松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問109-135【衛生】論点：化管法 / PRTR制度

2024年9月5日 17:39

第109回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問135

一般問題（薬学理論問題）【衛生】

問109-135
Q. 下図は、化管法＊のPRTR制度における2021年(令和3年)度届出排出量・移動量の上位10物質を示したものである。
＊化管法：特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律、
令和3年度PRTRデータの概要-化学物質の排出量・移動量の集計結果-(令和5年3月)を基に作成

化合物A～Cは以下のア～オのような特徴をもつ化合物である。
化合物A～Cの組合せとして正しいのはどれか。1つ選べ。

ア　化合物A及びCの届出排出量のほぼ全量が大気への排出、化合物Bの届出移動量のほぼ全量が事業所外への廃棄物としての移動である。
イ　ヒトの体内で化合物A及びCは酸化的な代謝を受け、それぞれの代謝物がグリシン抱合されて尿中に排泄される。
ウ　化合物A及びCには、室内濃度指針値が定められている。
エ　化合物Bへの曝露により、パーキンソン病様の症状が現れることがある。
オ　化合物Cは、3種類の異性体の混合物である。

化合物A｜化合物B｜化合物C

選択肢｜

1. キシレン｜亜鉛の水溶性化合物｜ベンゼン
2. キシレン｜マンガン及びその化合物｜トルエン
3. ベンゼン｜マンガン及びその化合物｜キシレン
4. ベンゼン｜亜鉛の水溶性化合物｜トルエン
5. トルエン｜亜鉛の水溶性化合物｜キシレン

こんにちは！薬学生の皆さん。
Mats & BLNtです。

matsunoya_note から、薬剤師国家試験の論点解説をお届けします。
苦手意識がある人も、この機会に、薬学理論問題【衛生】を一緒に完全攻略しよう！
今回は、第109回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問135、化管法 / PRTR制度を徹底解説します。

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設問へのアプローチ｜

第109回薬剤師国家試験の問135（問109-135）では、化管法 / PRTR制度に関する知識を問われました。

しかも、単なる親切心からだとは思えないのですが、化合物A ~ Cの特定のために、ヒント（ア、イ、ウ、エ、オ）❓が問題文の中に組み込まれています。
1ページを隅々まで使った広大な問題構成になっています。
文字数を数えてみましたが、グラフ、選択肢を含めると619文字あります。
1問に2.5分で回答するには、文字数が多すぎませんか。

しかも、論点は化管法のPRTR制度に見せかけていますが、実際には、化管法のPRTR制度の中で必ずしも薬剤師国家資格に必要とはいえない知識、令和3年の集計データの上位３位までの化学物質を知っているかどうかを求めているという出題基準への逸脱にあたる疑義が微妙に生じる設計です。
しかも、化学物質A ~ Cを特定するための要件が５つ（ｱｲｳｴｵ…）あり、それぞれの要件の論点が異なるという、散文的な問題になっています。
コアカリキュラムに関する習得の有無のいったい何を検出するための問題なのでしょうか？

薬剤師国家資格にふさわしい知識への検出力を低下させる意図があったことを疑われても仕方のない、、

典型的ABCDｱｲｳｴｵ構文の問題設計ですね。

ABC…空欄のある横棒グラフ…特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律…法律の名前、長い…PRTR制度…ｱｲｳｴｵ…届出排出量…代謝物…が…グリシン抱合…室内濃度指針値…パーキンソン病…異性体…

😱🤮🤢

でも、ここで焦ってはいけません。

まず基本的な知識に関して復習しておきましょう。

一見、文字量が多いですが、ナラティブに覚えることができる構成になっているので、体感的には、意外と楽勝な仕上がりにできています。

ぜひ、最後までお読みいただければと思います。
完全攻略をめざせ！

令和3年度PRTRデータの概要-化学物質の排出量・移動量の集計結果-(令和5年3月)

上記の報告書を読んで、令和３年の届出排出量・移動量上位10物質を把握していれば、この問題を解くことは容易です。

でも、毎年、集計データは変動します。
下記は、最新の令和４年集計から2002 ~ 2022の届出排出量・移動量の年次推移を独自にグラフ化したものです。
大体のトレンドと順位は覚えておくとよいです。
①　トルエン　減少傾向
②　マンガンおよびその化合物　増加傾向
③　キシレン　減少傾向
④　クロムおよび三価クロム化合物　増加傾向

順位はいずれ変動していくでしょう。毎年チェックすることが大事です。
このくらい簡単です。やればできる。

若干改変して作成した。　出典：　届出排出量・移動量の経年変化の概要について表３．2022年度届出排出量・移動量の上位10物質の推移（継続物質）｜経済産業省　令和４年度
※：「鉛化合物」の2002年度～2009年度までの届出排出量として「鉛及びその化合物」のデータを示した。

最新版はこちらに掲載されます。時間があるときに確認しておきましょう。
集計結果の公表（METI/経済産業省）
https://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/law/prtr/6.html

いやいや、そうじゃないよぉ。

（イッヒッヒ…👽）

いやいや、、そうなんです。
ABCDｱｲｳｴｵ構文なので、、
Gemini 1/5 Proにお願いして、論点の基本的なところをまとめてもらいました。

■■Gemini 1.5 Pro

トルエンの薬物動態 / ヒトにおける代謝

Ref. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Toluene_Metabolism_Scheme.png

Ref. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Benzyl_Alcohol_Metabolism_Scheme.png

トルエンは、主に吸入経路を通じて体内に吸収され、肝臓で代謝されます。その代謝は主にシトクロムP450（CYP）酵素、特にCYP2E1によって媒介されます。トルエンの代謝は以下の3つの主要な経路で進行します。

1. 側鎖酸化:
トルエンのメチル基が酸化され、ベンジルアルコールが生成されます。これは、トルエン代謝の主要経路であり、約95%を占めます。

2. 環水酸化:
トルエンの芳香環が水酸化され、クレゾール（オルト-, メタ-, パラ-クレゾール）が生成されます。これは、トルエン代謝の副経路であり、約4%を占めます。

3. グリシン抱合:
生成されたベンジルアルコールは、さらにアルコールデヒドロゲナーゼによってベンズアルデヒドに酸化され、その後、アルデヒドデヒドロゲナーゼによって安息香酸に変換されます。
安息香酸は、グリシン抱合を受けて馬尿酸となり、尿中に排泄されます。
👆**問題文の[イ]**

これらの代謝物のうち、馬尿酸はトルエン曝露の主要なバイオマーカーとして用いられます。
また、クレゾールはトルエンの神経毒性に関連する可能性が示唆されています。

代謝経路における個体差:

トルエンの代謝能力は、遺伝的要因、年齢、性別、栄養状態、喫煙、飲酒、併用薬剤などの影響を受け、個人差が生じることが知られています。
例えば、CYP2E1の遺伝子多型は、トルエン代謝速度に影響を与えることが報告されています。

健康影響との関連:

トルエンの代謝は、その毒性発現にも関与しています。
例えば、環水酸化によって生成されるクレゾールは、神経毒性に関連する可能性が示唆されています。
また、トルエンの代謝過程で生成される活性酸素種は、肝障害や腎障害などの原因となる可能性があります。

Ref.

Kawamoto T, et al. "Toluene metabolism in humans: benzene metabolites in urine after toluene inhalation exposure." Toxicology and applied pharmacology 122.2 (1993): 348-354.
(トルエンのヒトにおける代謝：トルエン吸入曝露後の尿中ベンゼン代謝物)
Targa P, et al. "Toluene metabolism by human liver microsomes: evidence for the involvement of cytochrome P450 2E1." Biochemical pharmacology 49.10 (1995): 1435-1439.
(ヒト肝ミクロソームによるトルエン代謝：シトクロムP450 2E1の関与の証拠)
Inoue O, et al. "Effects of smoking and alcohol consumption on toluene metabolism in humans." International archives of occupational and environmental health 74.3 (2002): 159-164.
(ヒトにおけるトルエン代謝に対する喫煙とアルコール摂取の影響)

上記はトルエンの代謝に関する概要であり、より詳細な情報については、上記の参考文献などを参照してください。

キシレンの薬物動態 / ヒトにおける代謝

Ref. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Xylenes_ja.png

キシレンは3つの異性体（オルト-キシレン、メタ-キシレン、パラ-キシレン）が存在します。
👆**問題文の[オ]**

工業的に広く使用される芳香族炭化水素であり、吸入、経口、経皮経路を通じて体内に吸収されます。
ヒトにおけるキシレンの代謝は主に肝臓で行われ、以下の3つの異性体（オルト-キシレン、メタ-キシレン、パラ-キシレン）でわずかに異なります。

1. 側鎖酸化:
キシレンのメチル基はシトクロムP450（CYP）酵素、特にCYP2E1とCYP1A2によって酸化され、それぞれ対応するメチルベンジルアルコールを生成します。

2. アルコールデヒドロゲナーゼによる酸化:
生成されたメチルベンジルアルコールは、アルコールデヒドロゲナーゼによってさらに酸化され、メチルベンズアルデヒドを生成します。

3. アルデヒドデヒドロゲナーゼによる酸化:
メチルベンズアルデヒドは、アルデヒドデヒドロゲナーゼによってさらに酸化され、メチル安息香酸（トルイル酸）を生成します。

4. グリシン抱合:
生成されたメチル安息香酸は、グリシン抱合を受けてメチル馬尿酸となり、尿中に排泄されます。
👆**問題文の[イ]**

異性体によって、主に以下の代謝物が生成されます。

オルト-キシレン: オルト-メチル馬尿酸
メタ-キシレン: メタ-メチル馬尿酸
パラ-キシレン: パラ-メチル馬尿酸

これらのメチル馬尿酸は、キシレン曝露のバイオマーカーとして用いられます。

代謝経路における個体差:

キシレンの代謝能力は、遺伝的要因、年齢、性別、栄養状態、喫煙、飲酒、併用薬剤などの影響を受け、個人差が生じることが知られています。
例えば、CYP2E1の遺伝子多型は、キシレン代謝速度に影響を与えることが報告されています。

健康影響との関連:

キシレンの代謝は、その毒性発現にも関与しています。
例えば、キシレンの代謝過程で生成される活性酸素種は、肝障害や腎障害などの原因となる可能性があります。
また、キシレン自体やその代謝物による神経毒性も報告されています。

Ref.

Riihimäki V, et al. "Metabolism of xylenes in man: comparison of the urinary excretion of methylhippuric acids after occupational exposure to meta- or mixed xylenes." Scandinavian journal of work, environment & health (1979): 217-226.
(ヒトにおけるキシレンの代謝：メタ-キシレンまたは混合キシレンへの職業曝露後のメチル馬尿酸の尿中排泄の比較)
Tardif R, et al. "Kinetics of m-xylene metabolism in humans." Toxicology and applied pharmacology 131.2 (1995): 272-281.
(ヒトにおけるm-キシレン代謝の動態)
Inoue O, et al. "Effects of smoking and alcohol consumption on xylene metabolism in humans." International archives of occupational and environmental health 75.1 (2002): 55-60.
(ヒトにおけるキシレン代謝に対する喫煙とアルコール摂取の影響)

上記はキシレンの代謝に関する概要であり、より詳細な情報については、上記の参考文献などを参照してください。

ベンゼンの薬物動態 / ヒトにおける代謝

Ref. ベンゼンの代謝経路（参照5 (Source: Ross 2000)
清涼飲料水評価書ベンゼン２００８年１１月食品安全委員会
https://www.fsc.go.jp/hyouka/hy/hy-tuuchi-benzene.pdf

吸収

吸入暴露:
ベンゼンは吸入により速やかに吸収され、その吸収率は30～50%とされています。
経口摂取:
動物実験では、経口投与されたベンゼンは消化管からほぼ100%吸収されることが示されています。
経皮吸収:
ベンゼンの経皮吸収は1%以下と、他の経路と比べて吸収率は低いと考えられます。

分布

ベンゼンは、吸入・経口・経皮いずれの暴露経路においても、吸収後速やかに全身に広く分布します。
脂肪組織には、ベンゼン代謝物が特に高濃度で蓄積する傾向があります。
暴露がなくなると、体内のベンゼン濃度は急速に減少します。

代謝

ベンゼンの代謝は、主に肝臓の混合機能オキシダーゼ系（シトクロムP450）によって行われます。骨髄においても同様の代謝が起こります。
主要代謝経路:
ベンゼンは、以下のような段階を経て代謝されます。
1. ベンゼンは、シトクロムP450 (主にCYP2E1) により酸化され、ベンゼンオキシドとなります。
2. ベンゼンオキシドは、エポキシド加水分解酵素によりフェノールへと変換されます。
3. フェノールは、グルクロン酸抱合または硫酸抱合を受け、水溶性が高まり尿中に排泄されます。👆問題文の[イ] ※ベンゼンの代謝物（フェノール）の抱合はグリシン抱合ではない。
その他の代謝経路:
- フェノールは、さらに代謝されてヒドロキノンやカテコールになります。
- ベンゼンオキシドは、非酵素的に開環し、トランス, トランス-ムコンアルデヒドを経て、最終的にムコン酸となります。
代謝物の毒性:
ベンゼンによる骨髄毒性など有害作用は、フェノール、ヒドロキノン、ムコンアルデヒド、カテコールといった代謝物、あるいはこれらの相互作用によって引き起こされると考えられています。

排泄

吸収されたベンゼンの約12～14% (動物実験では最大50%) は代謝を受けずに、そのまま呼気中に排泄されます。
尿中には、少量の未変化体と、大部分はフェノールの抱合体 (グルクロン酸抱合体や硫酸抱合体) として排泄されます。

まとめ

ベンゼンは、主に吸入により吸収され、全身に分布します。肝臓で代謝され、主にフェノールのグルクロン酸抱合または硫酸抱合体として尿中に排泄されます。
ベンゼンオキシドおよびフェノールなどの代謝物が、ベンゼンの毒性に関わっていると考えられています。

ヒトへの影響

ベンゼンは、職業暴露における多数の疫学研究の証拠から、ヒトに対し発がん物質であることが知られています。
化学工場、靴工場、製油所でベンゼンに暴露された労働者に、白血病（主としてAML：急性骨髄性白血病）のリスクの明らかな増加が報告されています。

Ref.

食品安全委員会. 清涼飲料水評価書ベンゼン. ２００８年１１月.
https://www.fsc.go.jp/hyouka/hy/hy-tuuchi-benzene.pdf

塩基性酸化マンガンの健康障害防止措置

Ref. https://www.mhlw.go.jp/content/11305000/000654447.pdf

背景

従来、特定化学物質障害予防規則（特化則）では、「マンガン及びその化合物（塩基性酸化マンガンを除く）」が管理第2類物質に指定されていた。
しかし、塩基性酸化マンガンについてもリスク評価の結果、労働者に神経障害等の健康障害を及ぼすおそれが明らかになった。

新たに規制対象となった物質

塩基性酸化マンガン:
マンガンの酸化数が2または3の塩基性酸化物。
- 代表的な物質: 酸化マンガン (MnO), 三酸化二マンガン (Mn2O3)
- これらの物質が特化則の特定化学物質（管理第2類物質）に追加された。

塩基性酸化マンガンの有害性

酸化マンガン (MnO)
- CAS No.: 1344-43-0
- 主な有害性: 発がん性、神経機能障害
- 性状: 緑色固体、融点1785℃
三酸化二マンガン (Mn2O3)
- CAS No.: 1317-34-6
- 主な有害性: 発がん性、神経機能障害、呼吸器系障害
- 性状: 黒色固体、融点1650℃

義務付けられる健康障害防止措置

特定化学物質健康診断の実施等（特化則第39条～第42条）
- 対象:
  塩基性酸化マンガン製造・取扱業務に常時従事する労働者
- 内容:
  - 雇入れ時および配置換え時、その後6ヶ月以内ごとに1回、定期に健康診断を実施（1次健診）。
  - 1次健診で他覚症状が認められるなど、医師が必要と認める場合は、2次健診を実施。
  - 健康診断の結果を労働者に通知する。
  - 健康診断の結果（個人票）を5年間保存する。
  - 特定化学物質健康診断結果報告書（特化則様式第3号）を労働基準監督署長に提出する。
  - 健康診断の結果異常と診断された場合は、医師の意見を勘案し、必要に応じて労働者の健康を保持するために必要な措置を講じる。

健康診断項目

| 項目 | 1次健診 | 2次健診 |
| 業務の経歴の調査 | ○ | ○ |
| 作業条件の簡易な調査 | ○ | - |
| 作業条件の調査 | - | ○ |
| マンガンまたはその化合物によるせき等パーキンソン症候群様症状の既往歴の有無の検査 | ○ | - | 👈**問題文の[エ]**
| せき等のパーキンソン症候群様症状の有無の検査 | ○ | - | 👈**問題文の[エ]**
| 握力の測定 | ○ | - |
| 呼吸器に係る他覚症状等がある場合における胸部理学的検査等 | - | ○ |
| パーキンソン症候群様症状に関する神経学的検査 | - | ○ | 👈**問題文の[エ]**
| 医師が必要と認める場合における尿中等のマンガンの量の測定 | - | ○ |

施行日

令和3年4月1日施行・適用
作業主任者の選任については、令和4年4月1日施行

備考

上記は厚生労働省ホームページの情報に基づいた抜粋であり、詳細な内容については、原文を参照してください。

Ref.

厚生労働省. アーク溶接等作業以外で塩基性酸化マンガンを取り扱う皆さまへ「塩基性酸化マンガン」について健康障害防止措置が義務付けられます.

https://www.mhlw.go.jp/content/000654447.pdf

室内空気中化学物質の測定
これまでに指針値等が策定された物質

揮発性有機化合物

ホルムアルデヒド
アセトアルデヒド
トルエン 👈**問題文の[ウ]**
キシレン 👈**問題文の[ウ]**
エチルベンゼン
スチレン
パラジクロロベンゼン
テトラデカン
クロルピリホス
フェノブカルブ
ダイアジノン
フタル酸ジ-n-ブチル
フタル酸ジ-2-エチルヘキシル

Ref.

室内空気中化学物質の測定マニュアル（統合版）（案）
これまでに指針値等を策定した物質と測定方法対応表から抜粋
001290012.pdf (mhlw.go.jp)
第 27 回シックハウス（室内空気汚染）問題に関する検討会資料３－２
2024（令和 6）年８月 19 日

💡環境省「化学物質ファクトシート」

化学物質ファクトシート (env.go.jp)

今回の設問では、亜鉛の水溶性化合物に関する知識を問われました。
薬剤師国家資格の取得に際して、この亜鉛の水溶性化合物に関する知識を検出することが必要かどうか疑問が残りますが、環境省「化学物質ファクトシート」は、法規制に関わる化学物質のだいたいのプロファイルを知るには良い資料なので、気持ちにゆとりがある人は、亜鉛の水溶性化合物の詳細情報に関して下記の資料を一読しておくとよいでしょう。

💡ここから探せる化学物質情報ケミココ (env.go.jp)

環境省の化学物質情報検索サイト「ケミココ」は、法規制に関わる化学物質のプロファイルを調べるには良い情報検索サイトです。
覚えておくとよいです。

亜鉛の水溶性化合物

出典：　環境省「化学物質ファクトシート」
１．亜鉛の水溶性化合物作成年：2012年
https://www2.env.go.jp/chemi/prtr/factsheet/factsheet/pdf/fc00001.pdf

概要

PRTR制度の対象となる亜鉛の水溶性化合物とは、常温で中性の水に1%（質量比）以上溶ける亜鉛化合物を指します。
代表的な物質としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛などがあります。
2022年度のPRTRデータでは、環境中への排出量は約600トンで、主に事業所からの排出でした。

用途

亜鉛: 銅、アルミニウムに次いで多く生産される非鉄金属です。
塩化亜鉛: 亜鉛メッキ加工、染料・農薬合成原料、マンガン乾電池電解液、活性炭活性化剤などに使われます。
硫酸亜鉛: レーヨン製造（凝固剤）、農業用途（農薬・肥料への混合、家畜飼料添加）、育児用・ペット用粉ミルクへのミネラル強化、メッキ、汚水処理、目薬添加剤などに使われます。

排出・移動

2022年度のPRTRデータでは、約600トンが環境中へ排出されました。
- 主な排出源：下水道業、非鉄金属製造業などの事業所
- 排出先：河川、海、事業所内埋立処分場など
約2980トンが廃棄物として事業所から移動されました。
- 主な移動源：金属製品製造業、非鉄金属製造業、化学工業などの事業所
PRTR制度の対象外である金属亜鉛や酸化亜鉛などの非水溶性亜鉛化合物の排出量は含まれていません。

環境中での動き

環境中へ排出された亜鉛の水溶性化合物は、主に亜鉛イオンとして存在します。
一部は、非水溶性の亜鉛化合物として土壌、水底の泥、大気中にも分布すると考えられます。
亜鉛は、地殻中に広く存在する元素です（重量比で約0.004%）。

健康影響（亜鉛として記述）

毒性:
- 塩化亜鉛は、マウスの骨髄細胞を用いた染色体異常試験で陽性を示したとの報告があります。
- 国際がん研究機関（IARC）は、塩化亜鉛の発がん性について評価していません。
- 亜鉛は必須元素ですが、過剰摂取は銅の吸収を阻害する可能性があります。
- 食事摂取基準: 30～49歳の場合、推奨量は男性12mg/日、女性9mg/日、耐容上限量は男性45mg/日、女性35mg/日です。
- 労働安全衛生法による管理濃度、日本産業衛生学会による作業環境許容濃度は設定されていません。
- 米国産業衛生専門家会議（ACGIH）は、塩化亜鉛の作業環境許容濃度を1mg/m³と勧告しています。

体内への吸収と排出:
- 亜鉛は食物や飲み水から摂取され、体内に吸収されます。
- 吸収された亜鉛は、アルブミンなどのタンパク質と結合して組織へ運ばれます。
- 不要となった亜鉛は、主に便、一部は汗や尿から排泄されます。
影響:
- 平成21年度国民健康・栄養調査の結果から、食物からの摂取による健康影響は小さいと考えられています。
- 初期リスク評価書では、現時点では人の健康への悪影響はないと判断されています。👈問題文の[エ] ※パーキンソン病との関連の有無に関する非常に弱いエビデンス。ネガティブデータを問う形になっています。
- 大気中亜鉛の呼吸による影響については、信頼できる知見は得られていません。

生態影響（亜鉛として記述）

亜鉛は天然に存在し、河川、湖沼、海、川底の泥などから検出されます。
水質環境基準を超過している地点が多数存在します。
初期リスク評価書では、水生生物への悪影響の可能性が示唆されており、さらなる調査・評価が必要とされています。

はじめましょう。

薬剤師国家試験の薬学理論問題【衛生】から化管法 / PRTR制度を論点とした問題です。

なお、以下の解説は、著者（Yukiho Takizawa, PhD）がプロンプトを作成して、その対話に応答する形でGPT4o & Copilot 、Gemini 1.5 Pro、またはGrok 2 (beta) が出力した文章であって、著者がすべての出力を校閲しています。

生成AIの製造元がはっきりと宣言しているように、生成AIは、その自然言語能力および取得している情報の現在の限界やプラットフォーム上のインターフェースのレイト制限などに起因して、間違った文章を作成してしまう場合があります。
疑問点に関しては、必要に応じて、ご自身でご確認をするようにしてください。

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Here we go.

第109回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問135

一般問題（薬学理論問題）【衛生】

化合物A～Cは以下のア～オのような特徴をもつ化合物である。
化合物A～Cの組合せとして正しいのはどれか。1つ選べ。

選択肢｜

■■Gemini 1.5 Pro

■科目｜衛生｜問 109-135　

■論点｜化管法 / PRTR制度

この問題の論点は、PRTRデータ上位10物質と、それらの排出特性・健康影響・室内濃度指針値などの物質特性を関連付け、個々の化合物を特定することです。

■解説1｜

問題文中のグラフより、化合物A, B, Cはそれぞれ、トルエン、マンガン及びその化合物、キシレンであると推測できます。

選択肢2における各化合物の特徴と、問題文中のア～オの記述との整合性を確認します。
- ア: トルエンとキシレンの排出経路は大気であり、マンガンの移動経路は廃棄物であるため、整合します。
- イ: トルエンとキシレンはヒト体内で酸化代謝を受け、代謝物がグリシン抱合されて尿中に排泄されます。整合します。
- ウ: トルエンとキシレンには室内濃度指針値が設定されています。整合します。
- エ: マンガンへの曝露により、パーキンソン病様の症状が現れることがあります。整合します。
- オ: キシレンは、オルト-キシレン、メタ-キシレン、パラ-キシレンの3種類の異性体の混合物です。整合します。

■解説2｜

アについて

令和3年度のPRTRデータによると、トルエンとキシレンの届出排出量のほぼ全量が大気への排出となっています。これは、これらの物質が揮発性が高く、主に大気中に排出されることを示しています。
一方、マンガン及びその化合物は、主に廃棄物として事業所外に移動しています。これは、マンガンが金属であり、大気中に排出されにくい性質を持つためと考えられます。

イについて

トルエンとキシレンは、ヒト体内でCYP2E1などの酵素によって酸化代謝を受けます。
トルエンは、ベンジルアルコールを経て安息香酸に変換され、グリシン抱合を受けて馬尿酸として尿中に排泄されます。
キシレンは、メチルベンジルアルコールを経てメチル安息香酸に変換され、グリシン抱合を受けてメチル馬尿酸として尿中に排泄されます。

ウについて

厚生労働省は、トルエンとキシレンについて、室内空気質ガイドラインにおいて指針値を設けています。
これらの物質は、建材や塗料などに含まれており、シックハウス症候群の原因物質となる可能性があります。

エについて

マンガンへの曝露は、神経系に影響を与え、パーキンソン病様の症状を引き起こすことがあります。
これは、マンガンが脳内のドーパミン神経細胞に毒性を示すためと考えられています。

オについて

キシレンは、3種類の異性体（オルト-キシレン、メタ-キシレン、パラ-キシレン）の混合物として存在します。
これらの異性体は、化学的性質や毒性がわずかに異なります。

■結論｜
選択肢2の「トルエン｜マンガン及びその化合物｜キシレン」は、問題文中のPRTRデータ、化合物の特徴（ア～オ）、参考資料における室内濃度指針値に関する情報と整合します。
したがって、正答は選択肢2です。

■補足｜
その他の選択肢について、問題文中の記述との矛盾点を以下に示します。

選択肢1：ベンゼンは室内濃度指針値の対象物質ではありません。
選択肢2：亜鉛の水溶性化合物は、PRTR法の対象物質ですが令和3年の集計によれば化合物Bには相当しません。
選択肢3：ベンゼンは室内濃度指針値の対象物質ではありません。
選択肢4：ベンゼンは室内濃度指針値の対象物質ではありません。
選択肢5：亜鉛の水溶性化合物は、PRTR法の対象物質ですが令和3年の集計によれば化合物Bには相当しません。

※パーキンソン病のメカニズムにおける「亜鉛」に関する話題をLectureで後述します。

😱🙏…ここまで深掘りさせるか⤴…😅

■Lecture｜

論点解説1　パーキンソン病のメカニズムにおける細胞内亜鉛毒性

パーキンソン病は、中脳黒質緻密部のドーパミン神経細胞の変性・脱落を特徴とする神経変性疾患です。その発症メカニズムは完全には解明されていませんが、近年、黒質における細胞外亜鉛の速やかな過剰流入による細胞内亜鉛毒性が注目されています。

黒質における亜鉛の役割

黒質は、脳内で最も亜鉛濃度が高い部位の一つであり、亜鉛は神経伝達物質としてグルタミン酸作動性シナプスにおいてシナプス小胞に貯蔵されています。興奮性神経刺激により、シナプス間隙に亜鉛が放出され、シナプス後膜の受容体に作用することで神経伝達を調節します。

細胞外亜鉛の過剰流入と細胞内亜鉛毒性

生理的な条件下では、細胞外亜鉛濃度は厳密に制御されています。しかし、様々な病態生理学的条件下では、細胞外亜鉛濃度が上昇し、細胞内に過剰に流入することがあります。この細胞内亜鉛濃度の上昇は、細胞内亜鉛毒性を引き起こし、神経細胞の機能障害や細胞死を引き起こす可能性があります。

パーキンソン病における細胞外亜鉛の過剰流入

パーキンソン病においては、黒質のドーパミン神経細胞において、細胞外亜鉛の過剰流入が報告されています。[1, 2]
この過剰流入は、以下のメカニズムによって引き起こされると考えられています。

グルタミン酸作動性神経伝達の亢進:
パーキンソン病では、黒質へのグルタミン酸作動性神経入力が亢進していることが報告されています。[3]
この亢進は、シナプス間隙への亜鉛放出量を増加させ、細胞外亜鉛濃度の上昇に繋がると考えられます。
亜鉛トランスポーターの発現変化:
亜鉛トランスポーターは、細胞膜を介した亜鉛の輸送を担うタンパク質です。パーキンソン病では、黒質のドーパミン神経細胞において、亜鉛トランスポーターの発現変化が報告されています。[4]
この発現変化は、細胞内への亜鉛の過剰流入を促進する可能性があります。
酸化ストレス:
酸化ストレスは、細胞内の活性酸素種が増加した状態であり、細胞に損傷を与えることが知られています。パーキンソン病では、黒質において酸化ストレスが亢進していることが報告されています。[5]
酸化ストレスは、亜鉛トランスポーターの機能異常を引き起こし、細胞内への亜鉛の過剰流入を促進する可能性があります。

細胞内亜鉛毒性のメカニズム

細胞内に過剰に流入した亜鉛は、様々なメカニズムを介して細胞毒性を発揮します。

ミトコンドリア機能障害:
亜鉛は、ミトコンドリアに蓄積し、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体を阻害することで、ミトコンドリア機能障害を引き起こします。[6]
酸化ストレスの亢進:
亜鉛は、細胞内で活性酸素種の産生を促進し、酸化ストレスを亢進させます。[7]
アポトーシスの誘導:
亜鉛は、カスパーゼなどのアポトーシス関連タンパク質を活性化することで、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導します。[8]

パーキンソン病治療への応用

細胞外亜鉛の過剰流入を抑制することは、パーキンソン病の新たな治療戦略となる可能性があります。例えば、亜鉛キレート剤は、細胞外亜鉛濃度を低下させることで、細胞内亜鉛毒性を抑制する効果が期待されます。

Ref.

Dexter DT, et al. Brain metals in Parkinson's disease. J Neurol Sci. 1991;106(1):109-116.
Sofic E, et al. Reduced and dysproportional concentrations of trace elements in substantia nigra of patients with Parkinson's disease. J Neural Transm Park Dis Dement Sect. 1991;3(4):257-270.
Blandini F, et al. Glutamate and Parkinson's disease. Mol Neurobiol. 2000;22(1-3):25-49.
Choi DW, et al. Zinc neurotoxicity in cortical cell culture. J Neurosci. 1988;8(2):176-182.
Jenner P. Oxidative stress in Parkinson's disease. Ann Neurol. 2003;53(Suppl 3):S26-38.
Dineley KE, et al. Zinc inhibits mitochondrial protein processing and respiration. J Neurochem. 2003;85(1):101-107.
Maret W. Zinc and sulfur: a critical biological partnership. Biochemistry. 2004;43(11):3301-3309.
Truong-Tran AQ, et al. Cellular zinc fluxes and the regulation of apoptosis/gene-directed cell death. J Nutr. 2001;131(5):1458S-1466S.

論点2　塩基性酸化マンガン暴露によって発生するヒトにおける有害性とそのメカニズム：
パーキンソン病を中心に

塩基性酸化マンガンは、マンガン電池の製造や溶接作業などで使用される物質であり、その暴露はヒトの健康に有害な影響を及ぼす可能性があります。特に、神経系への影響が懸念されており、パーキンソン病との関連が指摘されています。

塩基性酸化マンガンの暴露経路

塩基性酸化マンガンの主な暴露経路は、吸入です。溶接作業やマンガン鉱石の粉砕など、粉塵を発生する作業に従事する労働者は、高濃度の塩基性酸化マンガンに暴露される可能性があります。
また、飲料水や食品に含まれるマンガンを摂取することによっても、少量の塩基性酸化マンガンが体内に取り込まれます。

塩基性酸化マンガン暴露による健康影響

塩基性酸化マンガン暴露による健康影響は、暴露量や暴露期間、個人の感受性などによって異なります。主な健康影響としては、以下のようなものが挙げられます。

神経系への影響:
- マンガン中毒:
  塩基性酸化マンガンへの慢性的な暴露は、マンガン中毒を引き起こす可能性があります。
  マンガン中毒の初期症状としては、倦怠感、頭痛、食欲不振、不眠などが見られます。重症化すると、パーキンソン病に似た運動障害（振戦、固縮、無動など）や精神症状（抑うつ、不安、攻撃性など）が現れることがあります。
- パーキンソン病:
  塩基性酸化マンガン暴露は、パーキンソン病のリスク因子である可能性が示唆されています。[1, 2]
  いくつかの研究では、溶接作業に従事する労働者において、パーキンソン病の発症率が高いことが報告されています。[3, 4]
呼吸器系への影響:
塩基性酸化マンガン粉塵の吸入は、気管支炎や肺炎などの呼吸器疾患を引き起こす可能性があります。[5]
その他:
塩基性酸化マンガン暴露は、生殖器系への影響や発がん性の可能性も指摘されていますが、さらなる研究が必要です。

パーキンソン病発症メカニズムにおける塩基性酸化マンガンの役割

塩基性酸化マンガンがパーキンソン病を引き起こすメカニズムは、まだ完全には解明されていませんが、以下のようなメカニズムが考えられています。

ドーパミン神経細胞への毒性:
塩基性酸化マンガンは、ドーパミン神経細胞に直接的な毒性を示すことが示唆されています。[6]
塩基性酸化マンガンは、細胞内に取り込まれると、活性酸素種を産生し、酸化ストレスを引き起こします。また、ミトコンドリア機能を阻害し、エネルギー産生を低下させることも報告されています。
これらの作用により、ドーパミン神経細胞が変性・脱落すると考えられています。
α-シヌクレインの凝集促進:
α-シヌクレインは、パーキンソン病の病理学的特徴であるレビー小体の主要構成成分です。塩基性酸化マンガンは、α-シヌクレインの凝集を促進することが示唆されています。[7]
α-シヌクレインの凝集は、ドーパミン神経細胞の機能障害や細胞死を引き起こす可能性があります。
神経炎症:
塩基性酸化マンガンは、脳内のミクログリアを活性化し、神経炎症を引き起こす可能性があります。[8]
神経炎症は、ドーパミン神経細胞の変性・脱落を促進する可能性があります。

結論

塩基性酸化マンガン暴露は、ヒトの健康に有害な影響を及ぼす可能性があり、特に神経系への影響が懸念されます。パーキンソン病との関連も指摘されており、その発症メカニズムには、ドーパミン神経細胞への毒性、α-シヌクレインの凝集促進、神経炎症などが関与していると考えられています。
塩基性酸化マンガン暴露による健康リスクを低減するためには、適切な作業環境管理や曝露防止対策の実施が重要です。

Ref.

Gorell JM, et al. Occupational exposure to manganese, copper, lead, iron, mercury and zinc and the risk of Parkinson's disease. Neurotoxicology. 1999;20(2-3):239-247.
Racette BA, et al. Welding and Parkinson's disease: a case-control study. Neurology. 2001;56(11):1588-1593.
Criswell SR, et al. Welding fumes and other metal exposures in relation to Parkinson disease: a case-control study. Mov Disord. 2012;27(9):1143-1151.
Park RM, et al. Association of manganese exposure with Parkinson's disease in the Agricultural Health Study. Environ Health Perspect. 2014;122(12):1295-1300.
Rodier J. Chronic exposure to metals and its consequences on human health. Ann Pharm Fr. 1999;57(2):75-81.
Roth JA, et al. Manganese-induced parkinsonism: potential mechanisms. Neurotoxicology. 2014;45:192-200.
Uversky VN, et al. Biophysical properties of the synucleins and their propensities to fibrillate: inhibition of alpha-synuclein assembly by beta- and gamma-synucleins. J Biol Chem. 2002;277(14):11970-11978.
Zhang W, et al. Manganese exposure induces dopaminergic neurodegeneration and microglial activation in the rat substantia nigra: a possible mechanism for manganese-induced parkinsonism. Toxicol Sci. 2003;76(2):448-457.

論点解説3　化管法およびPRTR制度と化管法SDS制度について

化管法（化学物質排出把握管理促進法）

目的：
- 事業者の化学物質の自主的な管理の改善を促進する。
- 環境の保全上の支障を未然に防止する。
2本の柱：
- PRTR制度
- SDS制度

PRTR制度

目的：
- 人の健康や生態系に有害なおそれのある化学物質の排出量・移動量の把握と公表。
- 事業者の自主的な化学物質管理の改善を促進。
対象物質：
- 人の健康や生態系に有害なおそれのある化学物質
対象範囲：
- 事業所からの環境（大気、水、土壌）への排出
- 廃棄物に含まれて事業所外への移動
仕組み：
1. 事業者による排出量等の把握と届出:
  事業者は、化学物質の排出量・移動量を把握し、国に届け出る。
2. 国における届出事項の受理・集計・公表:
  国は、届出データを集計・公表する。
3. データの開示と利用:
  国は、国民からの請求に応じて届出データを開示する。また、集計結果等を踏まえて環境モニタリング調査等を実施する。

化管法SDS制度

目的：
- 事業者の化学物質の適切な管理の改善を促進する。
- 化学物質の有害性や取扱いに関する情報を、事業者間で確実に伝達する。
対象：
- 化管法で指定された化学物質又はそれを含有する製品（化学品）
内容：
- 化学品の譲渡・提供事業者は、取引先の事業者に対し、化管法SDSにより化学品の特性及び取扱いに関する情報を提供する。
- ラベルによる表示にも努める。
背景：
- 化学品の適切な管理には、有害性や適切な取扱方法等の情報が必須。
- 化学品の譲渡・提供事業者は、これらの情報を入手しやすい立場にあるが、積極的に提供されにくい。
- 化学品の国際流通に伴い、国際標準となる情報伝達方法の整備が必要となった。
SDS普及の経緯：
- 平成11年7月：「化学物質排出把握管理促進法」によりSDS制度が法制化。
- 平成13年1月：SDS制度の運用開始。
- 2003年：化学品の分類・表示方法の国際標準GHSが国連で採択。
- 2012年6月：化管法SDSにおいてGHSに基づくJISに適合することが求められるように。

補足

化管法SDS制度と労働安全衛生法や毒物及び劇物取締法におけるSDS制度は、目的や対象が異なるものの、同様の制度として実施されている。

上記のように、化管法はPRTR制度とSDS制度を柱として、化学物質の排出量の把握・管理と、化学物質に関する情報の伝達を促進することにより、環境保全と人の健康の保護を目的としています。

類題

類題にもチャレンジしてみましょう。

第108回薬剤師国家試験　問137

薬学理論問題【衛生】
衛生｜問 108-137
地球環境保全の国際的な取組に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
■選択肢
1. バーゼル条約は、有害廃棄物の国境を超える移動及びその処分の規制に関する条約である。
2. ストックホルム条約は、オゾン層を保護するための国際協力に関する条約である。
3. ワシントン条約は、絶滅のおそれのある野生動植物の種の国際取引に関する条約である。
4. ウィーン条約は、廃棄物の投棄による海洋汚染の防止に関する条約である。
5. ロンドン条約は、残留性有機汚染物質(POPs)の製造、使用及び輸出入に関する条約である。

第106回薬剤師国家試験　問138

薬学理論問題【衛生】
衛生｜問 106-138
地球環境問題とそれに対する国際的な取組の組合せとして、正しいのはどれか。2つ選べ。地球環境問題｜国際的な取組
■選択肢
1. オゾン層の破壊｜ロンドン条約
2. 地球温暖化｜パリ協定
3. 水銀による汚染｜水俣条約
4. 海洋汚染｜京都議定書
5. 酸性雨｜ストックホルム条約

第106回薬剤師国家試験　問139

衛生｜問 106-139
大気汚染物質に関する法規制と環境基準に関する記述のうち、誤っているのはどれか。1つ選べ。
■選択肢
1. 二酸化硫黄と微小粒子状物質には、環境基準が設定されている。
2. ばい煙の発生施設ごとに国が定める一般排出基準が設定されている。
3. 窒素酸化物に対して、有効煙突高さに応じてK値規制が設定されている。
4. 大気中のダイオキシン類に対して、環境基準が設定されている。
5. 自動車交通による大気汚染状況に対応するため、特定地域において自動車からの窒素酸化物と粒子状物質の排出量削減が行われている。

第108回薬剤師国家試験　問135

薬学理論問題【衛生】
衛生｜問 108-135
化審法＊及び化管法＊＊に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
＊化審法：化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律
＊＊化管法：特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の改善の促進に関する法律
■選択肢
1. 化審法の対象となる物質は、新規化学物質のみであり、化審法の公布前に製造・輸入されていた既存化学物質は、対象とはならない。
2. 化審法における監視化学物質は、難分解性、低蓄積性であり、ヒト及び生活環境動植物に対して長期毒性を有する物質である。
3. 化審法において、分解性の判定には活性汚泥が用いられる。
4. 化管法において、安全データシート(SDS)制度は、対象となる事業者が対象化学物質の排出・移動量を国に届け出る制度である。
5. 化管法において、PRTR制度の対象物質は、SDS制度の対象物質に指定されている。

解説はこちらからどうぞ。