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論文まとめ341回目 Nature 超薄半導体をつなぎ合わせて作る、垂直方向に10層を積み重ねた立体半導体集積回路！？など

あらたま

科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなNatureです。

さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。
世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、
ついつい狭くなる視野を広げてくれます。


一口コメント

Monolithic three-dimensional tier-by-tier integration via van der Waals lamination
二次元材料のファンデルワールス積層による垂直方向一層ずつの立体集積技術
「二次元半導体をレゴブロックのように垂直に10層も積み重ねて、立体集積回路を作製する画期的な手法が開発されました。二次元材料特有のファンデルワールス力を利用して、低温で一層ずつ貼り合わせていくことで、デバイスを傷めることなく積層できるのがポイント。これにより、これまで不可能だった高集積立体回路の実現に道が開けました。」

A deep catalogue of protein-coding variation in 983,578 individuals
98万人を超える個人におけるタンパク質コード遺伝子変異の包括的カタログ
「レジェネロン・ジェネティクス・センター（RGC）は、約100万人分という大規模な全エクソーム解析データを用いて、ヒトのタンパク質コード遺伝子における変異の包括的なカタログを構築しました。このRGC Million Exome（RGC-ME）データは、欧米だけでなく、アフリカ、東アジア、先住民アメリカ人、中東、南アジアなど多様な集団98万人以上をカバーしています。その結果、1000万以上のミスセンス変異と110万以上の機能喪失（LOF）変異を同定しました。両アレルにLOF変異を持つ個体が4,848遺伝子で見出され、そのうち1,751遺伝子は新規でした。ヘテロ接合性LOFに対する選択圧の定量的解析から、3,988のLOF許容性の低い遺伝子を同定し、ミスセンス変異の少ない領域も高解像度で定義しました。また、3%の個人が臨床的に重要な遺伝子変異を有することや、病的なスプライシング変化を引き起こす可能性のある未知の意義のある変異が多数存在することが分かりました。このRGC-MEの大規模変異カタログは、遺伝子変異の機能的解釈や個別化医療の発展に貢献すると期待されます。」

Strain-invariant stretchable radio-frequency electronics
ストレインインバリアントストレッチャブル高周波エレクトロニクス
「従来のストレッチャブル高周波素子は、伸縮によりアンテナの共振周波数がシフトするなど特性が大きく変化し、無線通信性能が大幅に低下する問題があった。本研究では、伸縮しても誘電特性が変化しない新しい「誘電弾性材料」を開発。これを基材に用いることで、アンテナなどの高周波素子の特性を様々なストレイン下でも完全に維持することに成功した。この材料と設計手法により、高性能なストレッチャブルウェアラブルデバイスが実現できる。」

Distinct µ-opioid ensembles trigger positive and negative fentanyl reinforcement
フェンタニル依存の正と負の強化を駆動する異なるμオピオイド神経集団
「フェンタニルは脳内の特定の神経細胞に作用し、快感と不快感の両方を生み出すことで、依存を引き起こすことがわかりました。快感は腹側被蓋野のニューロンが、不快感は扁桃体中心核のニューロンが担っています。これらの細胞を個別に操作することで、依存行動をコントロールできる可能性が見えてきました。依存のメカニズムを細胞レベルで理解することは、新たな治療法の開発につながるでしょう。」

Natural proteome diversity links aneuploidy tolerance to protein turnover
自然の酵母のプロテオーム多様性が染色体異数性耐性と蛋白質ターンオーバーを結びつける
「酵母の染色体の数が異常になると問題が生じるはずですが、自然界の酵母ではそのような染色体異数性が頻繁に見られます。この研究では、800近くの酵母の自然変異株を解析し、染色体異数性の酵母では過剰な蛋白質を積極的に分解することで異数性に適応していることを発見しました。蛋白質分解の亢進が染色体異数性への耐性メカニズムであることが明らかになりました。」

Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis
キメラ形成を回避し造血機能を保持した上での選択的血液がんの根絶
「この研究は、造血幹細胞のマーカーであるCD45を利用し、がん細胞を選択的に標的化する新しい治療法を開発しました。健康な造血幹細胞にはゲノム編集により標的から逃れる「分子の盾」を与えます。これにより、がん細胞を根絶しつつ正常な造血機能を維持することが可能になります。造血器腫瘍に対する強力かつ選択的な治療法への道を切り開く重要な成果です。」

要約

超薄半導体をつなぎ合わせて作る、垂直方向に10層を積み重ねた立体半導体集積回路

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07406-z

本研究では、二次元半導体を用いて、低温でのファンデルワールス積層により、垂直方向に10層の立体集積回路を作製する手法を開発した。二次元半導体は原子レベルで平坦な表面を持ち、格子整合の制約なく様々な基板に積層できるため、立体集積に適している。しかし、原子レベルの薄さゆえに高エネルギープロセスに弱く、多層の回路を積層するのは難しかった。 本手法では、予め回路層を作製しておき、それをファンデルワールス力で一層ずつ貼り合わせていくことで、プロセス温度を120℃に抑えた。さらにこの積層プロセスを繰り返すことで、熱による制約を克服し、垂直方向に10層の立体集積システムを実現した。 詳細な電気特性評価から、上層の積層を繰り返しても下層のトランジスタ特性は影響を受けないことが示された。また、層間ビアを介して各層のデバイスを垂直に接続することで、様々なロジック回路やヘテロ構造を実現し、所望のシステム機能を達成した。 本研究は、層数を増やした立体集積回路を低温で作製する新たな手法を提供するものである。

事前情報

  • 二次元半導体は原子レベルで平坦な表面を持ち、格子整合の制約なく様々な基板に積層できる

  • 二次元半導体の原子レベルの薄さゆえに、高エネルギープロセスに弱く多層積層が難しい

  • 二次元材料のファンデルワールス力を利用した積層技術に注目が集まっている

行ったこと

  • 犠牲基板上で予め回路層を作製

  • 作製した回路層をファンデルワールス力で一層ずつ貼り合わせて積層

  • 積層プロセスを繰り返し、垂直方向に10層の立体集積システムを作製

  • 層間ビアを介して各層のデバイスを垂直接続し、ロジック回路やヘテロ構造を実現

検証方法

  • 層ごとのトランジスタの電気特性評価

  • 断面SEM観察による積層構造の確認

  • 絶縁層の静電容量測定

  • 層間ビアを介した回路動作検証

分かったこと

  • 本手法により、プロセス温度120℃での10層立体集積回路の作製に成功

  • 上層の積層を繰り返しても、下層のトランジスタ特性は影響を受けない

  • 二次元半導体を用いた立体集積において、熱による制約を克服できる

  • 層間ビアを介して各層のデバイスを垂直に接続し、所望の回路機能を実現できる

研究の面白く独創的なところ

  • 二次元半導体のファンデルワールス力を利用し、低温での多層積層を可能にした点

  • 予め回路層を作製し、一層ずつ貼り合わせるアプローチにより、高エネルギープロセスの問題を回避した点

  • 熱による制約を克服し、10層もの立体集積回路の作製を実現した点

  • 層間ビアを介したデバイス接続により、多様な回路構成の自由度を獲得した点

この研究のアプリケーション

  • 二次元半導体を用いた高集積立体回路の実現

  • ロジック、メモリ、センサなど、多様なデバイスの三次元集積による高機能化

  • フレキシブルデバイスへの応用による新たなアプリケーションの創出

  • 二次元材料の実用化に向けた製造プロセスの確立

著者と所属
 Donglin Lu, Yuan Liu(Key Laboratory for Micro-Nano Optoelectronic Devices of Ministry of Education, School of Physics and Electronics, Hunan University, Changsha, China) Xidong Duan(State Key Laboratory for Chemo/Biosensing and Chemometrics, College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University, Changsha, China)

詳しい解説
本研究は、二次元半導体を用いて垂直方向に10層もの立体集積回路を作製する画期的な手法を開発したものです。近年、二次元材料は原子レベルで平坦な表面を持ち、様々な基板に格子整合の制約なく積層できることから、立体集積への応用が大いに期待されていました。しかし、原子レベルの薄さゆえに高エネルギープロセスに弱く、多層の回路積層は難しいとされてきました。 そこで本研究では、ファンデルワールス力を利用した低温での多層積層に着目しました。具体的には、まず犠牲基板上で回路層を予め作製しておき、それを一層ずつ貼り合わせていくことで、プロセス温度を120℃に抑えたのです。さらにこの積層プロセスを繰り返すことで、これまで熱による制約から不可能とされてきた10層もの立体集積を実現しました。 層ごとのトランジスタ特性を詳細に評価したところ、上層の積層を繰り返しても下層のデバイス特性は影響を受けないことが明らかになりました。これは、ファンデルワールス積層が各層に対して非破壊的であることを示しています。また層間ビアを介して各層のデバイスを垂直に接続することで、様々なロジック回路やヘテロ構造を実現し、所望のシステム機能を達成できることも実証しました。 本研究の独創的な点は、二次元半導体のファンデルワールス力を巧みに利用し、低温プロセスでの立体集積を可能にしたことです。予め回路層を作製するアプローチにより、高エネルギープロセスの問題を回避し、熱による制約を克服した点も画期的だと言えます。これにより、二次元材料を用いた高集積立体回路の実現に道が開かれました。 今後、本技術をロジック、メモリ、センサなど多様なデバイスに適用することで、飛躍的な高機能化が期待できます。また、フレキシブルデバイスへの応用も大いに期待されます。二次元半導体の実用化に向け、本研究で開発された多層積層技術は製造プロセスの確立に大きく貢献すると考えられます。 原子レベルの薄さを活かした二次元材料の立体集積は、エレクトロニクスの新たなパラダイムを切り拓く可能性を秘めています。本研究はその実現に向けた重要な一歩であり、今後のさらなる展開が大いに期待されます。

膨大なエクソーム解析データから、希少変異を含む網羅的なタンパク質コード遺伝子変異リストを作成

レジェネロン・ジェネティクス・センター（RGC）は、98万人以上の多様な集団における全エクソーム解析データを用いて、ヒトのタンパク質コード遺伝子の変異の包括的なカタログを構築しました。RGC-MEデータには、1000万以上のミスセンス変異と110万以上の機能喪失変異が含まれ、4,848遺伝子で両アレルのLOF変異を持つ個体を同定しました。選択圧の解析から3,988のLOF許容性の低い遺伝子を特定し、ミスセンス変異の少ない領域も高解像度で定義しました。3%の個人に臨床的に重要な遺伝子変異が存在し、未知の意義のある変異の中に病的なスプライシング変化を引き起こす可能性のあるものが多数含まれることも明らかになりました。このRGC-MEの大規模変異カタログは、遺伝子変異の機能的解釈や個別化医療の発展に貢献すると期待されます。

事前情報

  • 大規模なエクソーム解析データを用いた、ヒト集団における遺伝的多様性の理解は重要である。

  • レジェネロン・ジェネティクス・センター（RGC）は、多様な集団の全エクソーム解析を大規模に行っている。

  • 機能喪失変異やミスセンス変異に対する選択圧の解析から、遺伝子の機能的制約を評価できる。

行ったこと

  • 98万人以上の多様な集団を対象に、全エクソーム解析データを統合してRGC-MEデータセットを構築した。

  • RGC-MEデータから、1000万以上のミスセンス変異と110万以上の機能喪失（LOF）変異を同定した。

  • 両アレルにLOF変異を持つ個体が存在する遺伝子を4,848個同定し、そのうち1,751遺伝子は新規であった。

  • ヘテロ接合性LOFに対する選択圧を定量的に解析し、3,988のLOF許容性の低い遺伝子を特定した。

  • ミスセンス変異の少ない領域を遺伝子内で高解像度にマッピングした。

検証方法

  • 多様な集団におけるエクソーム解析データを大規模に収集・統合した。

  • バリアント検出・アノテーションパイプラインを用いて、ミスセンスおよびLOF変異を同定した。

  • 両アレルのLOF変異を持つ個体の存在を各遺伝子で評価した。

  • ヘテロ接合性LOF変異の頻度から、遺伝子ごとの選択圧の強さを定量化した。

  • 各遺伝子内のミスセンス変異密度を評価し、変異の少ない領域を同定した。

分かったこと

  • RGC-MEデータには、1000万以上のミスセンス変異と110万以上のLOF変異が含まれていた。

  • 両アレルにLOF変異を持つ個体が4,848遺伝子で見出され、そのうち1,751遺伝子は新規であった。

  • 3,988遺伝子がLOF変異に対して強い選択圧を受けており、LOF許容性が低いことが分かった。

  • 1,482遺伝子では、LOFは許容されるがミスセンス変異の少ない領域が存在した。

  • 3%の個人が何らかの臨床的に重要な遺伝子変異を有していた。

  • ClinVarで意義不明とされている11,773変異が、病的なスプライシング変化を引き起こす可能性が示唆された。

研究の面白く独創的なところ

  • 約100万人という前例のない大規模な多様な集団のエクソーム解析データを用いて、ヒト遺伝的変異の包括的なカタログを構築した点。

  • 希少な両アレルLOF変異を持つ個体の同定から、多数の新規LOF許容遺伝子を見出した点。

  • ミスセンス変異密度の解析から、LOFとは独立にミスセンス変異に対する選択圧が働く領域が存在することを明らかにした点。

  • 大規模変異データと定量的解析を組み合わせることで、遺伝子や変異の臨床的な重要性を評価できる可能性を示した点。

この研究のアプリケーション

  • 希少疾患の原因遺伝子変異の同定や解釈に役立つ包括的な変異リファレンスデータを提供できる。

  • 集団の遺伝的バックグラウンドを考慮した上で、変異の病原性を評価するための基盤情報となる。

  • 創薬ターゲットの選定において、遺伝子のLOF許容性やミスセンス選択圧の情報が役立つ可能性がある。

  • ゲノム医療の発展に向けて、変異の臨床的解釈を進める上で重要なリソースになると期待される。

  • 人類集団の遺伝的多様性や疾患関連遺伝子の研究に広く活用できるデータセットである。

著者と所属
Kathie Y. Sun, Xiaodong Bai, Suganthi Balasubramanian他　（Regeneron Genetics Center, Tarrytown, NY, USA） Jesus Alegre, Jaime Berumen　（Faculty of Medicine, National Autonomous University of Mexico, Mexico City, Mexico） Jason Torres, Jonathan Emberson, Rory Collins (University of Oxford, Oxford, UK)

詳しい解説
レジェネロン・ジェネティクス・センター（RGC）の研究チームは、これまでにない規模の98万人以上のエクソーム解析データを用いて、ヒト集団におけるタンパク質コード遺伝子の変異の包括的なカタログ（RGC-ME）を構築しました。RGC-MEデータには、欧米だけでなくアフリカ、東アジア、先住民アメリカ人、中東、南アジアなど多様な集団が含まれており、遺伝的多様性を幅広くカバーしています。
変異検出の結果、RGC-MEデータには1000万以上のミスセンス変異と110万以上の機能喪失（LOF）変異が含まれていることが分かりました。両アレル（父親由来と母親由来の両方）にLOF変異を持つ個体が見出された遺伝子は4,848個に及び、そのうち1,751遺伝子については過去に報告がない新規のものでした。両アレルのLOFが見出された遺伝子は通常は重要な機能を持たないことが多いと考えられ、逆に特定の遺伝子で両アレルLOFを持つ個体が見出されなかった場合、その遺伝子の機能は胚性致死など生存に不可欠である可能性が高いです。
さらに、ヘテロ接合性（片アレルのみの）LOF変異の頻度を詳細に解析することで、各遺伝子がLOF変異に対してどの程度の「選択圧」を受けているかを定量化しました。強い選択圧を受けているLOF許容性の低い遺伝子は3,988個に上り、これには過去にLOF許容性が高いと評価されていた遺伝子86個と、疾患との関連が不明だった1,153遺伝子が含まれていました。一方、ミスセンス変異に関しては、遺伝子内の変異密度を詳細に解析することで、LOFは許容されるがミスセンス変異だけが濃縮される領域が1,482遺伝子で見出されました。つまり、LOFとミスセンスでは選択圧のかかり方が異なる場合があり、ミスセンス変異の濃縮領域はタンパク質の重要なドメインなどを反映している可能性があります。
RGC-MEの網羅的な変異データを用いることで、集団の3%の個人がなんらかの臨床的に重要な遺伝子変異を保因していると見積もられました。また、これまで意義不明とされていたClinVarの11,773変異が、実は病的なスプライシングの変化を引き起こしうることも分かりました。
本研究で構築されたRGC-MEの大規模変異カタログは、希少疾患の原因遺伝子変異の解釈や創薬ターゲットの評価、ゲノム医療の発展などに向けた重要な基盤情報を提供するものです。膨大な数の全エクソームデータから集団レベルでの遺伝的変異を定量的に評価することで、ヒトの遺伝的多様性と疾患の関連について新たな洞察が得られると期待されます。

ストレッチャブルエレクトロニクスにおける高周波素子の課題を新材料で解決

本研究では、「誘電弾性材料(dielectro-elastic material)」と名付けた新しい材料を基材に用いることで、ストレッチャブル高周波エレクトロニクスの伸縮下での特性変化を大幅に抑制することに成功した。この材料は、ストレインに応じて誘電特性が物理的に変化するように設計されており、伸縮によるアンテナなどの高周波素子の共振周波数シフトを効果的に防ぐことができる。従来のストレッチャブル基材材料と比較して、電気的、機械的、熱的特性にも優れている。実験と計算により、このストレインインバリアント特性を実現するための材料設計、製造プロセス、素子設計戦略を明らかにした。最終的に、開発したストレインインバリアントストレッチャブル高周波エレクトロニクスを用いて、伸縮下でも30mまでの無線通信が可能なウェアラブルヘルスケアモニタリングシステムを実証した。この技術により、身体の動きによる特性変動の少ない、高性能で信頼性の高いストレッチャブルウェアラブルデバイスの実現が期待される。

事前情報

  • 皮膚に貼り付けて使用するストレッチャブルエレクトロニクスにおいて、無線通信や電力伝送に用いる高周波素子は重要な構成要素である。

  • しかし、従来のストレッチャブル高周波素子は、比較的小さなストレインでも電気特性が大きく変化し、アンテナの共振周波数がシフトするなどの問題があった。

  • そのため、特に皮膚などの動的な環境下では、無線信号強度や電力伝送効率が大幅に低下してしまう。

行ったこと

  • 物理的に誘電特性が調整可能な「誘電弾性(dielectro-elastic)材料」を新たに開発し、高周波素子の基材に用いた。

  • 実験と計算により、ストレインインバリアント特性を実現するための材料、製造、設計戦略を明らかにした。

  • ストレインインバリアントストレッチャブル高周波エレクトロニクスを用いて、ウェアラブルヘルスケアモニタリングシステムを開発・実証した。

検証方法

  • 開発した誘電弾性材料と従来の材料について、ストレイン下での誘電特性の変化を比較測定した。

  • ストレッチャブルアンテナ、近距離無線電力伝送コイル、伝送線路を試作し、ストレイン下でのRF特性の変化を評価した。

  • ストレインインバリアント高周波素子を用いたウェアラブルシステムを試作し、伸縮下での無線通信距離を検証した。

分かったこと

  • 開発した誘電弾性材料は、ストレインに応じて誘電率が減少することで、高周波素子の共振周波数シフトを補償できる。

  • この材料を用いることで、30%のストレインを加えてもアンテナの共振周波数のシフトを1%未満に抑えられる。

  • ストレインインバリアント高周波素子を用いたウェアラブルシステムは、30%のストレイン下でも30m離れた場所との安定した無線通信が可能である。

研究の面白く独創的なところ

  • 高周波素子の特性変化を材料レベルで補償するというユニークなアプローチをとっている。

  • 誘電特性が物理的に調整可能な「誘電弾性材料」という新しい材料概念を提案し、実際に実現している。

  • ストレッチャブルエレクトロニクスの実用化における重要な課題を解決する革新的な技術といえる。

この研究のアプリケーション

  • 皮膚に貼り付けて使用する生体信号モニタリングデバイスやヘルスケア機器

  • ウェアラブルIoTデバイスやスマート衣服などの次世代ウェアラブルデバイス

  • ソフトロボティクスの無線制御システム

  • 自由に変形可能なRFIDタグ、ストレッチャブルディスプレイ、ヒューマンマシンインタフェースなど

著者と所属
Sun Hong Kim, Abdul Basir, Yei Hwan Jung - Department of Electronic Engineering, Hanyang University
Raudel Avila - Department of Mechanical Engineering, Rice University
Joo Hwan Shin, Tae-il Kim - School of Chemical Engineering, Sungkyunkwan University (SKKU)

詳しい解説
本研究では、ストレッチャブルエレクトロニクスの無線通信や電力伝送に用いられる高周波(RF)素子の重要な課題を解決した。従来、アンテナなどの高周波素子は皮膚の動きによる伸縮で特性が大きく変化し、性能が大幅に低下するという問題があった。
そこで、物理的に誘電特性が調整可能な新材料「誘電弾性材料」を開発し、これを高周波素子の基材に用いることで、伸縮による特性変化を抑制するというアプローチをとった。誘電弾性材料は、ストレインに応じて誘電率が減少するように設計されており、これがアンテナの共振周波数のシフトを補償する働きをする。
実験では、開発した材料を用いたストレッチャブルアンテナ、無線電力伝送コイル、伝送線路を試作し、30%もの伸縮を加えても高周波特性がほとんど変化しないことを実証した。さらに、これらの高周波素子を用いて皮膚に貼り付けるウェアラブルヘルスケアモニタリングシステムを開発。大きく伸び縮みする環境下でも30mまでの安定した無線通信を実現できることを示した。
本研究は、ストレッチャブルエレクトロニクスの実用化に向けた重要な障壁を取り除く革新的な技術だといえる。新材料とそれを活用した設計手法は、生体信号モニタリング、ウェアラブルIoT、ソフトロボティクスなど、幅広い分野のウェアラブル・ストレッチャブルデバイスに応用可能であり、今後の発展が大いに期待される。

フェンタニル依存の正と負の強化を駆動する脳内の異なる神経回路を解明url

フェンタニルは強力な鎮痛薬であるが、多幸感を引き起こすことで正の強化をもたらす一方、退薬症状により負の強化をも引き起こす。μオピオイド受容体が重要な役割を果たすことは知られていたが、依存に至る回路の適応がどこで誘導されるかは不明であった。本研究では、腹側被蓋野のGABA神経におけるμ受容体がフェンタニルによって阻害され、ドーパミン神経の脱抑制を介して依存の正の強化を引き起こすことを示した。一方、扁桃体中心核のμ受容体発現神経は、退薬時に活動が増加し、負の強化を媒介することが明らかになった。これらの知見は、フェンタニルの依存性を理解し、治療介入のターゲットを提供する。

事前情報

  • フェンタニルは強力な鎮痛作用と多幸感を引き起こす

  • フェンタニルは急速に依存を形成し、不快な退薬症状を引き起こす

  • μオピオイド受容体が依存形成に重要な役割を果たす

  • 正と負の強化を引き起こす神経回路は不明であった

行ったこと

  • μ受容体発現神経の活動や役割を、行動実験や神経活動記録、遺伝学的操作により検証

  • 腹側被蓋野と扁桃体中心核のμ受容体発現神経に着目

  • 退薬時のcFos発現や行動を解析

  • 光遺伝学により神経活動を操作

検証方法

  • 線維光測定法によるカルシウム・ドーパミン動態の記録

  • 獲得性の自己抑制と嫌悪場所条件付けによる強化作用の検証

  • RNAscopeによるμ受容体mRNAの可視化

  • AAVベクターによるμ受容体のノックダウン

分かったこと

  • 腹側被蓋野のGABA神経のμ受容体がフェンタニルにより阻害され、ドーパミン神経が脱抑制 → 正の強化

  • 扁桃体中心核のμ受容体発現神経は退薬時に活動が増加 → 負の強化

  • これらの神経集団を個別に操作することで、正と負の強化を分離できる

  • 腹側被蓋野と扁桃体中心核が、依存の正負の強化を誘導する起点である

研究の面白く独創的なところ

  • フェンタニル依存の正と負の強化を、細胞レベルで分離して解明した点

  • 操作実験により、各神経集団の因果関係を明確に示した点

  • 新しい治療ターゲットを同定した点

この研究のアプリケーション

  • 依存の正負の強化を標的とした新規治療法の開発

  • 再発や渇望のメカニズム解明

  • 他の薬物依存への応用

著者と所属
Fabrice Chaudun, Department of Basic Neurosciences, Faculty of Medicine, University of Geneva, Geneva, Switzerland
Brigitte L. Kieffer, INSERM U1114, University of Strasbourg Institute for Advanced Study, Strasbourg, France
Christian Lüscher, Department of Basic Neurosciences, Faculty of Medicine, University of Geneva, Geneva, Switzerland; Clinic of Neurology, Department of Clinical Neurosciences, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland

詳しい解説
フェンタニルは強力な鎮痛作用を持つ一方で、高い依存性を示すオピオイドです。その依存メカニズムには、薬物摂取による「正の強化」と、退薬症状を避けるための「負の強化」の2つが関与することが知られています。しかし、脳のどの部位のどのような神経細胞がこれらの強化作用を引き起こすのかは明らかではありませんでした。
Chaudunらは、フェンタニルの主要な作用点であるμオピオイド受容体に着目し、その発現神経の活動を記録・操作することで、この問題に取り組みました。まず、μ受容体の発現が多い腹側被蓋野と扁桃体中心核に注目しました。そして、フェンタニルを投与した際や退薬時の神経活動や行動変化を詳細に解析しました。
その結果、腹側被蓋野ではフェンタニルがGABA神経のμ受容体を阻害することで、ドーパミン神経の脱抑制が起こり、快感に関連する神経伝達物質ドーパミンの放出が増加することがわかりました。一方、扁桃体中心核のμ受容体発現神経は、退薬時に活動が増加し、不快感や禁断症状に関与することが示唆されました。
さらに、光遺伝学を用いて、これらの神経集団の活動を人為的に操作する実験を行いました。腹側被蓋野のGABA神経の活動を抑制すると、フェンタニルと同様の正の強化効果が見られ、扁桃体中心核のμ受容体発現神経の活動を亢進させると、退薬時のようなネガティブな効果が生じました。これらの結果から、腹側被蓋野と扁桃体中心核のμ受容体発現神経が、それぞれ正と負の強化の起点として機能することが明らかになりました。
本研究は、フェンタニル依存の正と負の強化という複雑な現象を、特定の神経回路の活動に還元して理解することに成功した点で非常に意義深いものです。これらの知見は、オピオイド依存の新たな治療ターゲットの同定につながると期待されます。例えば、扁桃体中心核のμ受容体発現神経の活動を抑制することで、退薬時の不快感を和らげ、再発を防ぐことができるかもしれません。今後は、本研究で得られた基礎的知見を応用し、依存症に苦しむ人々を助ける新たな治療法の開発が期待されます。

酵母の自然変異株の解析から、染色体異数性耐性と蛋白質分解の関連性が明らかになった

酵母の自然変異株796株のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオームの統合解析を行った。その結果、自然変異株の15.5%が染色体異数性を示していた。実験室の異数性酵母とは異なり、自然変異株では異数性染色体上の70%以上の蛋白質発現量が抑制されており、染色体全体で発現量が正常二倍体に近づいていた。分子レベルでは、プロテアソームの構造タンパク質の発現上昇、ユビキチン化の増加、蛋白質ターンオーバー速度の亢進が見られた。この研究から、蛋白質分解の亢進が染色体異数性への耐性を媒介していることが示唆された。自然変異株を用いることで、複雑な生物学的プロセスに関する一般化可能な分子レベルの洞察が得られることが示された。

事前情報

  • 酵母の自然変異株のシークエンスにより、約20%の株で染色体異数性が見られることが分かっていた。

  • これは実験室株での結果と対照的。実験室株では異数性は不安定で適応度コストがかかる。

  • 自然変異株での異数性の高頻度は、異数性が有利であり、酵母が異数性に適応するメカニズムを持つことを示唆。

  • しかし自然変異株がどのように異数性に適応しているかは不明だった。

行ったこと

  • 796の自然変異株と実験室の異数体株のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオームデータを統合

  • 8株でユビキチノーム解析を実施

  • 55株で安定同位体パルスラベルを用いて蛋白質ターンオーバーを測定

検証方法

  • 異数体の自然変異株と正常二倍体株のプロテオームを比較

  • ユビキチノーム解析により異数体でのユビキチン化レベルを評価

  • 動的SILACにより異数体と正常二倍体の蛋白質半減期を比較

  • プロテオーム、トランスクリプトーム、ゲノムデータを統合して染色体異数性の影響を多層的に解析

分かったこと

  • 自然変異株の異数体では、異数性染色体上の70%以上の蛋白質の発現量が抑制されていた。

  • 一方、実験室の異数体株では蛋白質複合体のサブユニットの発現抑制は見られるが、全体的な発現量は遺伝子量に対応していた。

  • 自然変異株の異数体ではプロテアソーム構成タンパク質の発現上昇、ユビキチン化の増加、蛋白質分解速度の亢進が見られた。

  • 自然変異株では、蛋白質ターンオーバーの速い蛋白質ほどよく発現抑制されていた。

  • 蛋白質ターンオーバー速度と発現抑制の度合いに相関が見られた。

研究の面白く独創的なところ

  • 800近くもの酵母自然変異株のマルチオミクスデータを取得・統合し、包括的な解析を行った点

  • 実験室株とは異なる自然変異株の適応メカニズムを明らかにした点

  • 染色体異数性への適応における蛋白質分解の役割を示した点

  • 蛋白質ターンオーバー速度と発現抑制の関連を見出した点

この研究のアプリケーション

  • 染色体異数性に適応する酵母の育種への応用

  • ヒトのがん細胞の異数性耐性メカニズムの理解への手がかり

  • 蛋白質分解を標的とした異数性耐性の操作法の開発

  • 自然変異に着目した生物プロセス研究アプローチの有用性の例示

著者と所属

  • Julia Muenzner, Department of Biochemistry, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany

  • Pauline Trébulle, Molecular Biology of Metabolism Laboratory, Francis Crick Institute, London, UK

  • Markus Ralser, Department of Biochemistry, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany

詳しい解説
酵母の染色体数は通常、生育に最適な数に保たれています。しかし自然界から単離された酵母の系統を調べると、実に約20%の株で染色体数の異常、すなわち染色体異数性が見られることが分かっています。これは実験室で作成した異数体酵母では適応度が低下するのとは対照的な結果であり、自然界の酵母は何らかの仕組みで異数性に適応していると考えられます。
そこでこの研究では、染色体異数性を示す約100株を含む800近くの酵母自然変異株について、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオームの網羅的なマルチオミクス解析を行いました。すると異数体の酵母では、余分な染色体上の遺伝子から作られるタンパク質の量が、遺伝子量から予測されるレベルよりも低く抑えられていることが分かりました。興味深いことに、そのような発現抑制は、タンパク質複合体を形成するサブユニットに限らず、染色体全体に渡って起こっていました。
では異数体酵母は、どのようにしてタンパク質の発現量を抑制しているのでしょうか？鍵となったのが、タンパク質分解酵素の働きです。詳しく解析を行ったところ、異数体酵母ではプロテアソームの構成タンパク質の発現が上昇し、標的タンパク質のユビキチン化が増加して、全体的なタンパク質の分解・入れ替わりが速まっていることが明らかになりました。実際、分解速度の速いタンパク質ほど、異数性による過剰発現が抑えられる傾向がありました。
これらの結果から、酵母は染色体異数性による過剰なタンパク質を積極的に分解することで、細胞内の恒常性を保っていると考えられます。本研究は、タンパク質恒常性の維持が染色体異数性への適応に重要であることを示すとともに、モデル生物の自然変異に着目することで、複雑な生命現象の理解が深まることを示す良い例となりました。将来的には、同様の仕組みががんなど他の生物でも働いているのかが興味が持たれるところです。

造血幹細胞を標的としたがん治療への進化

造血幹細胞移植（HSCT）は様々な血液系悪性腫瘍に対する唯一の根治療法だが、標準治療は非特異的な化学療法に依存しており、移植後に腫瘍細胞を選択的に治療する方法は限られている。抗原特異的細胞除去療法は疾患細胞のみを標的化できる可能性を秘めているが、標的選択は複雑で造血細胞の一部にしか発現していない抗原に限定される。本研究では、汎造血マーカーCD45を標的とした抗体薬物複合体（ADC）が、造血幹細胞を含む造血系全体の抗原特異的除去を可能にすることを示した。このADCと、標的から外れるよう遺伝子操作したヒト造血幹細胞の移植を組み合わせることで、正常な造血を維持しつつ白血病細胞を選択的に根絶できた。CD45標的ADCと遺伝子改変造血幹細胞の組み合わせは、疾患の原因や由来細胞に関わらず、ほぼ普遍的に疾患のある造血系を置換できる戦略となる。この成果は血液系悪性腫瘍以外にも幅広い意義を持つ可能性がある。

事前情報

  • 造血幹細胞移植（HSCT）は様々な血液系悪性腫瘍の唯一の根治療法だが、標準治療は非特異的な化学療法に依存し、移植後に腫瘍細胞を選択的に治療する方法は限られている。

  • 抗原特異的細胞除去療法は疾患細胞のみを標的化できる可能性を秘めているが、標的選択は複雑で造血細胞の一部にしか発現していない抗原に限定される。

行ったこと

  • 汎造血マーカーCD45を標的とした抗体薬物複合体（ADC）を開発した。

  • ADCと、標的から外れるよう遺伝子操作したヒト造血幹細胞の移植を組み合わせた。

検証方法

  • CD45標的ADCの造血系細胞除去能をin vitroとin vivoで評価した。

  • ベースエディターを用いてCD45にADC耐性変異を導入した造血幹細胞の機能を解析した。

  • 白血病モデルマウスにおいて、CD45標的ADCと遺伝子改変造血幹細胞移植の治療効果を検証した。

分かったこと

  • CD45標的ADCは造血幹細胞を含む造血系全体を抗原特異的に除去できた。

  • ADC耐性CD45変異造血幹細胞は正常な機能を維持していた。

  • CD45標的ADCと遺伝子改変造血幹細胞移植の組み合わせにより、正常な造血を維持しつつ白血病細胞を選択的に根絶できた。

研究の面白く独創的なところ

  • CD45を標的とすることで、造血細胞全体を抗原特異的に除去できる点が斬新。

  • ADC耐性変異をゲノム編集で導入し、正常細胞を保護する戦略が独創的。

  • 疾患の原因や由来に関わらず適用可能な、ほぼ普遍的な造血系置換法を提示した点が面白い。

この研究のアプリケーション

  • 造血器腫瘍に対する強力かつ選択的な新規治療法の開発。

  • 自己免疫疾患やHIV感染など、リンパ球除去と免疫系再構築が有効な疾患への応用。

  • ゲノム編集による正常細胞保護と併用した、他の標的に対する選択的細胞除去療法への応用。

著者と所属
 Simon Garaudé, Romina Marone, Rosalba Lepore (バーゼル大学病院、バーゼル大学、スイス)

詳しい解説
この研究は、造血幹細胞のマーカーであるCD45に着目し、ゲノム編集と抗体薬物複合体（ADC）を組み合わせることで、がん細胞を選択的に標的化しつつ正常な造血を維持する新しい治療法の開発に成功しました。
まず研究チームは、CD45を標的としたADCを開発しました。このADCは、造血幹細胞を含む造血系細胞全体を効果的に除去できることが確認されました。一方、機能を維持した上でCD45からADCの標的となる部位を除去する変異を、ベースエディターというゲノム編集ツールを用いてヒト造血幹細胞に導入しました。
そして、このADC耐性の遺伝子改変造血幹細胞をマウスに移植し、CD45標的ADCを投与したところ、白血病細胞を選択的に根絶しつつ、正常な造血系は維持されることが示されました。この治療法は、がんの原因や由来に関係なく造血系を置換できる可能性を秘めています。
本研究は、ゲノム編集による正常細胞の保護とADCを組み合わせることで、副作用を最小限に抑えつつ強力な抗がん効果を発揮する新しいがん治療の形を提示したと言えます。この戦略は造血器腫瘍以外の疾患にも応用できる可能性があり、より選択的で効果的な細胞標的療法の発展に寄与すると期待されます。


最後に
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