膝ACL損傷後の筋萎縮・筋力低下・酸化損傷を軽減するためのヒント

酸化ストレスとミトコンドリアの生体エネルギーの障害は筋力低下の一因となります。具体的には、損傷を受けて機能不全に陥ったミトコンドリアは過剰な活性酸素種 (ROS) を生成し、骨格筋萎縮を引き起こすミトコンドリア特異的なシグナル伝達分子を放出します。ROS 産生の上昇は、筋原線維タンパク質の酸化的修飾を引き起こし、収縮機能不全や特定の力の喪失につながります。骨格筋は、身体活動中に高いエネルギーを要求されるため、酸化ストレスの影響を特に受けやすくなります。

筋骨格系の損傷は、筋力低下や障害の重大な原因となります。私たちのグループや他の研究者らは、前十字靱帯 (ACL) 損傷が特に、長期にわたる大腿四頭筋の萎縮と筋力低下の急速な発症を引き起こし、外科的再建後も持続し、理学療法に固執することを示しました。以前の研究では、損傷後の筋肉内の ROS 産生の上昇が萎縮と関連していることが示唆されています。しかし、これまでの研究では、酸化ストレスが膝損傷後の筋萎縮や筋力低下の原因なのか結果なのかは定義されていません。

私たちの目標は、ACL損傷後の縦断患者サンプルにおける筋ミトコンドリア欠損と酸化ストレスの負担を測定し、マウスにおけるMn-スーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD +/-）過剰発現による抗酸化保護がACL損傷後の筋萎縮と筋力低下を予防できるかどうかを判断することでした。 。患者の筋肉サンプルにおいて、高分解能呼吸測定、トランスクリプトーム分析、酸化ストレスの生化学分析、筋肉の表現型解析、ミトコンドリアの超微細構造分析を実施しました。マウスでは、MnSODの過剰発現がROS関連の筋肉損傷を防ぎ、ROS関連の筋損傷から保護することで筋力とサイズが維持されるのではないかという仮説を立てました。

酸化ストレスは、関節損傷後の骨格筋弱化の病因に関与していると考えられています。膝損傷（前十字靱帯断裂）後の患者の縦方向の筋肉サンプルを調査しました。損傷後のトランスクリプトーム解析により、ミトコンドリアの代謝関連遺伝子ネットワークの下方制御が明らかになり、これはミトコンドリアの呼吸流束速度の低下によって裏付けられていました。さらに、活性酸素種（ROS）関連経路の濃縮が膝損傷後の筋肉で上方制御されており、さらなる研究により、損傷および外科的再建後に進行性の顕著な酸化損傷が明らかになりました。次に、抗酸化保護が、Mn-スーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD +/-）を過剰発現するマウスの膝損傷後の筋萎縮および筋力低下の予防に有効であるかどうかを調査しました。MnSOD ±マウスは、ACL切断手術後の野生型同腹子対照と比較して、酸化的損傷、萎縮、および筋力低下の軽減を示した。総合すると、我々の結果は、ROS関連損傷が膝損傷後の筋機能不全の原因メカニズムであり、ミトコンドリアの抗酸化物質による保護が筋力低下や障害の発症を防ぐ治療標的として有望である可能性があることを示している。

筋力低下は、前十字靭帯損傷/再建後の有害転帰に大きく寄与します。
筋特異的なERRγ(estrogen-related receptor gamma)の活性化は、筋血管新生の増加の結果として、前十字靭帯損傷後の筋萎縮を軽減する可能性があります。
ERRγは骨格筋におけるパラクリン血管新生の重要な調節因子であり、血管が十分に形成された筋床で高度に発現します。筋特異的なERRγ活性化は、筋血管新生を増加させ、筋線維萎縮を減少させることにより、前十字靭帯損傷後の筋萎縮を緩和することが示されています。筋ERRγ過剰発現のERRGOマウスは、ACL損傷後の野生型対照マウスと比較して、筋萎縮を有意に緩和しました。前十字靭帯損傷後の野生型マウスでは、脛腹筋の筋重量が有意に減少したが、ERRGOマウスではこの減少は観察されなかった。野生型マウスの筋線維の断面積は、ACL損傷後の非損傷筋と比較して有意に小さかったが、ERRGOマウスの筋線維の平均サイズは、ACL損傷後も有意に減少しなかった。これらの知見は、筋ERRγの過剰発現が前十字靭帯損傷後の筋萎縮を防ぐことができることを示唆している。
筋ERRγ過剰発現のERRGOマウスは、ACL損傷の4週間後にWT対照マウスと比較して筋萎縮を有意に緩和しました。
前十字靭帯損傷後のWTマウスでは、脛腹筋の筋肉重量が有意に減少したが、ERRGOマウスではこの減少は観察されなかった。
WTマウスの筋線維の断面積は、ACL損傷後の非損傷筋と比較して有意に小さかったが、ERRGOマウスの筋線維の平均サイズは、ACL損傷後も有意に減少しなかった。
筋線維萎縮のバイオマーカーであるMuRF1の発現は、前十字靭帯損傷後のWT筋ではERRGO筋と比較して増加した。

結論として、ERRGOマウスの筋ERRγ過剰発現は、筋血管新生の増加と筋線維萎縮の減少を通じて、ACL損傷後の筋萎縮を緩和することが明らかになった