論文まとめ385回目 SCIENCE 膵臓がんの治療に向けた新たな免疫療法戦略の発見!?など
科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなSCIENCEです。
さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。
世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、
ついつい狭くなる視野を広げてくれます。
一口コメント
Visible light–mediated aza Paternò–Büchi reaction of acyclic oximes and alkenes to azetidines
可視光を用いた非環状オキシムとアルケンのアザ Paternò–Büchi 反応によるアゼチジンの合成
「この研究は、アゼチジンという4員環構造を持つ窒素化合物を簡単に作る新しい方法を発見しました。アゼチジンは医薬品の重要な構成要素ですが、従来の合成法は複雑で限界がありました。研究チームは、オキシムという化合物とアルケンを可視光で反応させると、効率よくアゼチジンができることを発見しました。この方法は環境にやさしく、様々な種類のアゼチジンを作れるため、新薬開発に大きな可能性をもたらします。さらに、計算科学を駆使して反応のメカニズムを解明し、より効率的な合成法の開発につながる知見も得られました。」
A neutralizing antibody prevents postfusion transition of measles virus fusion protein
麻疹ウイルス融合タンパク質の後期融合転移を防ぐ中和抗体
「麻疹ウイルスは非常に感染力が強く、ワクチン接種率の低下で流行が再燃しています。この研究では、ウイルスが細胞に侵入する際に重要な「融合タンパク質」を標的とする抗体の構造と作用メカニズムを明らかにしました。この抗体は、融合タンパク質が変形して細胞膜と融合する過程を途中で止めることで、ウイルスの侵入を防ぐことがわかりました。これは、ジッパーを途中で止めるようなイメージです。この発見は、麻疹の新しい治療法開発につながる可能性があり、ワクチン接種が難しい人々にも希望をもたらす重要な一歩となりそうです。」
Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor
脳全体のプリオンタンパク質を抑制するAAV媒介による新規コンパクトエピゲノム編集技術の開発
「プリオン病は、脳内のタンパク質が異常に折りたたまれて引き起こされる致命的な神経疾患です。この研究では、プリオンタンパク質の産生を抑える画期的な方法を開発しました。CHARMと名付けられたこの技術は、DNAのメチル化を利用してプリオン遺伝子の活性を低下させます。さらに、ウイルスを使って脳全体にこの技術を届けることに成功。従来の遺伝子編集と異なり、DNAの配列自体は変えずに遺伝子の働きを制御できるため、より安全性が高いと期待されています。この方法は、プリオン病だけでなく、他の神経変性疾患の治療にも応用できる可能性があります。」
Mef2d potentiates type-2 immune responses and allergic lung inflammation
Mef2dは2型免疫応答とアレルギー性肺炎症を増強する
「私たちの体には、アレルギーを引き起こす細胞があります。この研究では、Mef2dというタンパク質がそれらの細胞の働きを強めることを発見しました。Mef2dは細胞内で重要な遺伝子の発現を調節し、アレルギー反応を活性化させるのです。面白いことに、Mef2dを取り除くとアレルギー症状が軽くなりました。これは将来、アレルギー治療薬の開発につながるかもしれません。また、複雑な免疫系の仕組みを理解する上でも重要な発見です。」
Type I conventional dendritic cells facilitate immunotherapy in pancreatic cancer
I型通常樹状細胞が膵臓がんの免疫療法を促進する
「膵臓がんは治療が難しいがんの一つです。この研究では、膵臓の炎症が起こると、ある種の免疫細胞(cDC1細胞)が活性化することを発見しました。さらに、この細胞を利用したワクチンと免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせると、膵臓がんに対して効果的な治療になることがわかりました。これは、従来の治療法では効果が限られていた膵臓がんに対する新たな希望となる可能性があります。この方法で活性化された免疫細胞は、がん細胞を攻撃するだけでなく、長期的な記憶も形成するため、がんの再発も防ぐ可能性があります。」
要約
可視光を用いてオキシムとアルケンからアゼチジンを合成する新しい光反応の開発
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj6771
アゼチジンは医薬品開発において重要な構造単位であり、その効率的な合成法の開発が求められていました。本研究では、可視光を用いた新しい[2+2]光環化付加反応により、非環状オキシムとアルケンからアゼチジンを合成する方法を開発しました。この反応は幅広い基質に適用可能で、高い立体選択性を示します。また、計算化学的手法を用いて反応機構を解明し、反応の効率化に向けた知見を得ました。
事前情報
アゼチジンは医薬品開発において重要な4員環含窒素化合物である
従来のアゼチジン合成法は複雑で適用範囲が限られていた
アザ Paternò–Büchi 反応は、イミンとアルケンの[2+2]光環化付加反応だが、非環状イミンでの例は少なかった
行ったこと
非環状オキシムとアルケンを用いたアザ Paternò–Büchi 反応の条件検討
様々な置換基を持つオキシムとアルケンでの反応の適用範囲の検討
密度汎関数法(DFT)計算による反応機構の解析
天然物ペナレシジンBの全合成への応用
検証方法
様々な反応条件(光触媒、溶媒、温度など)の最適化
核磁気共鳴(NMR)分光法やX線結晶構造解析による生成物の構造決定
計算化学的手法による反応中間体や遷移状態の解析
生成物の収率や立体選択性の評価
分かったこと
Ir(ppy)3を光触媒として用いることで、可視光下でのアザ Paternò–Büchi 反応が進行する
非環状オキシムと様々なアルケンの組み合わせで反応が進行し、高収率でアゼチジンが得られる
反応は高い立体選択性を示し、主にanti体が生成する
DFT計算により、三重項エネルギー移動を経由する反応機構が示唆された
フロンティア軌道エネルギーのマッチングが反応性に重要であることが分かった
研究の面白く独創的なところ
非環状オキシムを用いることで、従来困難だった非環状イミンのアザ Paternò–Büchi 反応を実現した
可視光を用いることで、環境にやさしく安全な反応条件を実現した
計算化学と有機合成を組み合わせることで、反応機構の深い理解と反応の効率化を同時に達成した
天然物合成への応用を示し、本手法の実用性を実証した
この研究のアプリケーション
医薬品候補化合物ライブラリーの効率的な構築
新規アゼチジン含有生理活性物質の合成
光反応を用いた環境調和型有機合成プロセスの開発
計算化学を活用した新規反応開発の方法論の確立
著者と所属
Emily R. Wearing: ミシガン大学化学科
Yu-Cheng Yeh: ミシガン大学化学科
Gianmarco G. Terrones: マサチューセッツ工科大学化学工学科
詳しい解説
本研究は、医薬品開発において重要な構造単位であるアゼチジンの新しい合成法を開発しました。アゼチジンは4員環含窒素化合物で、その独特な構造が薬理活性に重要な役割を果たします。しかし、従来のアゼチジン合成法は複雑で適用範囲が限られていたため、より効率的で汎用性の高い合成法が求められていました。
研究チームは、非環状オキシムとアルケンを用いたアザ Paternò–Büchi 反応に着目しました。この反応は[2+2]光環化付加反応の一種で、イミンとアルケンから直接アゼチジンを合成できる可能性がありました。しかし、従来の方法では非環状イミンでの反応例が少なく、効率的な反応条件の確立が課題でした。
研究者らは、Ir(ppy)3という光触媒を用いることで、可視光照射下でこの反応を進行させることに成功しました。様々な置換基を持つオキシムとアルケンの組み合わせで反応が進行し、高収率でアゼチジンが得られました。特筆すべきは、反応が高い立体選択性を示し、主にanti体が生成したことです。
さらに、密度汎関数法(DFT)による計算化学的解析を行い、反応機構の詳細を明らかにしました。その結果、三重項エネルギー移動を経由する反応機構が示唆され、反応物のフロンティア軌道エネルギーのマッチングが反応性に重要であることが分かりました。この知見は、今後の反応条件の最適化や新規反応開発に役立つと期待されます。
最後に、開発した手法を天然物ペナレシジンBの全合成に応用し、本反応の実用性を実証しました。この成果は、医薬品候補化合物の効率的な合成や、新規生理活性物質の探索に大きく貢献するものと期待されます。
本研究は、有機合成化学と計算化学を融合させることで、基礎科学の発展と実用的な合成法の開発を同時に達成した点で高く評価できます。今後、この手法を用いた新規医薬品の開発や、環境調和型の有機合成プロセスの確立など、幅広い分野での応用が期待されます。
麻疹ウイルスの融合を阻止する抗体の構造と作用機序を解明
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8693
ワクチン接種率の低下により、麻疹の世界的な再流行が起きています。麻疹ウイルスに対する治療法は現在ありません。この研究では、麻疹ウイルスの侵入を阻害する抗体の構造と作用機序を解明しました。
事前情報
麻疹は非常に感染力が強いウイルス性疾患で、ワクチンで予防可能
ワクチン接種率の低下により、世界的に麻疹の再流行が起きている
治療法は現在存在せず、特に免疫不全患者などにとって大きな脅威となっている
ウイルスの侵入には融合(F)タンパク質が重要な役割を果たす
行ったこと
麻疹ウイルスの融合タンパク質を標的とする中和抗体mAb 77の構造解析
mAb 77と融合タンパク質の複合体の構造をクライオ電子顕微鏡で観察
mAb 77の中和活性を in vitro および in vivo で評価
融合タンパク質の構造変化過程の詳細な解析
検証方法
クライオ電子顕微鏡による構造解析
細胞培養実験によるウイルス中和活性の評価
コットンラットを用いた動物実験による in vivo での効果検証
生化学的解析による抗体と融合タンパク質の相互作用の評価
分かったこと
mAb 77は融合タンパク質の特定の部位に結合し、その構造変化を阻害する
この抗体は融合タンパク質の初期の構造変化は許容するが、完全な融合への移行を防ぐ
mAb 77は in vitro で強力な中和活性を示し、動物実験でもウイルス複製を有意に抑制した
融合タンパク質の構造変化過程の新たな中間状態を発見した
研究の面白く独創的なところ
ウイルス侵入阻害抗体の作用機序を原子レベルで解明した点
融合タンパク質の構造変化過程の新たな中間状態を発見し、ウイルス侵入のメカニズムに新たな知見を加えた点
抗体が融合過程の特定の段階で作用することを示し、新たな治療戦略の可能性を提示した点
この研究のアプリケーション
麻疹に対する新しい治療薬の開発
ワクチン接種が困難な免疫不全患者向けの予防・治療法の開発
他のウイルス感染症に対する類似のアプローチの応用
ウイルス侵入メカニズムのさらなる理解と新たな創薬標的の同定
著者と所属
Dawid S. Zyla: ラホヤ免疫学研究所ワクチンイノベーションセンター
Roberta Della Marca: コロンビア大学ヴァジェロス医師・外科医カレッジ
Matteo Porotto: コロンビア大学ヴァジェロス医師・外科医カレッジ
Erica Ollmann Saphire: ラホヤ免疫学研究所ワクチンイノベーションセンター
詳しい解説
この研究は、世界的に再流行が懸念されている麻疹ウイルスに対する新たな治療法開発の可能性を示す重要な成果です。
麻疹ウイルスが細胞に侵入する際には、ウイルス表面の融合(F)タンパク質が重要な役割を果たします。この研究では、Fタンパク質を標的とする中和抗体mAb 77の構造と作用機序を詳細に解析しました。
クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析により、mAb 77がFタンパク質の特定の部位に結合し、その構造変化を制御していることが明らかになりました。興味深いことに、この抗体はFタンパク質の初期の構造変化は許容しますが、完全な融合状態への移行を防ぐことがわかりました。これは、ジッパーを途中で止めるようなイメージです。
さらに、Fタンパク質の構造変化過程で新たな中間状態を発見したことも大きな成果です。この発見は、ウイルス侵入のメカニズムに新たな知見を加え、将来的な創薬標的の可能性を示しています。
mAb 77の効果は in vitro の実験で確認されただけでなく、動物実験でもウイルス複製を有意に抑制することが示されました。これは、この抗体が実際の感染症治療に応用できる可能性を示唆しています。
この研究成果は、麻疹に対する新しい治療薬の開発につながる可能性があります。特に、ワクチン接種が困難な免疫不全患者などにとって、大きな希望となるでしょう。また、ここで得られた知見は、他のウイルス感染症に対する類似のアプローチにも応用できる可能性があり、広範な影響が期待されます。
AAVを用いた新しいエピゲノム編集技術で、脳全体のプリオンタンパク質を効果的に抑制
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7082
プリオン病は、プリオンタンパク質の異常な折りたたみが原因で発症する致命的な神経変性疾患です。現在有効な治療法はありませんが、プリオンタンパク質の発現を抑制することで病気の進行を止められる可能性があります。本研究では、コンパクトで効率的なエピゲノム編集技術「CHARM」を開発し、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを用いてマウスの脳全体に導入することで、プリオンタンパク質の発現を大幅に低下させることに成功しました。
事前情報
プリオン病は致命的な神経変性疾患で、現在有効な治療法がない
プリオンタンパク質の発現を抑制することで病気の進行を止められる可能性がある
エピゲノム編集はDNA配列を変更せずに遺伝子発現を制御できる技術
行ったこと
コンパクトで効率的なエピゲノム編集技術「CHARM」を開発
AAVベクターを用いてCHARMをマウスの脳全体に導入
プリオンタンパク質の発現抑制効果を評価
自己不活性化機能を持つCHARMの開発
検証方法
マウスの脳全体にAAV-CHARMを投与
免疫組織化学法によるプリオンタンパク質の発現解析
RNAシーケンシングによる遺伝子発現解析
DNAメチル化解析
分かったこと
CHARMは脳全体でプリオンタンパク質の発現を最大80%抑制した
効果は長期間持続し、オフターゲット効果は最小限だった
自己不活性化機能により、CHARMの発現を時間的に制限できた
プリオン遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化が増加した
研究の面白く独創的なところ
コンパクトで効率的なエピゲノム編集技術の開発
AAVを用いた脳全体への効果的なデリバリー
自己不活性化機能による安全性の向上
内因性のDNAメチル化酵素を利用する新しいアプローチ
この研究のアプリケーション
プリオン病の新しい治療法の開発
他の神経変性疾患への応用の可能性
遺伝子治療全般での安全性向上
エピゲノム編集技術の改良と応用範囲の拡大
著者と所属
Edwin N. Neumann: ホワイトヘッド生物医学研究所、マサチューセッツ工科大学
Tessa M. Bertozzi: ホワイトヘッド生物医学研究所、ハワード・ヒューズ医学研究所
Jonathan S. Weissman: ホワイトヘッド生物医学研究所、マサチューセッツ工科大学、ハワード・ヒューズ医学研究所
詳しい解説
本研究は、プリオン病治療に向けた画期的なアプローチを提示しています。開発されたCHARM技術は、従来のエピゲノム編集技術の課題であった大きさと複雑さを克服し、AAVベクターによる効率的な脳内デリバリーを可能にしました。CHARMは、DNA結合ドメイン、ヒストンH3尾部、およびDnmt3lドメインから構成され、内因性のDNAメチル化酵素を標的遺伝子に誘導します。これにより、プリオン遺伝子のプロモーター領域が特異的にメチル化され、遺伝子発現が抑制されます。
マウス実験では、AAV-CHARMの全身投与により、脳全体でプリオンタンパク質の発現が最大80%抑制されました。この効果は長期間持続し、オフターゲット効果も最小限でした。さらに、自己不活性化機能を持つCHARMの開発により、編集因子の発現を時間的に制限することで、長期発現による潜在的なリスクを軽減しています。
この技術は、プリオン病以外の神経変性疾患や、有害なタンパク質の蓄積を伴う他の疾患にも応用できる可能性があります。また、CHARMのコンパクトな設計は、他の遺伝子デリバリー手法との互換性を高め、遺伝子治療の新たな可能性を開きます。
今後の課題としては、ヒトへの応用に向けた安全性と有効性の検証、長期的な効果の評価、そして潜在的な免疫反応の検討が挙げられます。しかし、この研究は遺伝子治療とエピゲノム編集の分野に大きな進展をもたらし、今後の医療技術の発展に重要な貢献をすると期待されます。
Mef2d転写因子がILC2細胞とTh2細胞の機能を制御し、アレルギー性炎症を促進する
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0370
Mef2d転写因子は、2型自然リンパ球(ILC2)とT helper 2(Th2)細胞の機能を制御することで、2型免疫応答とアレルギー性肺炎症を促進することが明らかになりました。
事前情報
GATA3は2型免疫応答の主要な転写因子として知られている
ILC2とTh2細胞は2型免疫応答において重要な役割を果たす
2型免疫応答の制御メカニズムは完全には解明されていない
行ったこと
CRISPRスクリーニングを用いてGATA3の発現を制御する因子を探索
Mef2dノックアウトマウスを作製し、アレルギー性肺炎症モデルで解析
ILC2特異的Mef2dノックアウトマウスを新たに開発
検証方法
in vitroでのCRISPRスクリーニング
様々な細胞種特異的Mef2dノックアウトマウスの解析
RNA-seq、ChIP-seq、ATAC-seqなどの網羅的解析
生化学的解析や免疫学的解析
分かったこと
Mef2dはGATA3の発現を正に制御する
Mef2dはIL-33受容体の発現を介してILC2の機能を制御する
Mef2dは2型サイトカインの産生を促進する
Mef2dはRegnase-1の発現を抑制することでGATA3発現を維持する
Mef2dはNFAT1と複合体を形成し、核内移行を促進する
研究の面白く独創的なところ
CRISPRスクリーニングと新規ILC2特異的ノックアウトマウスの組み合わせによる効率的な因子同定
Mef2dが2型免疫応答の新規制御因子であることを発見
Mef2dの多面的な機能(転写制御、タンパク質相互作用)を明らかにした
この研究のアプリケーション
アレルギー性疾患の新規治療標的としてのMef2d
2型免疫応答のより詳細な制御メカニズムの解明
ILC2特異的遺伝子改変マウスの作製技術の応用
著者と所属
Aydan C. H. Szeto (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK)
Paula A. Clark (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK)
Andrew N. J. McKenzie (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK)
詳しい解説
本研究は、2型免疫応答とアレルギー性炎症の制御機構に新たな知見をもたらしました。CRISPRスクリーニングを用いた網羅的な解析により、Mef2d転写因子がGATA3の発現制御に関与することを発見しました。さらに、様々な細胞種特異的ノックアウトマウスを用いた詳細な解析により、Mef2dがILC2とTh2細胞の両方で重要な役割を果たすことが明らかになりました。
Mef2dは、GATA3の発現を正に制御するだけでなく、IL-33受容体の発現も促進することでILC2の機能を制御していました。また、Mef2dはRegnase-1の発現を抑制することでGATA3の発現を維持し、NFAT1と複合体を形成して核内移行を促進することで2型サイトカインの産生を増強していました。
これらの結果は、Mef2dが2型免疫応答の新たな制御因子であることを示しており、アレルギー性疾患の治療標的として注目されます。また、ILC2特異的ノックアウトマウスの作製技術は、他の免疫細胞の研究にも応用できる可能性があります。
膵臓がんの治療に向けた新たな免疫療法戦略の発見
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh4567
膵臓がんの治療は困難を極めますが、この研究は新たな免疫療法の可能性を示しました。I型通常樹状細胞(cDC1)と呼ばれる免疫細胞が、膵臓の炎症時に活性化することを発見。この細胞を利用したワクチンと免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせることで、膵臓がんに対する効果的な治療法を開発しました。この方法は、がん細胞を攻撃するT細胞の活性化と長期的な免疫記憶の形成を促進し、がんの排除と再発防止に貢献する可能性があります。
事前情報
膵臓がんは治療が難しく、免疫療法への反応も乏しい
膵臓炎は膵臓がん発症のリスク因子である
I型通常樹状細胞(cDC1)は抗原提示細胞として知られている
行ったこと
マウスモデルを用いて膵臓炎および膵臓がんにおけるcDC1の役割を調査
cDC1ワクチンと免疫チェックポイント阻害薬の併用療法を開発
ヒト膵臓がん患者のサンプルでcDC1の存在と予後の関連を分析
検証方法
遺伝子改変マウスモデルを用いた in vivo 実験
フローサイトメトリーや単一細胞RNA-seqによる免疫細胞の詳細な解析
TCR配列解析によるT細胞応答の評価
ヒト膵臓がん組織のイメージング解析
分かったこと
膵臓炎時にcDC1が活性化し、自己免疫応答を抑制する
膵臓がんにおいてcDC1は抗腫瘍免疫応答を促進する
cDC1ワクチンと免疫チェックポイント阻害薬の併用は強力な抗腫瘍効果を示す
この治療法はCD8+ T細胞の活性化と記憶形成を促進する
研究の面白く独創的なところ
膵臓炎と膵臓がんにおけるcDC1の二面的な役割の解明
腫瘍抗原特異的なcDC1ワクチンの開発
免疫チェックポイント阻害薬との相乗効果の発見
長期的な抗腫瘍免疫記憶の形成メカニズムの解明
この研究のアプリケーション
膵臓がん患者に対する新規免疫療法の開発
cDC1をターゲットとした他のがん種への応用の可能性
個別化がんワクチン開発への応用
免疫療法の効果予測バイオマーカーとしてのcDC1の利用
著者と所属
Krishnan K. Mahadevan - テキサス大学MDアンダーソンがんセンター 癌生物学部門
Allison M. Dyevoich - テキサス大学MDアンダーソンがんセンター 免疫学部門
Raghu Kalluri - テキサス大学MDアンダーソンがんセンター 癌生物学部門
詳しい解説
本研究は、膵臓がんの治療に新たな光明をもたらす可能性のある画期的な発見を報告しています。研究チームは、I型通常樹状細胞(cDC1)と呼ばれる免疫細胞に着目し、その膵臓炎および膵臓がんにおける役割を詳細に調査しました。
まず、膵臓炎の状況下でcDC1が活性化されることを発見しました。興味深いことに、この活性化されたcDC1は自己抗原を提示し、過剰な免疫応答による組織破壊を抑制する役割を果たしていました。これは、炎症環境下での免疫制御メカニズムの新たな知見となります。
次に、膵臓がんの文脈においては、cDC1が抗腫瘍免疫応答を促進する役割を果たすことが明らかになりました。研究チームは、この知見を基に、腫瘍抗原を負荷したcDC1ワクチンを開発しました。さらに、このワクチンと免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせることで、劇的な抗腫瘍効果が得られることを実証しました。
この併用療法の特筆すべき点は、単にがん細胞を排除するだけでなく、長期的な抗腫瘍免疫記憶を形成する点です。治療を受けたマウスは、後に再度がん細胞に曝露されても腫瘍の形成を防ぐことができました。これは、再発の防止という観点からも非常に重要な発見です。
研究チームは、この治療法の作用メカニズムも詳細に解析しています。cDC1ワクチンと免疫チェックポイント阻害薬の併用は、特にCD8+ T細胞(キラーT細胞)の活性化と増殖を促進することがわかりました。さらに、TCR配列解析により、特定の抗原に反応するT細胞クローンが選択的に増幅されていることも明らかになりました。
ヒトの膵臓がん患者のサンプル解析においても、腫瘍内のcDC1の存在が良好な予後と相関することが示されました。これは、本研究の成果がヒトの治療にも応用できる可能性を示唆しています。
この研究は、膵臓がんに対する新たな治療戦略の可能性を提示するだけでなく、がん免疫療法の分野に重要な知見をもたらしています。cDC1を標的とした治療アプローチは、他のがん種への応用も期待され、今後のがん免疫療法研究に大きな影響を与える可能性があります。
最後に
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