流産を起こす可能性が7~8倍

2021年11月10日 17:41

科学、公衆衛生政策、および法律
第4巻:130-143 2021年11月
クリニカル＆トランスレーショナルリサーチ
迅速なコミュニケーション
純粋・応用知識研究所（IPAK）の
and Applied Knowledge (IPAK)
パブリック・ヘルス・ポリシー・イニシアティブ(PHPI)
妊娠中の自然流産とCOVID-19 mRNAワクチンの使用に関する政策
Aleisha R. Brock1, Simon Thornley2
概要
ニュージーランド、米国、オーストラリアなどでは、COVID-19に対するmRNAワクチンの妊娠中の使用は、一般的に安全であると考えられている。しかし、この考えを裏付けるためにCDCがスポンサーとなって発表されたShimabukuroらの論文（2021年）をよく見てみると、特に妊娠初期に感染した場合には、ほとんど保証されていないことがわかります。この研究では、計算対象となった女性の大半が、アウトカム期間が定義された後（妊娠20週）にmRNA製品に曝露されているため、妊娠初期の自然流産のリスクに関連する誤った安心感を与える統計値が提示されています。
この論文では、これらの誤りに注目し、妊娠20週以前にワクチンに曝露されたコホートに基づいて、この転帰のリスクを再計算しました。再解析の結果、自然流産の累積発生率は、原著者の結果の7～8倍であることがわかりました。
(p < 0.001)であり、この期間の妊娠損失の典型的な平均値よりも7～8倍高いことがわかりました。これらの結果を受けて、信頼性の低い疑わしいデータを用いて重要な政策決定がなされています。我々は、COVID-19を予防するためのmRNAベースのワクチンに妊娠初期の女性が曝露することの安全性について、これらのデータを用いて行われた主張は正当ではないと結論づけ、それらの政策決定を見直すことを提言する。
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Correspondence: s.thornley@auckland.ac.nz
キーワード
COVID-19; 妊娠; 有害事象; 自然流産
1 Dr Aleisha Brock Ph.D., MVS, BSc.Dr Aleisha Brock Ph.D., MVS, BSc., Whanganui, New Zealand.E-mail: aleisharbrock@protonmail.com
2 Dr Simon Thornley Ph.D., MPH(Hons), MBChB.オークランド大学疫学・生物統計学部上級講師 Park Rd, Grafton, New ZealandE-mail: s.thornley@auckland.ac.nz

1 はじめに 131
2 研究の探求と考察 131
3 さらなる考察 135
4 結論 137
5 編集者のメモ 137
6 編集者の参考文献 137
7 著者の参考文献 138
8 付録の表 142
1 はじめに
ニュージーランド[1]、アメリカ[2]、オーストラリア[3]などの国では、COVID-19に対する保護を目的としたmRNAワクチンを妊娠中に使用することは、妊婦とその胎児にとって安全であると報告されています。ここでは、これらの懸念を概説し、妊娠中の女性にこれらのワクチンを無制限に使用することに疑問を呈します。

2 現在の推奨事項を伝えるために使用された研究の探求と議論
著者らは、2020年12月14日から2021年2月28日まで（11週間）のv-safeレジストリデータを分析し、結果が記録された827件の妊娠（登録された3,958件のうち）を対象とした。データは、米国の3つのワクチン安全性監視システム（v-safe after- vaccination health checker、v-safe registry、Vaccine Adverse Event Reporting System（VAERS））から収集した。米国疾病予防管理センター（CDC）のv-safeレジストリは、COVID-19ワクチン接種プログラムのために開発されたCDCのスマートフォンをベースにした新しいアクティブサーベイランスシステムで、参加者にテキストメッセージを送信して、健康状態を評価するオンライン調査への回答を促し、ワクチン接種後の副反応の報告を12カ月間奨励しています。
最終接種から12カ月後まで、ワクチン接種後の副反応の報告を促します。著者らは、妊娠中のmRNAワクチンの使用を妨げる明らかな安全性シグナルはないと結論づけています。この結論は、自然流産の累積発生率が12.6％（104/827）であり、過去の研究と同様であると考えられることから、さらに正当化されました。しかし、島袋氏らは、「参加者は妊娠第1期の最もリスクの高い時期の後にワクチンを接種した可能性があり、非常に早い時期の妊娠の喪失が認識されない可能性があるため、自然流産を報告した妊娠者の割合は、（ワクチン接種後の）真の割合を反映していない可能性がある」と正しく認識しています[4]。
しかし、この計算の分母となった827人の女性を詳しく調べてみると、700人から713人の女性が、結果を記録するための期間（妊娠20週まで）が経過した後にワクチンにさらされていることがわかりました。したがって、これらの数値を再分析すると、自然流産の累積発生率は82％（104/127）から91％（104/114）となり、原著者らの結果よりも7～8倍高くなります。
この論文の情報をもとに、女性が初めてワクチンにさらされた妊娠期間を導き出し、mRNA製品を投与された後に自然流産の危険性がある女性のおおよその数を算出しました（妊娠20週以前にさらされた女性）。生児が誕生したのは712人（724人、うち多胎児は12人）で、700人（98.3％）が妊娠第3期にワクチンに初めて曝露され、妊娠26週以前に曝露された女性は12人だけでした。この研究では、さらに多くの女性が20週以前にワクチンを接種していましたが、これらの女性の妊娠の結果はほとんど入手できず、研究の時間枠内で生児を出産することはできませんでした。このコホートの入手可能な結果では、妊娠第1期および第2期の女性のうち、それぞれ約8％（96/1,132）および約0.8％（14/1,714）の転帰しか把握できなかった。

図1.島袋ら（2021）が使用した曝露コホートと転帰コホートの比較[4] 曝露の4つのコホートが報告されている：受胎前後（最終月経の30日前から14日後まで）、第一期（受胎から14週まで）、第二期（14週から28週まで）、第三期（28週から出産まで）。2つのコホートのアウトカムが報告されました：20週前に受けた最初のmRNAワクチン、および妊娠20週以降に受けた最初のmRNAワクチン。周産期（出生～28日）の乳児を28日間追跡調査した。

エクスポージャー・コホート
妊娠前後
トリメスター1  トリメスター2  トリメスター3
(14週未満)   (14週以上、28週未満) (28週以上)
アウトカムコホート
最初のmRNAの暴露は20週未満
最初のmRNA曝露は20週以上
乳児（出生から28日まで）

さらに混乱を招いたのは、曝露と結果の期間がいくつか重なって報告され、女性のコホートを定義するのに使われたことです。ワクチンへの曝露は3学期（妊娠前後、第1、第2、第3）で定義されました。転帰は、妊娠20週以前に初めてmRNAワクチンにさらされた女性、および妊娠20週以降に初めてさらされた女性と定義した。乳児は、周産期（出生～28日）の28日間、追跡調査を行った（図1）。
これらの解析では、mRNA注射が妊娠20週以前、または妊娠20週以降に行われた女性の総数が論文に明記されていないため、範囲が示されている。本文および表に記載されている情報から、以下のように理解しています。
1.少なくとも114人の女性が妊娠20週以前に初めて妊娠した（妊娠損失として報告された）。
a.そのうち、96人が妊娠第1期（妊娠14週までの妊娠）であった。
b.残りの18人の妊婦は、第2期の前半に被曝したものと思われる。妊娠14週目から20週目まで。
2.第3期（妊娠28週から出産まで）に、700人の妊婦が初めてmRNAの注射にさらされたと報告されている。
3.3.第2期（妊娠14週から28週まで）にmRNAに曝露された残りの13人の女性は、妊娠喪失のタイプ（自然流産または死産）を定義するための20週目のカットオフの前後でmRNAに初めて曝露されたとはさらに分類できないため、この不確実性を反映して範囲が報告されています。
島袋ら（2021年）[4]が行った安全性に関する包括的な結論は、彼らの研究の限界を考慮すると、説得力がありません。これらは以下の通りです。
1.研究デザインの問題は以下の通りです。
a.未露光の妊娠を用いていない。
b.コホートの94％が医療従事者であった。
c.V-safe登録の妊婦のうち、妊娠登録にも登録されていたのは15％未満であった。
2.2.最初の20週での妊娠喪失について、累積発生率の計算に誤った分母が使用されていた。この計算には、アウトカム（自然流産）が定義された後に初めて注射にさらされたコホートが含まれていました。この点については、McCulloughらが議論しています[5]。

3.著者は、以下のような提言を批評するために必要な必須の記述統計を開示しなかった。
a.最初のmRNAワクチン接種が妊娠20週以前と以後に行われた女性の出生数。
b.これらのグループの総妊娠数。
4.4.曝露と転帰は、互換性のない2つの妊娠の尺度、すなわち、3学期（第1、第2、第3）と妊娠期間（20週未満、または20週以上）を用いて提供された（図1）。
5.1回目と2回目のmRNAワクチン接種のタイミングがなく、結果も示されていない。さらに、妊娠転帰が製品の種類への曝露によって異なるかどうかを判断するための分析結果も提供されていませんでした。ファイザー/バイオンテック社の「BNT162b2」またはモデナ社の「mRNA-1273」のいずれかの製品への曝露によって、妊娠結果が異なるかどうかの分析は提供されていません。
6.6.曝露後14日以内に発生した有害事象を含めるかどうかは規定されていない。
7.7.自然流産リスクの過去の比較には、臨床的に認識されていない妊娠を含む推定値である26％という高いベースラインレートが使用されており、本研究で使用された定義（臨床的に認識された妊娠）とは大きく異なっています[5]。臨床的に認識された妊娠の比較可能な推定値は、8％から15％の範囲です[6-8]。ここでは、臨床的に認識された自然流産率である11.3％（マニトバ州でn=79,978人の女性を対象に実施された研究による）を使用しています[7]。
8.自然流産の過小評価の可能性。自然流産は、妊娠に関連する有害事象の中で最も頻繁に報告されていました。しかし、自主的な報告システムは遅れがちであることが知られています。この記事で使用されている2021年2月28日までのVAERS報告は
今回の記事で使用した2021年2月28日までのVAERS報告は、イベント発生日ではなく報告を受けた日に基づいており、報告数が少ない可能性が高いと考えられます。
データの詳細について
この研究には限界がありますが、著者が提示しなかったいくつかの情報を得ることができます。フロー図（図2）は、本研究に参加した827人の妊婦の転帰を示しており、その結果、724人の生児が誕生しました（12人の多胎児を含む）。図2を用いて、各曝露群の総数をある程度の不確実性をもって推定することができる（範囲が示されている；表1参照）。しかし、表1と原著論文[4]の表4を組み合わせて、妊娠中のmRNAワクチン使用と妊娠転帰（表2）との関連性をコホート別に調べました。
その結果、少なくとも81.9％（≧104/127）が
20週以前のmRNA曝露後に自然流産を経験し、
自然流産の92.3％（96/104）が
妊娠13週以前に発生していることがわかりました
（表4、脚注）。[これは、妊娠20週以前にmRNA
ワクチン接種を受けた人に観察された
妊娠喪失の割合が81.9～91.2％（n＝114～127）
と非常に高く、他の研究のベースライン推定値
（11.3％、n＝79,978[6]、p＜0.001）とは
有意に異なり、予想よりも7～8倍高かった
（p＜0.001）ということになります。）
妊娠20週以前に初めてmRNAワクチンを接種した人
の妊娠損失の発生率に、ベースラインと
比較して差がなかったという著者の解釈には
疑問が残ります。
一見すると、今回発表された研究は、妊娠第3期にmRNAワクチンを接種しても安全であることを示しており、29週からの接種を検討した別の研究でも支持されています[9]。しかし、McCulloughらが強調しているように[5]。

図2.mRNAワクチンを接種した827名の妊婦が724名の生児を出産した結果のフロー図。

妊娠完了データ
(n827)
妊娠を喪失したこと"その他"
(子宮外妊娠、人工妊娠中絶)
(n = 10)
妊娠の喪失：自然流産（妊娠20週未満
妊娠中絶（妊娠20週未満）
(n = 104)
妊娠20週以上
(n = 713)
妊娠の喪失：死産
(妊娠20週目以降)
(n = 1)
生児を出産した妊娠（複数）
(n712)
多胎（双子を含む双子）
(n = 12)
記録された出生数
(n = 724)

このグループの12.6％が「グレード3」の有害事象を報告しました。
12.6％が「グレード3」の有害事象（重度または医学的に重要だが、直ちに生命を脅かすものではない）を報告し[10]、8％が2回目のmRNA投与後に38℃以上の体温を報告しました（流産や早産を誘発する可能性がある）。この研究の追跡調査は生後28日目に終了しており、出生前の暴露による乳児への長期的な影響は不明です。妊娠第3期以前のmRNAの安全性に関する他の研究は、デザイン上の制限があります。例えば、mRNAワクチンへの曝露のタイムラインが提供されていないこと、[11]また、1回目と2回目の投与の間に妊娠喪失を経験した女性は除外されています[12]。

Shimabukuro et al.論文の訂正
事象（重度または医学的に重要であるが、直ちに生命を脅かすものではない）[10]が発生し、8％が2回目のmRNA投与後に38℃以上の体温を報告しました（流産または早産を誘発する可能性があります）。この研究の追跡調査は生後28日目に終了しており、出生前の暴露による乳児への長期的な影響は不明です。妊娠第3期以前のmRNAの安全性に関する他の研究は、mRNAワクチンへの曝露のタイムラインが提供されていない、[11]、1回目と2回目の投与の間に妊娠喪失を経験した女性が除外されているなど、デザイン上の制限があります[12]。
本論文の投稿後、当該研究の訂正版が発表されました[13]。著者は、「本報告書の時点では、最終月経開始日前30日以内または妊娠第1期にワクチンを接種した1224名のうち905名について、20週までの追跡調査がまだ行われていなかったため、自然流産のリスク推定値を算出するための分母がなかった」と正しく述べています。さらに、どのようなリスク推定でも、自然流産の妊娠週特異的なリスクを考慮する必要があります。"この修正を反映して、表4が更新されました。しかし、この論文の

抄録、結果、考察では、20週以前にmRNAに曝露された人に観察された12.6%の自然流産率がバックグラウンドの範囲内であることなど、本研究の当初の所見が記載・考察されており、修正を考慮して更新されていません。このため、修正された結果の表と本文の間に不連続性が生じています。著者は、妊娠中のmRNA製品の使用に関する安全性のシグナルはないという声明を引き続き支持します。
3 その他の議論
Shimabukuro et al,は、妊娠中のCOVID-19病の罹患率と死亡率が増加すると報告されており、そのため、初期のワクチン試験から妊婦が除外されていたため、妊娠中のmRNAワクチンの広範な使用に関する現在の国際的な推奨を正当化するために使用されています。[しかし、最近行われた2つの研究では、このようなリスクの増加は観察されませんでした[15,16]。むしろ、妊娠中の重症患者の入院率および死亡率は、同じコホートの一般人口のそれと同程度であることが観察されました[15]。また、妊娠中の女性の院内死亡率は、COVID-19およびウイルス性肺炎で入院した非妊娠患者よりも低かったのです[16]。
これらの疫学的知見の基礎となる生物学的経路が解明されました。SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）受容体、スパイク（S）タンパク質S2サブユニットを介して宿主細胞に侵入・融合し、ヘプタッドリピートドメインであるHR1とHR2を利用していることが研究者によって明らかにされています。[13,14] Pfizer/BioNTech社のBNT162b2ワクチンやModerna社のmRNA-1273ワクチンは、このスパイク（S）タンパク質をコードしており、ヒトの細胞内に送達されて翻訳されるように設計されています[19] SARS-CoV-2によって引き起こされる凝固障害は、ZhangらによってhACE-2コンピテントマウスで調べられ[20]、Grobbelaarらによってin vitroで調べられました[21] SARS-CoV-2のスパイク（S）タンパク質のhACE-2への結合は、SARS-CoV-2のスパイク（S）タンパク質とhACE-2のコンピテントマウスとの間で行われました。
(S)タンパク質のhACE-2コンピテントマウスへの結合が確認された。SARS-CoV-2とスパイク（S）タンパク質を投与すると、hACE-2トランスジェニックマウスでは、血小板が刺激されて凝固因子が放出され、炎症因子が分泌され、白血球と血小板の凝集体が形成された[20]。生体内では、COVID-19患者のスパイク（S）タンパク質の循環が凝固亢進に寄与している。スパイク（S1）タンパク質のみの存在下では、全血の主要な超微細構造の変化（in vitroで指摘された血小板の過活性化）を通じて、健全な血流が阻害される可能性があるという知見が得られています[21]。
COVID-19に感染した妊婦42名のうち5名に子癇前症様症候群が認められ，重症肺炎を併発した前向き観察研究がある[22]。 mRNAワクチンにコード化されたスパイク（S）タンパク質とSARS-CoV-2ウイルスとの関係を考えると，ワクチン接種を受けた女性に子癇前症様症候群が発生する生物学的メカニズムがあると考えられる。
初期の臨床試験では妊婦が除外されていたため、mRNAワクチンが胎児や女性の生殖能力に与える影響の可能性について、動物実験（雌ラット）を用いて報告されました。ファイザー・バイオンテック社のラットを用いた研究では、曝露された動物やその仔の生殖能力に問題はないと報告されています。しかし、この研究をより詳細に検討した結果、着床前喪失率が約2倍（対照群4.09％に対し、9.77％）に増加したが、その結果は過去の対照データの範囲内（5.1～11.5％）であると報告された。さらに、胎児の胃捻転、口・顎の奇形、右側大動脈弓、頸椎の異常の発生率は低く、これも過去の対照データの範囲内であったと報告されています。この研究では、BNT162b2 mRNAの胎盤移行は評価されていない[23]。同様に、Modernaの研究では、以下の研究において、妊娠、胚・胎児の発育、分娩、出生後の発育に有害な影響がないことが示されている。

この齧歯類の研究と、当初の臨床試験中に妊娠した人の情報は、臨床医が妊娠中や授乳中の安全性を確信するために、mRNA技術が有害であるという生物学的に妥当な理由はないという信念と合わせて信頼されていました[14]。
妊娠中や授乳中のmRNAワクチン接種の効果に関する懸念には、以下のような問題がありますが、これらに限定されるものではありません。
mRNAとスパイクタンパクの伝達
子宮内での発育や授乳中の乳児への影響が不明であることから、mRNAやスパイクタンパクが胎盤を越えて母乳を介して伝達されることが懸念されます。Mattarらが15人の妊婦と5人の授乳中の女性にファイザー・バイオンテック（BNT162B2）のmRNAワクチンを1回接種して実施した研究では、接種後0～7日目の水性または液体の母乳画分（n=5）にmRNAスパイクコード領域の増幅は検出されませんでした[25]。ただし、スパイクタンパク自体の存在は検査されていません。この研究の著者は、サンプル数が少なく、研究期間が曝露後1週間しかないことを考慮して、注意を促しています。この研究とは対照的に、VAERSのような任意の報告システムには、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、胃腸障害、発疹、アナフィラキシー反応、死亡などの報告が多数寄せられています（例えば、VAERS ID26:例えば、VAERS ID26：1166062、927664、939409、954010、1166062、1224688、1254975、1272428、1343886、1395088、1415059、1445743、1031318、1113464、1182232）ワクチンを接種したばかりの母親の母乳に暴露した後に発生しています。
シンクチン-1の阻害
注射によって破壊される可能性のある他のメカニズムには、細胞融合および胎盤形成に不可欠なレトロウイルス由来の融合タンパク質であるシンキュティン-1（syn1）があります[27] mRNAにコード化されたスパイク（S)
タンパク質HR1（またはHR1a28）またはHR2が不用意にsyn1を阻害する能力を持ち、胎盤の付着に必要な細胞融合が妨げられ、その結果、妊娠が失われるかどうかを調べる必要があります。ファイザー社とモデナ社が実施した生殖能力や発育への影響を調べるためのげっ歯類の研究は、マカクのような旧世界の霊長類では、ヒトと同様のsyn1およびsyn2タンパク質を持っていますが、ラットでは持っていないので、繰り返し行う必要があるかもしれません。syn1に対する自己抗体の存在がMattarらによって調査され、Syn1に対する自己抗体のベースラインからの変化がファイザー・バイオンテック製品の初回投与に曝された15人の妊婦すべてに生じたが、その変化は生物学的に有意とみなされるほど高くないと判断された[25]。サンプルサイズが小さいことから、これらの知見はさらなる調査が必要であることを示しているのかもしれない。さらに、観察研究において、SYN1の発現変化は、子癇前症、溶血、肝酵素の上昇および血小板低下症候群、子宮内発育制限および妊娠糖尿病と関連している[29-31]。
Synctyin-1は、配偶子の融合にも必要であり（精子[32]および卵母細胞[33]に存在するsyn1およびACET2受容体）、さらに精巣34および卵巣にも存在しています[33,35] 食品医薬品局（FDA）に提出されたComirnaty（Pfizer/BioNTech mRNA vaccine） Package Insertにおいて、製造者は男性の生殖能力の潜在的な障害は評価されていないと述べています（15ページ）。[36] mRNAワクチン接種前（2～7日間の禁欲後）と、2回目のワクチン接種後70日後に男性45名を対象に、mRNAワクチン接種が精子の数と運動性に与える影響について、単一施設での前向き研究が実施されました。精子パラメータへの有意な悪影響は報告されませんでした。しかし、この研究では、このコホートにおける融合性の可能性（syn1は精子頭部の先体にある）やsynctyin抗体レベルを評価しておらず、さらなる研究が推奨されています[37]。

4 結論
島袋ら[4]の研究では、妊娠初期のmRNAワクチンの使用を支持する結論が出ていますが、これは現在、ニュージーランドを含む多くの国際的なワクチン使用のガイドラインに急いで取り入れられています[1]。第1期および第2期に使用した場合の製品の安全性の証拠は、これらのコホートを少なくとも周産期まで追跡調査するか、または妊娠中に接種した母親から生まれた赤ちゃんの長期的な安全性を決定するまでは確立できません[38]。さらに、本製品の製造元であるファイザー社は、これらの保証に反して、次のように述べています。「妊婦に投与されたComirnatyに関する利用可能なデータは、妊娠中のワクチン関連のリスクを知らせるには不十分である」、「Comirnatyがヒトの母乳中に排泄されるかどうかは不明である」、「母乳で育った乳児に対するComirnatyの影響を評価するデータはない」（14ページ）と述べています[39]。
mRNAワクチンの展開の性質上、医療従事者は、本製品の安全性をさらに判断するために、妊娠中の問題を報告する必要があります。H1N1pdm09を含むインフルエンザワクチンへの曝露（2010-11年および2011-12年）と自然流産との間に関連性がある可能性が示されているように、妊娠中のワクチン投与には注意を払う必要があります。[40] ここで提示された証拠を考慮して、我々は、妊娠中（カテゴリーX）[41]および授乳中の人へのmRNAワクチンの使用を直ちに中止することを提案します。また、これらのグループにおける不妊、妊娠、生殖への安全性と長期的な影響に関するより説得力のあるデータが確立されるまでは、一般の人々における子供や妊娠可能な年齢の人へのmRNAワクチンの使用も中止することを提案します。
5 エディターズノート
編集部注1：本報告書は、著者とは関係のない査読者によって査読された。このプロセスはシングルブラインドで行われました（著者は査読者が誰であるかを知りません）。
編集部注2：2021年6月24日、島袋博士は、米国のAdvisory Committee on Immunization Practices（ACIP）においても、Vaccine Safety Datalinkのデータを発表し、COVID-19ワクチンに起因すると思われる重篤な有害事象や死亡例をシステムが捉えていない（ゼロ）と結論付けました。2021年6月10日、島袋医師は、ワクチン・関連生物製剤諮問委員会（VRBPAC）に対し、VSDのデータを用いて心筋炎のリスクが増加しないことを報告しました。これらの発表の直後に、米国FDAはファイザー/ビオンテックのBnt162b2/Comirnatyワクチンによる心筋炎および心膜炎のリスクに関する勧告を発表しました。ACIPに提示された情報は、ワクチンの推奨を決定する上で重要なものでした。私は、本誌の最近の論説で「ファーマコビジランス」の不在と失敗を取り上げました。
6 編集部からの引用
島袋、T. 2021.COVID-19 ワクチンの安全性に関する最新情報。Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC).June 10, 2021. https://www.fda.gov/media/150054/download Accessed Oct.23, 2021.
島袋、T. 2021.COVID-19 ワクチンの安全性の更新予防接種実施諮問委員会（ACIP）。https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/d ownloads/slides-2021-06/03-COVID- Shimabukuro-508.pdf Accessed Oct.23, 2021.

以下Google Drive PDFより参照されたし。

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