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論文まとめ398回目 Nature 腫瘍血管の形成過程を1細胞解析で解明し、新たな治療標的を発見！？など

あらたま

科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなNatureです。

さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。
世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、
ついつい狭くなる視野を広げてくれます。


一口コメント

Repeated plague infections across six generations of Neolithic Farmers
6世代にわたる新石器時代の農民の繰り返されるペスト感染
「約5000年前のスウェーデンで、ある一族が6世代に渡って墓に埋葬されていました。驚くべきことに、彼らの約17%がペストに感染していたのです。このペストは現代のものとは異なり、ノミではなく人から人へ直接感染していた可能性があります。また、この一族は父系社会を形成し、女性は他の集団から嫁いでくるのが一般的でした。これらの発見は、新石器時代の人々の生活や社会構造、そして当時の疫病の影響について新たな洞察を与えてくれます。」

Single-cell atlas of the human brain vasculature across development, adulthood and disease
発達、成人期、および疾患における人間の脳血管の単一細胞アトラス
「この研究では、胎児期から成人期、そして脳腫瘍などの病気の時まで、人間の脳の血管を構成する細胞を1つ1つ詳しく調べました。60万個以上の細胞を分析して、それぞれの細胞がどんな遺伝子をオンにしているかを明らかにしたのです。その結果、脳の血管細胞には思った以上に多様性があることがわかりました。特に病気の時には、胎児期に見られるような遺伝子のパターンが再び現れたり、免疫に関わる遺伝子が活発になったりと、興味深い変化が見られました。この研究は、脳の血管の仕組みを理解し、脳の病気の新しい治療法を開発するための重要な基礎となります。」

The quantum transition of the two-dimensional Ising spin glass
二次元イジングスピングラスの量子相転移
「量子コンピューターの一種である量子アニーリングマシンは、スピングラス問題を解くことができると期待されています。しかし、その性能を決める重要な要素である量子相転移の性質について、長年議論が続いていました。本研究は、大規模なシミュレーションにより、二次元イジングスピングラスの量子相転移を詳細に調べました。その結果、偶パリティ励起のエネルギーギャップが系のサイズに対して代数的にスケールすることを発見。これは量子アニーリングマシンの実用化に向けた重要な一歩となる可能性があります。」

Tumour vasculature at single-cell resolution
腫瘍血管の単一細胞解像度での解析
「この研究では、がん組織の血管を1細胞レベルで詳しく調べました。まるで木の枝が伸びるように、血管が新しく作られていく過程が明らかになりました。興味深いことに、血管の先端を作る細胞には3つの段階があり、初期段階の細胞が多いほど予後が悪いことがわかりました。また、血管を支える細胞の中にも、血管新生を促進する特殊な細胞が見つかりました。これらの発見は、がんの血管を標的とした新しい治療法の開発につながる可能性があります。」

De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome
RNU4-2 snRNAの新規変異が頻発する神経発達症候群を引き起こす
「私たちの体の設計図であるDNAには、タンパク質をコードする遺伝子以外にも重要な役割を果たす領域があります。この研究では、RNU4-2という非コードRNAの遺伝子に変異があると、知的障害や発達の遅れなどの症状を引き起こすことが分かりました。RNU4-2は、遺伝子の情報を読み取る過程で重要な役割を果たしています。この発見により、これまで原因不明だった多くの患者さんに診断がつく可能性があり、新たな治療法の開発にもつながるかもしれません。」

要約

スウェーデンの新石器時代の農民6世代にわたるペストの流行と社会構造を解明

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07651-2

スウェーデンの新石器時代の巨石墓から発掘された108人の人骨のDNAを分析し、6世代にわたる大規模な家系図を再構築しました。また、約17%の個体からペスト菌のDNAが検出され、3つの異なる系統のペスト菌が同定されました。これらのペスト菌は現代のペスト菌とは異なり、ノミを介さずに感染していた可能性があります。さらに、社会構造が父系的であったことや、女性の婚姻移動の証拠も発見されました。これらの結果は、新石器時代の社会構造や疫病の影響について新たな洞察を提供しています。

事前情報

  • スウェーデンの新石器時代（約5000年前）の巨石墓から多数の人骨が発掘されている

  • この時期に人口減少が起きたことが知られているが、その原因は不明であった

  • 以前の研究で、この時代のスウェーデンでペスト菌が検出されていた

行ったこと

  • スウェーデンとデンマークの9つの墓から108人分の人骨のDNAを分析

  • 親族関係の推定と家系図の再構築

  • 病原体のDNA、特にペスト菌のDNAの検出と分析

  • ストロンチウム同位体分析による個人の出身地の推定

検証方法

  • 次世代シーケンサーを用いたDNA解読

  • 統計的手法を用いた親族関係の推定

  • ペスト菌のゲノム解析と系統樹の作成

  • 放射性炭素年代測定による年代推定

  • ストロンチウム同位体分析

分かったこと

  • 6世代にわたる38人を含む大規模な家系図を再構築

  • 約17%の個体からペスト菌のDNAが検出された

  • 3つの異なる系統のペスト菌が同定された

  • 社会構造が父系的であったことが判明

  • 女性の婚姻移動の直接的な証拠を発見

研究の面白く独創的なところ

  • 6世代にわたる大規模な家系図の再構築に成功し、新石器時代の社会構造を詳細に明らかにした

  • 高頻度でペスト感染が確認され、当時のペストの流行状況を具体的に示した

  • 3つの異なる系統のペスト菌を同定し、その進化過程を追跡した

  • DNA分析、考古学的証拠、同位体分析を組み合わせた学際的なアプローチ

この研究のアプリケーション

  • 新石器時代の社会構造や人口動態の理解に貢献

  • 古代の感染症の進化と伝播経路の解明に役立つ

  • 過去の人口減少の原因解明に新たな視点を提供

  • 古代DNA分析技術の考古学や歴史学への応用可能性を示す

著者と所属
Frederik Valeur Seersholm - コペンハーゲン大学地球研究所
Karl-Göran Sjögren - イエテボリ大学歴史学科
Julia Koelman - ウプサラ大学生物学科
Martin Sikora - コペンハーゲン大学地球研究所

詳しい解説
本研究は、スウェーデンの新石器時代（約5000年前）の巨石墓から発掘された人骨のDNA分析を通じて、当時の社会構造と疫病の影響を明らかにしました。
研究チームは、108人分の人骨のDNAを分析し、親族関係を推定することで、6世代にわたる38人を含む大規模な家系図を再構築しました。この家系図から、当時の社会が父系的であったことが判明しました。また、女性が他の集団から嫁いでくる婚姻移動の直接的な証拠も発見されました。
さらに驚くべきことに、分析した個体の約17%からペスト菌のDNAが検出されました。これは、当時のペストの流行が広範囲にわたっていたことを示しています。研究チームは3つの異なる系統のペスト菌を同定し、その進化過程を追跡しました。これらの古代のペスト菌は、現代のペスト菌とは異なり、ノミを介さずに人から人へ直接感染していた可能性があることも明らかになりました。
この研究結果は、新石器時代の人々の生活や社会構造、そして当時の疫病の影響について新たな洞察を提供しています。特に、この時期に起こった人口減少の原因の一つとして、ペストの流行が関与していた可能性を示唆しています。
また、本研究は古代DNA分析、考古学的証拠、同位体分析など、複数の手法を組み合わせた学際的なアプローチを採用しており、過去の社会や出来事を再構築する上での新たな可能性を示しています。
この研究成果は、新石器時代の社会構造や人口動態の理解に貢献するだけでなく、古代の感染症の進化と伝播経路の解明にも役立つと考えられます。さらに、過去の人口減少の原因解明に新たな視点を提供し、古代DNA分析技術の考古学や歴史学への応用可能性を示すものとなっています。

人間の脳血管の発達、成人期、疾患時の単一細胞レベルでの包括的な分子地図を作成

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07493-y

ヒトの脳血管を構成する細胞の包括的な単一細胞解析を行い、胎児期から成人期、そして疾患時における脳血管の分子的特徴を明らかにした研究です。60万以上の細胞を分析し、脳血管細胞の多様性や疾患時の変化を詳細に示しました。

事前情報

  • 脳の血管系は、正常な脳機能と様々な脳疾患において重要な役割を果たす

  • 脳血管の発達、成人期の維持、疾患時の変化に関する分子メカニズムの理解は不十分

  • 単一細胞RNA-seqは細胞レベルでの遺伝子発現解析を可能にする技術

行ったこと

  • ヒト胎児、成人正常脳、脳腫瘍などの疾患脳から血管内皮細胞を含む細胞を単離

  • 60万以上の細胞の単一細胞RNA-seq解析を実施

  • 胎児期、成人期、疾患時の脳血管細胞の遺伝子発現プロファイルを比較解析

  • 免疫染色、空間的トランスクリプトミクス、イメージング質量細胞測定などで検証

検証方法

  • 単一細胞RNA-seq解析データの統計解析と可視化

  • 遺伝子オントロジー解析による機能的解釈

  • 疾患特異的マーカー遺伝子の同定と検証実験

  • 細胞間相互作用の予測と検証

分かったこと

  • 脳血管細胞、特に内皮細胞に予想以上の多様性が存在する

  • 疾患時には胎児期に類似した遺伝子発現パターンが再活性化される

  • 動脈-静脈の分化が疾患時に変化する

  • 疾患時の脳血管細胞でMHCクラスII分子の発現が上昇する

  • 内皮細胞が脳の神経血管ユニットにおける重要な情報伝達ハブとして機能する

研究の面白く独創的なところ

  • 大規模な単一細胞解析により、ヒト脳血管細胞の包括的な分子地図を作成した点

  • 胎児期から成人期、そして疾患時までの変化を連続的に捉えた点

  • 疾患時の血管細胞の変化を詳細に明らかにし、胎児期類似の状態への回帰を示した点

  • MHCクラスII分子の発現上昇など、予想外の発見があった点

この研究のアプリケーション

  • 脳血管疾患や脳腫瘍の新たな治療標的の同定

  • 脳血管の正常発達と機能維持のメカニズム解明

  • 脳血管を標的とした薬剤開発のための基礎データ提供

  • 単一細胞レベルでの脳血管機能評価法の開発

著者と所属
Thomas Wälchli, Moheb Ghobrial, Marc Schwab - Group Brain Vasculature and Perivascular Niche, Division of Experimental and Translational Neuroscience, Krembil Brain Institute, Krembil Research Institute, Toronto Western Hospital, University Health Network, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

詳しい解説
本研究は、ヒトの脳血管系を構成する細胞を単一細胞レベルで包括的に解析した画期的な研究です。胎児期から成人期、そして脳腫瘍や脳血管奇形などの疾患時における脳血管細胞の遺伝子発現プロファイルを詳細に明らかにしました。
研究チームは、68人の胎児と成人患者から得た117サンプルから、60万以上の細胞を単離し、単一細胞RNA-seq解析を行いました。これにより、脳血管を構成する細胞、特に内皮細胞に予想以上の多様性があることが明らかになりました。
さらに、疾患時の脳血管細胞では、胎児期に見られるような遺伝子発現パターンが再活性化されることが分かりました。これは、疾患時に血管細胞が未分化な状態に戻る可能性を示唆しています。また、正常な動脈-静脈の分化が疾患時に乱れることも明らかになりました。
興味深いことに、疾患時の脳血管細胞では、MHCクラスII分子の発現が上昇することが分かりました。これは、脳血管細胞が免疫応答に関与している可能性を示唆する新しい発見です。
さらに、細胞間相互作用の解析から、内皮細胞が脳の神経血管ユニットにおける重要な情報伝達ハブとして機能していることが示唆されました。
この研究は、ヒト脳血管系の分子的特徴を単一細胞レベルで明らかにした初めての包括的な研究であり、脳血管疾患や脳腫瘍の新たな治療法開発への道を開く重要な基礎データを提供しています。

二次元イジングスピングラスの量子相転移において、偶パリティ励起のエネルギーギャップは系のサイズに対して代数的にスケールすることが明らかに

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07647-y

二次元イジングスピングラスの量子相転移について、大規模なGPUシミュレーションを用いて詳細に調べた研究。偶パリティ励起のエネルギーギャップが系のサイズに対して代数的にスケールすることを発見し、長年の論争に決着をつけた。また、奇パリティ励起については、無限ランダム性固定点のシナリオが実現していることを示唆する結果を得た。これらの発見は、量子アニーリングマシンの実用化に向けた重要な知見となる可能性がある。

事前情報

  • 二次元イジングスピングラスの量子相転移については、長年にわたり論争が続いていた

  • エネルギーギャップのスケーリングが、量子アニーリングマシンの性能に大きく影響する

  • これまでの研究では、有限かつ小さな系のみを扱っており、結論が出ていなかった

行ったこと

  • GPUを用いた大規模なモンテカルロシミュレーションを実施

  • 系のサイズを最大24×24まで拡張し、これまでにない大きな系で計算を行った

  • パリティ対称性を考慮し、偶パリティと奇パリティの励起を区別して解析

  • 有限サイズスケーリング解析により、臨界点や臨界指数を精密に決定

検証方法

  • トロッター・スズキ分解を用いて、量子系を古典的な(2+1)次元系にマッピング

  • 並列テンパリング法を用いて、大規模なモンテカルロシミュレーションを実行

  • 相関行列法を用いて、スピングラス感受率やビンダー比などの物理量を計算

  • 商法を用いて、臨界点や臨界指数を精密に決定

分かったこと

  • 偶パリティ励起のエネルギーギャップは、系のサイズLに対して代数的にL^(-z_e)でスケール(z_e ≈ 2.46)

  • 奇パリティ励起については、無限ランダム性固定点のシナリオを支持する結果を得た

  • 臨界点k_c = 0.2905(5)、相関長の臨界指数1/ν = 0.71(24)(9)を精密に決定

  • 常磁性相において、線形磁化率が発散することを示唆する結果を得た

研究の面白く独創的なところ

  • パリティ対称性に着目し、偶パリティと奇パリティの励起を区別して解析したこと

  • 大規模なGPUシミュレーションにより、これまでにない大きな系で計算を行ったこと

  • 有限温度効果を慎重に扱い、ゼロ温度極限を正確に評価する方法を開発したこと

この研究のアプリケーション

  • 量子アニーリングマシンの性能評価や改良に向けた理論的基盤の提供

  • スピングラス以外の量子多体系の相転移現象の理解への応用

  • 量子アニーリングを用いた最適化問題解決の効率性評価への貢献

著者と所属

  • Massimo Bernaschi (Istituto per le Applicazioni del Calcolo, CNR, Rome, Italy)

  • Isidoro González-Adalid Pemartín (Departamento de Física Teórica, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain)

  • Víctor Martín-Mayor (Departamento de Física Teórica, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain)

詳しい解説
本研究は、二次元イジングスピングラスの量子相転移について、大規模なGPUシミュレーションを用いて詳細に調べたものです。イジングスピングラスは、スピン間の相互作用がランダムな強磁性体と反強磁性体の混合状態であり、複雑な最適化問題のモデルとして知られています。量子アニーリングマシンは、このようなスピングラス問題を解くことができると期待されていますが、その性能を決める重要な要素である量子相転移の性質については、長年にわたり論争が続いていました。
研究チームは、トロッター・スズキ分解を用いて量子系を古典的な(2+1)次元系にマッピングし、並列テンパリング法を用いた大規模なモンテカルロシミュレーションを実行しました。系のサイズを最大24×24まで拡張し、これまでにない大きな系で計算を行ったことが、本研究の大きな特徴です。
解析にあたっては、パリティ対称性に着目し、偶パリティと奇パリティの励起を区別して調べました。その結果、偶パリティ励起のエネルギーギャップが系のサイズLに対して代数的にL^(-z_e)でスケールすることを発見しました（z_e ≈ 2.46）。これは、量子アニーリングマシンが基底状態を保ちながらスピングラス相に入ることができる可能性を示唆しています。
一方、奇パリティ励起については、無限ランダム性固定点のシナリオを支持する結果を得ました。これは、エネルギーギャップが系のサイズに対して超代数的に閉じることを意味します。
また、有限サイズスケーリング解析により、臨界点k_c = 0.2905(5)や相関長の臨界指数1/ν = 0.71(24)(9)などを精密に決定しました。さらに、常磁性相において線形磁化率が発散することを示唆する結果も得られました。
これらの発見は、量子アニーリングマシンの性能評価や改良に向けた重要な理論的基盤を提供するものです。また、スピングラス以外の量子多体系の相転移現象の理解にも応用できる可能性があります。
本研究は、大規模なGPUシミュレーションと慎重な解析手法により、長年の論争に決着をつけただけでなく、量子アニーリングの将来に向けた重要な知見をもたらしたと言えるでしょう。

腫瘍血管の形成過程を1細胞解析で解明し、新たな治療標的を発見

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07698-1

がん組織における血管形成過程を単一細胞レベルで包括的に解析し、腫瘍血管内皮細胞の分化段階や機能的多様性、周囲の細胞との相互作用を明らかにした研究。約20万個の細胞を31種類のがんから収集・分析し、血管新生の詳細なメカニズムと臨床的意義を示した。

事前情報

  • 腫瘍の進行と転移には血管新生が重要な役割を果たす

  • 血管新生には既存の血管からの発芽と成熟化が含まれる

  • 単一細胞解析技術の進歩により、細胞レベルでの詳細な解析が可能になった

行ったこと

  • 31種類のがん、372人のドナーから約20万個の血管関連細胞を収集

  • 単一細胞RNAシーケンシングによる遺伝子発現解析

  • 軌跡推論による血管新生過程の再構築

  • 機能解析や空間的トランスクリプトーム解析による検証

  • 臨床データとの統合解析

検証方法

  • 単一細胞RNA-seq、空間的トランスクリプトーム解析、多重免疫組織化学染色

  • バイオインフォマティクス解析（軌跡推論、遺伝子制御ネットワーク解析など）

  • in vitroおよびin vivo実験による機能的検証

  • 臨床データとの相関解析

分かったこと

  • 腫瘍血管新生は静脈内皮細胞から始まり、動脈内皮細胞へと進行する

  • 血管先端細胞（tip cell）には3つの分化段階（SI、SII、SIII）がある

  • APLN+のSI段階の先端細胞は疾患進行や予後不良と関連し、抗VEGF療法の反応予測マーカーとなる可能性がある

  • リンパ管内皮細胞には、リンパ管新生と抗原提示の2つの分化系列がある

  • BASP1+のマトリックス産生周皮細胞が血管新生を促進する

  • 新生血管内皮細胞は免疫抑制的な微小環境を形成し、血管新生を促進する

研究の面白く独創的なところ

  • 単一細胞レベルで腫瘍血管の全体像を包括的に解明した初めての研究

  • 血管新生過程を詳細に再構築し、新たな細胞サブタイプや機能を発見

  • 血管内皮細胞、周皮細胞、リンパ管内皮細胞の相互作用や機能的多様性を明らかにした

  • 臨床データとの統合により、新たな予後マーカーや治療標的を同定

この研究のアプリケーション

  • 抗血管新生療法の新たな標的や予測マーカーの開発

  • 腫瘍血管を標的とした精密医療の実現

  • がんの進行や転移メカニズムの理解の深化

  • 血管新生を制御する新規治療法の開発

著者と所属
Xu Pan (Chongqing University Three Gorges Hospital, Chongqing University, China)
Xin Li (Chongqing University Three Gorges Hospital, Chongqing University, China)
Liang Dong (Xiangya Hospital, Central South University, China)
Mingzhu Yin (Chongqing University Three Gorges Hospital, Chongqing University, China)

詳しい解説
本研究は、がん組織における血管形成過程を単一細胞レベルで包括的に解析した画期的な研究です。31種類のがんから約20万個の血管関連細胞を収集し、単一細胞RNAシーケンシングによる詳細な遺伝子発現解析を行いました。
研究者らは、腫瘍血管新生が静脈内皮細胞から始まり、動脈内皮細胞へと進行することを発見しました。特に注目すべきは、血管先端細胞（tip cell）に3つの分化段階（SI、SII、SIII）があることを明らかにしたことです。APLN+のSI段階の先端細胞は、疾患進行や予後不良と関連しており、抗VEGF療法の反応を予測するマーカーとなる可能性が示されました。
また、リンパ管内皮細胞にはリンパ管新生と抗原提示という2つの異なる分化系列があることも判明しました。周皮細胞の解析では、BASP1+のマトリックス産生細胞が血管新生を促進する重要な役割を果たしていることが分かりました。
さらに、新生血管内皮細胞が免疫抑制的な微小環境を形成し、血管新生を促進するという興味深い知見も得られました。これらの発見は、腫瘍血管を標的とした新たな治療戦略の開発につながる可能性があります。
本研究の独創性は、単一細胞レベルで腫瘍血管の全体像を包括的に解明したことにあります。血管新生過程を詳細に再構築し、新たな細胞サブタイプや機能を発見したことは、がん研究における大きな前進と言えます。また、臨床データとの統合により、新たな予後マーカーや治療標的を同定したことも重要な成果です。
この研究成果は、抗血管新生療法の新たな標的や予測マーカーの開発、腫瘍血管を標的とした精密医療の実現、がんの進行や転移メカニズムの理解の深化など、多岐にわたる応用が期待されます。今後、これらの知見を基に、より効果的ながん治療法の開発が進むことが期待されます。

非コードRNA RNU4-2の変異が、頻発する神経発達障害の新たな原因遺伝子として同定された

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07773-7

非コードRNA遺伝子RNU4-2の特定の領域における新規変異が、頻発する神経発達障害症候群を引き起こすことが明らかになりました。この研究は、非コードゲノム領域の重要性を強調し、これまで原因不明だった多くの神経発達障害患者に新たな診断の可能性を提供します。

事前情報

  • 神経発達障害(NDD)患者の約60%は、タンパク質コード遺伝子の包括的な遺伝学的検査後も診断がつかない

  • 大規模なゲノム配列解析コホートにより、非コードゲノムでの新たな診断発見能力が向上している

行ったこと

  • RNU4-2遺伝子の変異解析

  • RNU4-2の発現解析

  • RNU4-2変異を持つ個人のRNA-seq解析

  • 神経発達障害におけるRNU4-2変異の頻度推定

検証方法

  • 大規模なゲノム配列解析コホートを用いたRNU4-2変異の同定

  • 発生中のヒト脳におけるRNU4-2の発現解析

  • RNU4-2変異を持つ個人のRNA-seqによるスプライシングパターンの解析

  • 統計解析によるNDDにおけるRNU4-2変異の寄与度推定

分かったこと

  • RNU4-2の18塩基領域に、115人のNDD患者で変異が同定された

  • 最も頻繁に見られた変異は、単一塩基挿入(n.64_65insT)であった

  • de novo変異は全て母方アレルに生じていた

  • RNU4-2は発生中のヒト脳で高発現していた

  • RNU4-2変異により、5'スプライス部位の使用が系統的に乱れていた

  • この18塩基領域の変異は、NDD患者の約0.4%を説明すると推定された

研究の面白く独創的なところ

  • 非コードRNA遺伝子が頻発する神経発達障害の原因になり得ることを示した

  • 母方アレル特異的な新規変異パターンを発見した

  • RNU4-2の脳特異的な発現パターンを明らかにした

  • スプライシング異常のメカニズムを示した

この研究のアプリケーション

  • 未診断のNDD患者に新たな診断の可能性を提供

  • 非コードゲノム領域の重要性に注目した新たな診断戦略の開発

  • RNU4-2をターゲットとした治療法開発の可能性

  • 母方アレル特異的変異のメカニズム解明による新たな遺伝学的知見の獲得

著者と所属

  • Yuyang Chen - Big Data Institute, University of Oxford, Oxford, UK

  • Ruebena Dawes - Big Data Institute, University of Oxford, Oxford, UK

  • Hyung Chul Kim - Big Data Institute, University of Oxford, Oxford, UK

詳しい解説
本研究は、非コードRNA遺伝子RNU4-2の変異が頻発する神経発達障害症候群の原因となることを明らかにした画期的な研究です。RNU4-2は、U4 small nuclear RNA (snRNA)をコードしており、主要なスプライソソームのU4/U6.U5 tri-snRNP複合体の重要な構成要素です。
研究チームは、大規模なゲノム配列解析コホートを用いて、RNU4-2の18塩基領域に変異を持つ115人の神経発達障害患者を同定しました。この領域は、U4/U6 snRNA二重鎖の2つの構造要素（T-loopとStem III）に対応しており、一般集団ではほとんど変異が見られない領域です。
最も頻繁に観察された変異は、単一塩基挿入(n.64_65insT)で、患者の77.4%に見られました。興味深いことに、54人の患者で確認されたde novo変異は全て母方アレルに生じていました。この母方アレル特異的な変異パターンは、遺伝学的に非常に珍しい現象であり、今後の研究でそのメカニズムの解明が期待されます。
発現解析により、RNU4-2が発生中のヒト脳で高発現していることが示されました。これは、他のU4ホモログとは対照的であり、RNU4-2が脳発達において特に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
RNA-seq解析では、RNU4-2変異を持つ個人で5'スプライス部位の使用が系統的に乱れていることが明らかになりました。これは、スプライソソーム活性化におけるこの領域の既知の役割と一致しており、変異によるスプライシング異常が神経発達障害の原因となっていることを示唆しています。
さらに、研究チームはこの18塩基領域の変異が神経発達障害患者の約0.4%を説明すると推定しています。この頻度は、単一の遺伝子変異としては非常に高く、RNU4-2変異が神経発達障害の重要な原因の一つであることを示しています。
この研究は、非コード遺伝子の希少疾患における重要性を強調するとともに、世界中の数千人の神経発達障害患者に新たな診断をもたらす可能性があります。また、非コードゲノム領域に注目した新たな診断戦略の開発や、RNU4-2をターゲットとした治療法開発の可能性も開きました。

最後に
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