神経系のオートファジー反応による回復には男女差がある！？
プロローグ
疫学的および臨床的根拠は、虚血性脳損傷の発生率と反応における性差の重要性を実証しています 。女性は閉経後かなり後まで男性に比べて脳卒中発生率が低い。しかし、男性よりも脳卒中後の障害、罹患率、死亡率が高い高齢女性の割合は劇的に上昇する。これまでの研究では、カスパーゼ依存性アポトーシスやポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ媒介DNA修復などの性依存性経路が脳卒中に応答して活性化されることが示唆されている 。米国における脳卒中治療の費用は2030年までに1,800億ドルを超えると予測されており、効果的な治療法の開発には性差を理解し、神経保護薬を最適化することが重要と考えられている。
マクロオートファジー（以降オートファジーと呼ばれる）は、細胞内タンパク質、高分子、細胞小器官が膜に囲まれた小胞（オートファゴソーム）内に隔離され、リソソーム（オートリソソーム）との融合によって分解される自己異化プロセスです。オートファジーは、損傷した細胞内容物を分解し、その成分を他の細胞プロセスのために再分配することにより、細胞の恒常性において役割を果たします 。虚血などの細胞ストレス時には、オートファジーが調節不全になって傷害が増加する可能性があり、逆に、低エネルギー基質の条件下で細胞が生存する能力が増加する可能性があります。オートファジーが性別に依存するプロセスであるという根拠が近年増えています 。
最近の報告では、出血性脳卒中と虚血性脳卒中両方の実験モデルでオートファジーのレベルが増加していることが明らかになりました 。雄動物における実験的脳卒中または脳卒中後数時間までのオートファジーの薬理学的阻害により、組織死が減少した。新生児を対象とした研究では、低酸素性虚血性損傷後のオートファジーとカスパーゼ活性化の基礎レベルは女性の方が高いことが示されている 。虚血脳におけるオートファジーには性差が存在し、マウスで実験的に虚血性脳卒中を行った後にオートファジーをダウンレギュレートすると、雄と雌で効果に差があるのではないかという検討が行われている。
オートファジーは神経系において性差に依存する選択的な反応を示す
虚血性脳卒中は、オートファジーを含む一連の複雑な病態生理学的プロセスを引き起こします。オートファジーの異なる活性化は、栄養欠乏などのストレス要因の後、男性と女性に由来するニューロンで発生します。虚血性脳卒中後にオートファジーが性的二形性を示すかどうかは不明です。我々は、脳虚血マウスモデル（中大脳動脈閉塞、MCAO）を使用して、虚血性脳病理におけるオートファジー阻害の効果を評価しました。オートファジーを阻害すると、男性と卵巣摘出女性の梗塞体積が減少することが観察されました。しかし、オートファジー阻害により、雌およびエストロゲンを補充された卵巣摘出雌では、対照マウスと比較して梗塞サイズが増大した。また、24時間後に、男性ではBeclin1とLC3のレベルが増加し、pULK1とp62のレベルが減少したが、女性ではBeclin1のレベルが減少し、ATG7のレベルが増加したことも観察されました。さらに、インビトロで女性ニューロンと比較して、男性ニューロンでは基礎条件下および酸素およびグルコース欠乏後にオートファジーマーカーのレベルが増加した。E2の補給は男性ニューロンでのみオートファジーを有意に阻害し、女性ニューロンでのみ細胞生存に有益でした。この研究は、虚血脳におけるオートファジーが性別によって異なること、およびオートファジー調節因子がニューロンにおいて性依存的に異なる効果を発揮することを示しています。
栄養欠乏と生殖腺ホルモンはオートファジーの重要な調節因子です。私たちは、これらの刺激が性別に依存して神経細胞の運命を決定するのではないかと疑問に思いました。Johnsen と Murphy は、E2 が女性ニューロンではイソフルラン プレコンディショニングによって誘発される OGD からの保護を弱めるが、男性ニューロンでは弱めないことを観察しました 。E2に応答するニューロンの生存に性差が存在するという私たちの発見を裏付けています。しかし、性別がさまざまな脳細胞におけるオートファジー依存性の細胞生存にどのような影響を与えるかを明らかにするには、さらなる研究が必要です。重要なことは、培養初代皮質ニューロンにおける縦断解析から得たデータ は、生体内データを反映していることです。脳卒中後の卵巣摘出雌の皮質における梗塞体積は、対照雄で観察された梗塞体積と異ならなかった。さらに、E2が女性のニューロンを保護することが観察されたため、E2治療は男性と比較して卵巣摘出女性の梗塞体積を減少させました。これらの所見の翻訳的関連性は、男性と女性を 3MA で治療したときの薬理学的研究で明らかになります。3MAで保護された雄とは異なり、3MAで処理された雌は、ビヒクルで処理された対照よりも有意に大きな梗塞を示した。興味深いことに、3MA で治療した OVX メスは、ビヒクル対照と比較して梗塞の減少を示し、低エストロゲン環境ではより「男性らしい」パターンであることを示唆しています。3MA で治療した OVX + E2 マウスでは虚血性損傷が悪化し、生殖腺が損傷されていないメスで観察されたものと同様でした。虚血脳におけるオートファジーの誘導が、インビボおよびインビトロの両方で雌雄間で異なることを示している。さらに、我々は、3MA 治療の性特異的な違いと、エストロゲンがこれらの結果の一部に関与している可能性があることを示します。これらのデータは、治療法の開発に重要な意味を持つ可能性があります。FDA は 20 年以上にわたり、治療標的の開発において性別を考慮することの重要性を認識してきました。これらの結果は、この概念を強化するものです。＜関連記事＞Sex-Specific Differences in Autophagic Responses to Experimental Ischemic Stroke. Cells 2021, 10(7), 1825; https://doi.org/10.3390/cells10071825.
病態の性差とジェンダー
人間のほぼすべての病気には、ある程度、病気の発症、進行、予防、治療、予後の違いなどの性差が見られます。マクロオートファジー/オートファジーは、発生、分化、生存、恒常性のメカニズムとして、がん、神経変性、心血管疾患などの疾患における性差のさまざまな側面に関与していることが根拠の蓄積により示されています。オートファジー媒介疾患における性差に関する知識の進歩により、ヒトの疾患におけるオートファジーの役割を理解できるようになりましたが、オートファジーにおける性差の根底にある分子機構はほとんど解明されていないままです。
内分泌関連疾患は主に性別に関連しています。
骨粗鬆症は閉経後の女性によく見られる病気であり、骨折は骨粗鬆症の合併症であり、障害を引き起こすことがよくあります。骨粗鬆症は、内分泌および骨に関連する病気です。エストロゲンと ESR はこの病気の発症に関連しており、男性でも骨粗鬆症を引き起こす可能性があります。クリニックでは、骨粗鬆症の治療にエストロゲンとビスホスホネートがよく使用されます。
さらに、多嚢胞性卵巣症候群の女性の子宮内膜ではオートファジーが減少しており、オートファジータンパク質ATG3およびATG14がダウンレギュレートされています。全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患は、男性よりも女性に多く発生します。血清エストロゲンレベルもこの病気の発症に関連しています 。ステロイド ホルモンは、性差のあるさまざまな種類の人間の病気に関与しています。しかし、性差のある病気についての私たちの理解はまだ限られています。
糖尿病は心血管疾患の危険因子としてよく知られています。
糖尿病と心血管合併症の危険因子には、尿酸値の上昇、身体活動の低下と肥満、多嚢胞性卵巣症候群、女性の妊娠糖尿病が含まれます。ただし、これらの危険因子は男性ではまったく異なり、喫煙、アルコール乱用、収縮期血圧、性腺機能低下症などが含まれます。糖尿病および関連合併症は肥満と関連していることが多く、女性と男性では体の異なる部位に脂肪が蓄積されます。男性は腹部の脂肪が多く、女性は腰と太ももの脂肪が多くなります。女性の脂肪分布パターンは心臓代謝リスクの低下と関連しており、脂肪異栄養症候群では臀大腿部の脂肪減少と異所性脂肪蓄積が明らかです。脂肪酸の動員、酸化、貯蔵にも性差があります 。最近の研究では、腸内マイクロバイオームが肥満と脂肪分布に関連していることが示されました。糖尿病と肥満は非常に複雑な病気ですが、性別を危険因子として考慮することは、より良い治療と予防に役立ちます。これらの方針に沿って、疾患の代謝調節に関与するオートファジーの性差を考慮することが重要です。たとえば、母親の肥満に反応した胎盤オートファジーの性的二型は、子供の肥満と関連しています。したがって、オートファジーの性差は、少なくとも部分的には、肥満や糖尿病などの代謝疾患の一因となります。
オートファジーと関連疾患における性差
オートファジーは、細胞がストレスに遭遇したときにオートファゴソーム-リソソーム経路を通じて細胞内成分をリサイクルするために利用される細胞内分解プロセスです。オートファジーは、生理学的プロセスと病理学的プロセスの両方で性差を示します。たとえば、オートファジーの性差はシリアンハムスターのハーダー腺で観察されており、これは酸化還元感受性転写因子によって調節されている。多くの生物学的プロセスにおいて、オートファジーは性別に偏った形で役割を果たします。たとえば、外科的に性腺摘出されたラットでは、この手術は雄の心臓における虚血再灌流誘発性のMTOR活性化には影響を及ぼさないが、雌の心臓ではMTORシグナル伝達を促進することから、性ステロイドが雌の心臓におけるMTORシグナル伝達を介して心筋梗塞中のオートファジーを調節していることが示唆される。オートファジーの性差が、がん、心血管疾患、神経変性疾患など、多くの種類のヒトの病気に関与していることを示す根拠が増えています。
女性で最も一般的ながんは乳がんで、女性が新たに診断されるすべてのがんの約 3 分の 1 を占めています。BECN1のヘテロ接合性の消失は乳がんと卵巣がんで頻繁に観察されており、これら 2 つのがんの 40 ～ 75% で単一対立遺伝子の欠失が発生しています。BECN1 はクラス III ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PtdIns3 K) 複合体の構成要素であり、BECN1、PIK3R4/VPS15、PIK3C3/VPS34、ATG14、NRBF2 などのオートファゴソーム形成に必要なエフェクタータンパク質を動員すると考えられています。
正常な乳房細胞と比較して乳癌細胞における BECN1 のタンパク質レベルが大幅に低下していることを考慮すると、BECN1 によって媒介されるオートファジーの減少が乳房腫瘍形成に寄与している可能性があります。さらに、我々は、VDAC2、MYBL2、BECN1-BCL2L1経路、および卵胞の発育に必要な発育中の卵巣におけるオートファジー抑制の間の機能的関連を確立した。
オートファジーにおける性差の制御機構
現在までのところ、オートファジーにおける性差の根底にある分子機構および制御機構はほとんど理解されていません。今後の研究では、シグナル伝達経路、転写、転写後および翻訳後修飾を含む多層制御機構、オートファジーと性別の相互作用に取り組み、疾患における性差におけるそれらの生物学的役割を解明する予定です。ARとESRがさまざまな生理学的および病理学的プロセスにおいてオートファジー遺伝子をどのように正確に制御するかを解明し、性差のある疾患の発症、進行、予防、治療、予後にオートファジーがどのように、どの程度寄与するかを調査し、異なるオートファジー分子標的を開発する女性と男性にとって、この分野では有望な方向性があるだろう。
たとえば、オートファジーの操作は、アルツハイマー病の治療における新しい治療ツールとなるでしょう。したがって、オートファジーにおける性差の知識を臨床実践に移す前に、精密医療のための診断と治療に関する関連基準を作成する必要があります。
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Dangtong Shang, Lingling Wang, Daniel J. Klionsky, Hanhua Cheng & Rongjia Zhou (2021) Sex differences in autophagy-mediated diseases: toward precision medicine, Autophagy, 17:5, 1065-1076, DOI: 10.1080/15548627.2020.1752511
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