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松廼屋|論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問109-177, 109-178【薬剤】論点:イリノテカン塩酸塩水和物
第109回薬剤師国家試験|薬学理論問題 /
問177 - 178
Q. 抗悪性腫瘍薬であるイリノテカンはプロドラッグである。この薬物の製剤と代謝に関する以下の問に答えよ。
問177
Q. イリノテカン塩酸塩水和物を有効成分とするオニバイド点滴静注に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
なお、本製剤は以下の添加物を含む。
添加物:
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、コレステロール、N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール-2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンナトリウム塩、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
選択肢|
イリノテカンをポリエチレングリコール誘導体で可溶化した製剤である。
ポリエチレングリコールで表面が修飾されたリポソーム製剤である。
能動的ターゲティングにより腫瘍に集積する。
細網内皮系を回避することにより血中に滞留する。
製剤中に含まれる微粒子は150nm程度である。
問178
Q. イリノテカンは酵素(ア)によって活性代謝物(イ)に変換され、さらに酵素 (ウ)によって代謝物(エ)に変換され不活化される。(ア)の酵素及び(イ)の 構造式、(ウ)の酵素及び(エ)の構造式のそれぞれの組合せとして、正しいのは どれか。1つ選べ。
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こんにちは!薬学生の皆さん。
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苦手意識がある人も、この機会に、薬学理論問題【薬剤】 を一緒に完全攻略しよう!
今回は、第109回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問177-178、論点:イリノテカン塩酸塩水和物を徹底解説します。
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松廼屋|論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問109-177, 109-178【薬剤】論点:イリノテカン塩酸塩水和物
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はじめましょう。
薬剤師国家試験の薬学理論問題【薬剤】からイリノテカン塩酸塩水和物を論点とした問題です。
設問へのアプローチ|
第109回薬剤師国家試験の問177-178(問109-177, 問109-178)は、製剤と薬物動態との複合問題となっているように見えます。
ちなみに、薬剤師国家試験の【薬剤】の出題範囲は製剤学と薬物動態学ですから、複合問題といっても薬剤学のみの複合問題❓になっています。
2問連続でイリノテカン塩酸塩水和物を論点とした一見してボリューム感のある問題構成です。
でも、ここで焦ってはいけません。まず、論点を確認しましょう。
論点は以下の通りです。
問109-177|オニバイド点滴静注製剤(リポソーム製剤)の特性
問109-178|イリノテカン塩酸塩水和物の薬物動態、代謝酵素、活性代謝物
前半は、製剤特性の問題として、後半は、薬物動態のうち、代謝の問題として、別々に解いていきましょう。
Here we go.
問109-177
イリノテカン塩酸塩水和物を有効成分とするオニバイド点滴静注に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
なお、本製剤は以下の添加物を含む。
添加物:
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、コレステロール、N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール-2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンナトリウム塩、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
■選択肢
1. イリノテカンをポリエチレングリコール誘導体で可溶化した製剤である。
2. ポリエチレングリコールで表面が修飾されたリポソーム製剤である。
3. 能動的ターゲティングにより腫瘍に集積する。
4. 細網内皮系を回避することにより血中に滞留する。
5. 製剤中に含まれる微粒子は150nm程度である。
■科目| 薬剤|問 109-177
■■GPT4o
■論点|イリノテカンの製剤特性
この問題の論点は、抗悪性腫瘍薬イリノテカン塩酸塩水和物を有効成分とするオニバイド点滴静注製剤の特性に関する正しい記述を特定することです。
■解説1|
ポリエチレングリコールで表面が修飾されたリポソーム製剤である。(選択肢2)[正しい]
オニバイド点滴静注はポリエチレングリコール(PEG)で修飾されたリポソーム製剤です。
PEG修飾により、血中滞留時間が延長され、腫瘍への受動的ターゲティングが向上します。
細網内皮系を回避することにより血中に滞留する。(選択肢4)[正しい]
PEG修飾により、リポソームが細網内皮系(RES)を回避し、血中滞留時間が延長されます。
これにより、腫瘍組織への集積が促進されます。
■解説2|
リポソームは薬物を封入することで、薬物の安定性やバイオアベイラビリティを向上させる効果があります。
特にPEG修飾(PEGylation)はリポソームの表面にPEGを結合させることで、リポソームの認識を逃れ、体内での滞留時間を延長させます。
PEG修飾により、リポソームは血中での循環を長時間維持し、ターゲットとする組織(特に腫瘍)への集積を高めます。これにより、副作用の軽減と治療効果の向上が期待されます。
■結論|
正しい選択肢は、2と4です。
■補足|
イリノテカンをポリエチレングリコール誘導体で可溶化した製剤である。(選択肢1)[誤り]
本製剤はPEGで修飾されたリポソームであり、単にPEG誘導体で可溶化したものではありません。
能動的ターゲティングにより腫瘍に集積する。(選択肢3)[誤り]
本製剤の腫瘍への集積は能動的ターゲティングではなく、PEG修飾による受動的ターゲティングによるものです。
製剤中に含まれる微粒子は150nm程度である。(選択肢5)[誤り]
リポソームの直径のサイズは通常10^2(nm)スケールです。
製造販売元の通知(2020/10)によれば、適合性データ(新薬承認申請時)に関しては既に本剤を発売した海外での試験において、孔径 0.2μm のインラインフィルターの使用で品質変化が起きないことを確認しており、インラインフィルターの薬剤透過性に問題ないとしたが、今回の調査結果において国内流通の各種輸液セットやインラインフィルターについて、薬剤透過性の確認し、3製品で目詰まりが認められた(社内資料)との報告があるので、150nmという記述が正しいとは言えない可能性が推察されます。
一方、目詰まりの原因が、個々の微粒子の直径に起因するとは一概に言えないので、この選択肢5の正誤は判断できないです。
しかも、微粒子についてリポソーム(本剤)なのか不純物なのか、サイズは、半径なのか直径なのか、何の何径なのか説明がされていないので説明不足です。
論点のフォーカスがずれています。
しかも、「150nm程度」の「程度」の範囲がわからないので、薬剤師国家試験の問題の選択肢の数値に「程度」というタームを入れるのは科学的見地からは間違いです。
さらに、製造販売元の社内資料にしか掲載されていない数値を理解しているか問うことは、薬剤師国家試験の出題基準から逸脱しています。
■Lecture|
オニバイド点滴静注について (論点解説)
Ref.
オニバイド点滴静注 インタビューフォーム
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/4240404
開発の経緯|
オニバイド®点滴静注43mg〔イリノテカン塩酸塩水和物 リポソーム製剤(以下、本剤)〕は、独自のリポソーム内薬物安定化技術を医薬品有効成分として既承認のイリノテカン塩酸塩水和物に用いて開発されたリポソーム型イリノテカン製剤で、Hermes Biosciences社(米国カリフォルニア州)により創製された点滴静注製剤である。
イリノテカンは、非特異的カルボキシルエステラーゼにより活性代謝物であるSN-38に変換され1)薬理作用を発揮したのち、グルクロン酸抱合を介して排泄される。グルクロン酸抱合には患者間で大きな薬理遺伝学的相違がみられる2)ことから、イリノテカンの早期代謝を回避し、薬物動態及び体内分布を改善する合理的な手法が必要である。
本剤は循環血中に長時間滞留するリポソームベースのナノ粒子にイリノテカンを封入(リポソーム化)することで、血漿中循環時間を延長させ、EPR効果(血管透過性及び滞留性亢進)に伴う腫瘍への集積を増加、並びに腫瘍内でのSN-38の曝露期間の延長による抗腫瘍活性を増強させることを目的として開発を進めた。
海外では、ゲムシタビンを含む化学療法後に増悪した遠隔転移を有する膵癌患者を対象とした海外第Ⅲ相試験〔MM-398-07-03-01試験(NAPOLI-1試験)〕が実施され、本剤+フルオロウラシル(5-FU)/ホリナート(LV)注)の併用投与により有意な全生存期間(OS)及び無増悪生存期間(PFS)の改善がみられ、本レジメンは2015年10月に台湾及び米国で初めて承認された。
その後、2020年3月時点で、EU、英国、オーストラリア、カナダ、スイス、シンガポール、韓国、ニュージーランド及び日本など22ヵ国で承認を得ている。
国内では、日本セルヴィエ株式会社が、ゲムシタビンを含む化学療法後に増悪した遠隔転移を有する日本人膵癌患者を対象とした国内第Ⅱ相試験(331501試験)を実施し、本剤+5-FU/レボホリナート(l-LV)投与の有効性、安全性及び薬物動態が検討された。NAPOLI-1試験の結果及び331501試験の結果に基づき、2020年3月に「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な膵癌」を効能 ・ 効果として承認を取得し、2020年6月に販売開始した。
製品の製剤学的特性|
本剤は、有効成分イリノテカン塩酸塩水和物のリポソーム製剤である。
独自のリポソーム内薬物安定化技術により、リポソームのナノ粒子にイリノテカンが封入されている
本剤は血漿中で86%以上がリポソーム内に存在することが示された。
作用機序 動画|
作用機序 - オニバイド®医療関係者向け情報サイト | 日本セルヴィエ株式会社 (onivyde.jp)
Onivyde ホームページ
https://onivyde.jp/preparation/
オニバイド®点滴静注43㎎のインラインフィルターに関する適合性試験|
海外での試験結果:
孔径0.2μmのインラインフィルターは海外での試験において品質変化がなく、薬剤透過性に問題がないことが確認されました。
国内での調査結果:
国内で流通している輸液セットやインラインフィルターについての調査で、3製品で目詰まりが発生しました。
使用推奨の見直し:
目詰まりの発生した結果を受け、インラインフィルターの使用を控えることが推奨されます。
目詰まりの事例:
滴下速度の著しい低下により、試験が中止された事例がありました。
表3(日本セルヴィエ株式会社 社内資料)
目詰まりしたインラインフィルター名:
シュアプラグAD輸液セット(テルモ)
ケモセーフインフュージョンセット(テルモ)
テルフュージョン輸液セット (テルモ)
表3 インラインフィルターに対する適合性試験
![](https://assets.st-note.com/img/1719772458041-1aR313k7vD.png?width=1200)
問178
Q. イリノテカンは酵素(ア)によって活性代謝物(イ)に変換され、さらに酵素 (ウ)によって代謝物(エ)に変換され不活化される。(ア)の酵素及び(イ)の 構造式、(ウ)の酵素及び(エ)の構造式のそれぞれの組合せとして、正しいのは どれか。1つ選べ。
![](https://assets.st-note.com/img/1719769652386-E3CLUiu8Te.png?width=1200)
■解説|
問177のLectureに書かれている通り、イリノテカンは、非特異的カルボキシルエステラーゼにより活性代謝物であるSN-38に変換され薬理作用を発揮したのち、グルクロン酸抱合を介して排泄されます。
また、グルクロン酸抱合には患者間で大きな薬理遺伝学的相違がみられることから、事前に薬理遺伝学的な検査が行われます。
詳しくは、SN-38は、UDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)の一分子種であるUGT1A1によりグルクロン酸抱合され、SN-38のグルクロン酸抱合体(SN-38G)となり、主に胆汁中に排泄されます。
その他イリノテカン塩酸塩水和物は、CYP3A4により一部は無毒化され、また、一部は間接的にSN-38に変換されます。
■結論|
正解は選択肢3です。
活性代謝物であるSN-38は、Aです。
![](https://assets.st-note.com/img/1719773592876-tKEB7OhMOh.png)
SN-38のグルクロン酸抱合体はBです。
![](https://assets.st-note.com/img/1719773716641-tcHtvoZeEE.png)
■補足|
グルクロン酸抱合の患者間での薬理遺伝学的相違について:
UGT1A1にはUGT1A1*6、UGT1A1*28等の遺伝子多型が存在し、UGT1A1*6、もしくはUGT1A1*28においては、これら遺伝子多型をもたない患者に比べてヘテロ接合体、ホモ接合体としてもつ患者の順にSN-38Gの生成能力が低下し、SN-38の代謝が遅延します。
日本人におけるUGT1A1*6、UGT1A1*28のアレル頻度は13.0~17.7%、8.6~13.0%との報告があります。
イリノテカン塩酸塩水和物の臨床試験結果:
各種癌患者(176例)におけるUGT1A1遺伝子多型とAUC比との関連性
UGT1A1*6とUGT1A1*28を持たない患者:
例数85、AUC比の中央値は5.55(95%信頼区間: 4.13-7.26)UGT1A1*6またはUGT1A1*28のヘテロ接合体:
例数75、AUC比の中央値は3.62(95%信頼区間: 2.74-5.18)UGT1A1*6またはUGT1A1*28のホモ接合体、または両方のヘテロ接合体:
例数16、AUC比の中央値は2.07(95%信頼区間: 1.45-3.62)
これらの結果から、UGT1A1遺伝子多型がイリノテカンの代謝に影響を与え、AUC比に差異を生じさせることが示されています。
AUC比については、SN-38GのAUCをSN-38のAUCで除した値を指します。
イリノテカン塩酸塩水和物の化学構造式
![](https://assets.st-note.com/img/1719776260175-hL2U1oNYmQ.png?width=1200)
Ref.
イリノテカン塩酸塩水和物 PMDA
イリノテカン塩酸塩水和物 (pmda.go.jp)
では、問題を解いてみましょう!
すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第109回薬剤師国家試験|薬学理論問題 /
問177 - 178
Q. 抗悪性腫瘍薬であるイリノテカンはプロドラッグである。この薬物の製剤と代謝に関する以下の問に答えよ。
問177
Q. イリノテカン塩酸塩水和物を有効成分とするオニバイド点滴静注に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
なお、本製剤は以下の添加物を含む。
添加物:
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、コレステロール、N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール-2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンナトリウム塩、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
選択肢|
イリノテカンをポリエチレングリコール誘導体で可溶化した製剤である。
ポリエチレングリコールで表面が修飾されたリポソーム製剤である。
能動的ターゲティングにより腫瘍に集積する。
細網内皮系を回避することにより血中に滞留する。
製剤中に含まれる微粒子は150nm程度である。
問178
Q. イリノテカンは酵素(ア)によって活性代謝物(イ)に変換され、さらに酵素 (ウ)によって代謝物(エ)に変換され不活化される。(ア)の酵素及び(イ)の 構造式、(ウ)の酵素及び(エ)の構造式のそれぞれの組合せとして、正しいのは どれか。1つ選べ。
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