松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問109-171【薬剤】論点：薬物のバイオアベイラビリティへの食事の影響
第109回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問171
Q. 経口投与する薬物について、食事により量的バイオアベイラビリティは変わらないが、速度的バイオアベイラビリティが低下するのはどれか。2つ選べ。
選択肢｜
1. アセトアミノフェン
2. セファクロル
3. リボフラビン
4. フェニトイン
5. インドメタシン ファルネシル
こんにちは！薬学生の皆さん。
Mats & BLNtです。
matsunoya_note から、薬剤師国家試験の論点解説をお届けします。
苦手意識がある人も、この機会に、薬学理論問題【薬剤】 を一緒に完全攻略しよう！
今回は、第109回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問171、論点：薬物のバイオアベイラビリティへの食事の影響を徹底解説します。
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問109-171【薬剤】論点：薬物のバイオアベイラビリティへの食事の影響
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はじめましょう。
薬剤師国家試験の薬学理論問題【薬剤】から薬物のバイオアベイラビリティへの食事の影響を論点とした問題です。
設問へのアプローチ｜
第109回薬剤師国家試験の問171（問109-171）では、経口投与薬物の量的および速度的バイオアベイラビリティに食事が与える影響に関する知識を問われました。
難しい言い方をしていますが、5種類の異なる薬物の経口製剤において食後と絶食時を比較して、AUCの値に同等性があるのか、CmaxあるいはTmaxの値に同等性があるのかを問われています。その両方に同等性があるのか、後者のみに同等性があるのかが設問の問です。
「ええええええええええー、うっそー💦」
でも、ここで焦ってはいけません。まず、論点を確認しましょう。
論点は以下の通りです。
AUCの値に同等性があるのか
CmaxあるいはTmaxの値に同等性があるのか
薬物の食事の影響に関する臨床データに関する正確な知識
下述したそれぞれの薬物の食事の影響に関する臨床データの文献およびGPT4oとの対話を基盤として作成した論点解説をご一読いただくと理解できると思うのですが、この問題を2分30秒以内にすっきりはっきり解くために必要と判断される論点解説は、5種類のそれぞれの薬物を経口投与した際の食事の影響に関する臨床データの文献からAUC、Cmax、Tmaxをまとめることです。
百聞は一見に如かず。
ですので、文献からそれぞれの薬物の食事の影響を読み取り、一緒に完全攻略しましょう！
ちなみに、量的バイオアベイラビリティ、速度的バイオアベイラビリティという日本語の翻訳をワタシは知りませんでしたが、英語では下記のような概念の定義がありました。
各論で言うと、AUCとCmaxおよびTmaxの数値の同等性を統計的に比較するという手段に相当しますが、厳密に言うと食事の影響の有無に関する概念ではないような気がします。
あくまで科学的な訓練を受けたことがある個人の感覚です。
Bioavailability is referred to as the extent and rate to which the active drug ingredient or active moiety from the drug product is absorbed and becomes available at the site of drug action. The relative bioavailability in terms of the rate and extent of drug absorption is considered predictive of clinical outcomes.
Ref.
Chow SC. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development. Wiley Interdiscip Rev Comput Stat. 2014;6(4):304-312
食後と絶食時を比較して、AUCの値に同等性があることは食事の影響がないということを意味します。
食事の影響がないことを問うのは、ネガティブデータに関する選択肢を選ばせる問題になってしまいます。
明らかに食事の影響がある、つまり、ポジティブデータのある薬物を選択するのでしたら、それは有りですけれども。
ネガティブデータを選ばせる出題は、科学的見地に立ってみた時、薬剤師国家試験の出題基準からは、基本的に逸脱しているので、是正が必要な問題であると言えるでしょう。
「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（薬機法）」という法律がありますが医薬品の品質、有効性及び安全性の確保の実践に必要な科学的手法は、具体的には薬物動態学と製剤学です。
薬剤学はレギュラトリーサイエンスの実践のための各論です。
どうでもいい科目ではない。
なお、以下の解説は、著者（Yukiho Takizawa, PhD）がプロンプトを作成して、その対話に応答する形でGPT4o & Copilot が出力した文章であって、著者がすべての出力を校閲しています。
GPT4oの製造元（Open AI）がはっきりと宣言しているように、生成AIは、その自然言語能力および取得している情報の現在の限界やプラットフォーム上のインターフェースのレイト制限などに起因して、間違った文章を作成してしまう場合があります。
疑問点に関しては、必要に応じて、ご自身でご確認をするようにしてください。
松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問109-171【薬剤】論点：薬物のバイオアベイラビリティへの食事の影響｜matsunoya (note.com)
Here we go.
Q. 経口投与する薬物について、食事により量的バイオアベイラビリティは変わらないが、速度的バイオアベイラビリティが低下するのはどれか。2つ選べ。
選択肢｜
1. アセトアミノフェン
2. セファクロル
3. リボフラビン
4. フェニトイン
5. インドメタシン ファルネシル
■科目｜ 薬剤｜問 109-171
■■GPT4o
■論点｜薬物のバイオアベイラビリティへの食事の影響
この問題の論点は、経口投与薬物の量的および速度的バイオアベイラビリティに食事が与える影響に関する知識を特定することです。
■解説1｜
アセトアミノフェン (選択肢1) [正しい]
※臨床データに基づいていないため[誤り]の可能性は否定できない。
臨床試験データの一例(*Ref.)から引用すると、アセトアミノフェンは経口摂取後、胃腸から迅速に吸収され、体内利用率は70〜90%で、食事や特定の薬剤によって吸収率が変動します。
セファクロル (選択肢2) [正しい]
※臨床データに基づいていないため[誤り]の可能性は否定できない。
臨床試験データの一例(*Ref.)から引用すると、食事摂取により、セファクロルの吸収速度は有意に減少しましたが、吸収の程度や排除の速度は有意に減少しません。
特に、高脂肪の非ベジタリアン食がセファクロルの吸収率に最も大きな影響を与えます。低脂肪のベジタリアン食は、高脂肪の非ベジタリアン食に比べて、MIC50濃度以上の時間が有意に増加します。
■解説2｜
経口薬物の吸収には、食事がその吸収速度に影響を与える場合があります。アセトアミノフェンとセファクロルは、食事により吸収速度が遅くなります。これにより、薬物の効果発現が遅れる可能性があります。
■結論｜
正しい選択肢は、1と2です。
※臨床データに基づいていないため[誤り]の可能性は否定できない。
■補足｜
リボフラビン (選択肢3) [誤り]
リボフラビンの吸収は食事により増加することがあります。
フェニトイン (選択肢4) [誤り]
フェニトインの狭い治療範囲と非線形な薬物動態により、食事による吸収の変化が薬物濃度に大きく影響し、安全性と有効性に影響を及ぼす可能性があります。
インドメタシン ファルネシル (選択肢5) [誤り]
健康成人男子8名に、クロスオーバー法によりインドメタシン ファルネシルとして150mgを含有するカプセルを12時間絶食後に投与した場合、本薬の吸収は著しく低下したが、通常食（脂肪含量約10g）摂取では吸収は良好でした。
■Lecture｜
論点解説 薬物の吸収への食事の影響
特定の薬物の吸収への食事の影響を確認するために、臨床試験結果からAUC、Tmax、Cmaxの比較結果を見てみましょう。
吸収とその後の薬物動態への影響に関する臨床結果の例
フェニトインの吸収への食事の影響 （論点解説｜選択肢4）
背景:
フェニトインの狭い治療範囲と非線形薬物動態学により、食事による吸収の変化が薬物濃度に大きく影響し、安全性と有効性に影響を及ぼす可能性がある。100mgのマイラン社製フェニトインナトリウム拡張放出カプセルと100mgのパークデービス社製ダイランチンカプセル間の食事関連の違いが検討された。
方法:
24名の健康な被験者を対象に、高脂肪食が両方の製剤の薬物動態学に及ぼす影響を調べるため、単回投与の二重交差研究が行われた。
薬物動態学パラメーターはノンコンパートメントモデルによって推定された。
30名のてんかん患者から以前に得られた薬物動態学データを使用して、製品の切り替えが定常状態のフェニトイン濃度に与える影響がシミュレーションを通じて調査された。
フェニトインの吸収:
フェニトインの狭い治療範囲と非線形な薬物動態により、食事による吸収の変化が薬物濃度に大きく影響し、安全性と有効性に影響を及ぼす可能性があります。
結果:
製品の切り替えの影響:
食事と共にフェニトインナトリウムを服用する際には、製品の切り替えが副作用または発作コントロールの喪失をもたらす可能性があります。
生物学的利用能の比較:
AUC(0-∞)に基づくと、食事と共に投与された製剤A（マイラン社拡張放出カプセル）の生物学的利用能は製剤B（パークデービス社ダイランチンカプセル）と比較して13%低かったことが示されました。
血漿フェニトイン濃度の変化:
生物学的利用能の13%の減少が、食事と共に薬を服用した場合、血漿フェニトイン濃度の中央値で37%（範囲19〜58%）の減少をもたらし、46%の患者でフェニトイン濃度が治療範囲の10〜20 mg/Lを下回る可能性があることが示唆されました。
また、製剤B（パークデービス社ダイランチンカプセル）を製剤A（マイラン社拡張放出カプセル）に置き換えた場合のシミュレーションでは、生物学的利用能の15%の増加が、84%の患者で治療範囲を超える血漿フェニトイン濃度の中央値で102%（範囲24〜>150%）の増加をもたらすことが示唆されました。
Ref.
Wilder BJ, Leppik I, Hietpas TJ, Cloyd JC, Randinitis EJ, Cook J. Effect of food on absorption of Dilantin Kapseals and Mylan extended phenytoin sodium capsules. Neurology. 2001 Aug 28;57(4):582-9
アセトアミノフェンの薬物動態 （論点解説｜選択肢1）
※Pubmed & Copilot
論点解説｜選択肢1-1. アセトアミノフェンの薬物動態の論点となるべき主な重要事項：
安全性と過剰摂取のリスク:
パラセタモールは治療用量では安全な鎮痛剤ですが、過剰摂取すると重度の肝壊死を引き起こす可能性があります。大量のパラセタモール（過剰摂取）は、グルタチオンの枯渇と、過剰な反応性代謝物が重要な細胞成分に結合することにより、急性肝壊死を引き起こします。この損傷は、メチオニンやN-アセチルシステインなどの硫黄化合物を早期に投与することで防ぐことができます。
吸収と代謝:
経口摂取後、胃腸から迅速に吸収され、体内利用率は70〜90%で、食事や特定の薬剤によって吸収率が変動します。肝臓で広範囲に代謝され、主要な代謝産物は硫酸塩およびグルクロン酸抱合体です。少量の薬物が高反応性のアルキル化代謝物に変換され、還元グルタチオンで不活化され、システインおよびメルカプト尿酸抱合体として尿中に排泄されます。
治療用量の排泄:
健康な成人では、治療用量の85〜95%が24時間以内に尿中に排泄され、血漿中半減期は1.9〜2.5時間です。排泄される薬物の約4%、55%、30%、4%、4%がそれぞれ未変化のパラセタモール、そのグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体、メルカプト尿酸抱合体、システイン抱合体として現れます。
肝機能への影響:
肝機能障害がある場合、血漿中半減期が延長することがありますが、軽度の慢性肝疾患では通常は影響を受けません。しかし、肝機能が補償不能な疾患の患者では血漿中半減期が延長します。
その他:
年齢は血漿中半減期にほとんど影響を与えませんが、抗てんかん薬を服用している患者では短縮されます。
パラセタモールはまた直腸からもよく吸収されます。
迅速かつ均一にほとんどの組織と液体に分布し、分布容積は約0.9L/kgです。
薬物の10〜20%が赤血球に結合します。
Ref.
Forrest JA, Clements JA, Prescott LF. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin Pharmacokinet. 1982 Mar-Apr;7(2):93-107
論点解説｜選択肢1-2. アセトアミノフェンの吸収への食事の影響に関する臨床試験の1例
研究参加者:
この研究には、22歳から78歳までの24人の健康なボランティアが参加しました。
アセトアミノフェンの投与:
彼らは5つの異なる方法でアセトアミノフェン（AAP）の650mgの投与量を受けました。
投与方法は次の通りです：
5分間の静脈内注射によるAAP、
絶食状態での2つの325mgの錠剤による経口AAP、
絶食状態でのエリキシル製剤による経口AAP、
食事とともに錠剤、食事とともにエリキシル。
吸収に関する調査結果:
経口投与は、ピークプラズマ濃度、ピーク濃度までの時間、および全身的な利用可能性において、若者と高齢者の両方のグループで、4つの経口投与法が有意に異なっていました。食事は両方の経口製剤の吸収速度を遅くしましたが、年齢によるピークアセトアミノフェンプラズマ濃度またはピーク濃度の時間に有意な差は観察されませんでした。
年齢と投与スケジュール:
絶食状態でのエリキシルと錠剤の全身的な利用可能性は、高齢者ではわずかに低かった傾向がありました（P < 0.05）。しかし、どちらの製剤も食事と一緒に投与された場合、2つの年齢群間には差はありませんでした。したがって、年齢そのものは、経口アセトアミノフェン投与スケジュールの設計において重要な決定要素ではないと考えられます。
Ref.
Divoll M, Greenblatt DJ, Ameer B, Abernethy DR. Effect of food on acetaminophen absorption in young and elderly subjects. J Clin Pharmacol. 1982 Nov-Dec;22(11-12):571-6
セファクロルの吸収への食事の影響に関する臨床試験の1例 （論点解説｜選択肢2）
研究デザイン:
この研究は、18人の健康な男性ボランティアを対象にしたランダム化されたオープンラベル、バランスの取れた5治療、5期間、5シーケンス、単回投与、クロスオーバー薬物動態学的研究です。
食事の影響:
4種類の食事（絶食後、高脂肪および低脂肪のベジタリアン食、高脂肪および低脂肪の非ベジタリアン食）がセファクロルの生物学的利用能に与える影響を評価しました。
主な結果:
食事摂取により、セファクロルの吸収速度は有意に減少しましたが、吸収の程度や排除の速度は有意に減少しませんでした。特に、高脂肪の非ベジタリアン食がセファクロルの吸収率に最も大きな影響を与えました。
臨床的意義:
この研究の結果は、食事の存在下でもセファクロルの吸収の程度と排除の速度は有意に減少しないことを示しています。
低脂肪のベジタリアン食は、高脂肪の非ベジタリアン食に比べて、MIC50濃度以上の時間が有意に増加しました。
これらの発見は、大規模なベジタリアンのインド人口にとって重要な意味を持ちます。
Ref.
Karim S, Ahmed T, Monif T, Saha N, Sharma PL. The effect of four different types of food on the bioavailability of cefaclor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2003 Jul-Sep;28(3):185-90. doi: 10.1007/BF03190484. PMID: 14527091.
インドメタシン ファルネシルの吸収への食事の影響に関する臨床試験の1例 （論点解説｜選択肢5）
健康成人男子8名に、クロスオーバー法によりインドメタシン ファルネシルとして150mgを含有するカプセルを12時間絶食後に投与した場合、本薬の吸収は著しく低下するが、通常食（脂肪含量約10g）摂取により吸収は良好であった。
臨牀と研究，1989；66（9）：3023-3026
Ref.
小川 正ら：インドメタシン ファルネシル製剤の経口投与後の利用率におよぼす食事の影響, 臨牀と研究，1989；66（9）：3023-3026
お疲れ様でした。
🍰☕🍊
では、問題を解いてみましょう！
すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第109回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問171
Q. 経口投与する薬物について、食事により量的バイオアベイラビリティは変わらないが、速度的バイオアベイラビリティが低下するのはどれか。2つ選べ。
選択肢｜
1. アセトアミノフェン
2. セファクロル
3. リボフラビン
4. フェニトイン
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