論文まとめ294回目 Nature 従来の1/10～1/100の超低電流でデータの書き換えを可能にしメモリ！？など

2024年4月10日 18:00

科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなNatureです。

さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。
世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、
ついつい狭くなる視野を広げてくれます。

一口コメント

Fossils document evolutionary changes of jaw joint to mammalian middle ear
顎関節から哺乳類の中耳への進化的変化を化石が明らかにする
「ジュラ紀の哺乳類の祖先の化石から、顎の関節が徐々に音を聞く中耳へと進化していく過程が明らかになりました。顎の関節を構成する骨が小さくなり、負荷を支える機能を失っていく一方で、中耳としての機能に特化していく変化が見られました。これは、哺乳類の中耳の進化における重要な段階を示す発見です。」

Mechanical activation opens a lipid-lined pore in OSCA ion channels OSCAイオンチャネルにおいて、機械的活性化が脂質に裏打ちされた孔を開く
「OSCAチャネルは、植物や哺乳類の機械刺激の感知に重要な役割を果たしています。今回の研究では、膜の張力が高まると、OSCAチャネルの孔が広がり、脂質分子が孔の壁の一部を形成していることが明らかになりました。これは、イオンチャネルの孔形成における新しい概念であり、機械刺激の感知メカニズムの理解を深める重要な発見です。」

Phase-change memory via a phase-changeable self-confined nano-filament
相変化自己閉じ込めナノフィラメントによる相変化メモリ
「相変化メモリは、高速で大容量のデータ保存が可能な次世代メモリですが、データの書き換えに大きな電流が必要でした。この研究では、ナノスケールの細い導線（ナノフィラメント）を使うことで、従来の1/10～1/100の超低電流でデータの書き換えを可能にしました。これにより、省エネルギーで高性能な次世代コンピューティングの実現に大きく前進しました。」

Improving prime editing with an endogenous small RNA-binding protein
内在性の小型RNA結合タンパク質によるプライムエディティングの改善
「ゲノム編集技術の1つであるプライムエディティングは、正確な遺伝子修復を可能にしますが、効率が低いという課題がありました。本研究では、小型RNAに結合するLaタンパク質がプライムエディティングの効率を高めることを発見しました。Laタンパク質をプライムエディター酵素に融合させることで、編集効率が最大20倍以上に向上しました。この技術は、遺伝病治療や細胞工学への応用が期待されます。」

The variation and evolution of complete human centromeres
ヒトの全セントロメアの変異と進化
「セントロメアは染色体の中心部にあり、細胞分裂の際に重要な役割を果たしますが、反復配列が多いため解読が困難でした。本研究では、2つのヒトゲノムのセントロメアを完全に解読し、配列の違いや進化的変異を明らかにしました。また、類人猿のセントロメアも解析し、ヒトとの比較から進化の過程を解明しました。この研究は、セントロメアの機能や疾患との関連の解明に役立つと期待されます。」

Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia
プロピオン酸血症に対する第1/2相mRNA治験のヒト初の中間解析
「プロピオン酸血症は、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)αまたはβサブユニットの欠損により、有害な代謝産物が蓄積し、繰り返し生命を脅かす代謝失調を引き起こす稀な疾患です。この論文では、PCCAとPCCBをコードするデュアルmRNA療法であるmRNA-3927の安全性と有効性を評価する第1/2相の非盲検用量最適化試験と延長試験の中間解析結果を報告しています。
2023年5月31日時点で、5つの用量コホートに16人の参加者が登録されました。16人中12人が用量最適化試験を完了し、延長試験に登録されました。合計346回の mRNA-3927 の静脈内投与が、治療期間合計15.69人年にわたって行われました。用量制限毒性は発生しませんでした。16人中15人（93.8％）に治療に伴う有害事象が報告されました。予備的な解析により、用量エスカレーションに伴うmRNA-3927の曝露量の増加と、投与前12ヶ月間に代謝失調イベントを報告した8人の参加者における代謝失調イベントのリスクの70％減少が示唆されました。」

要約

顎関節から哺乳類の中耳への進化の過程を化石が明らかにした

ジュラ紀の哺乳類の祖先の化石から、顎関節が哺乳類の中耳へと進化する過程が明らかになった。

事前情報
・モルガヌコドンの顎関節は、外側の歯骨‐鱗骨関節と内側の関節骨‐方骨関節からなる二重構造である。
・関節骨‐方骨関節とそれに関連する歯後骨は、哺乳類の中耳の前駆体である。
・そのような前駆体から哺乳類の中耳への移行を示す化石は乏しく、哺乳類の進化の初期段階におけるこの特徴的な器官の解釈に一貫性がない。

行ったこと
・モルガヌコドン様の新種とシュオテリア科の偽トリボスフェニック種の2種のジュラ紀哺乳類型動物の下顎中耳を報告した。
・これらの化石から、関節骨‐方骨顎関節の負荷支持機能の喪失を示唆する特徴を観察した。

検証方法
・モルガヌコドン様の新種とシュオテリア科の偽トリボスフェニック種の下顎中耳の形態を詳細に観察した。
・顎関節の骨のサイズ縮小と、関節骨に対する方骨の内側へのシフトの程度を2種の哺乳類型動物で比較した。

分かったこと
・モルガヌコドン様の新種では、これまで知られていなかった多くの歯後骨の形態が明らかになった。
・シュオテリア科の中耳は、聴覚機能に特化した特徴を示しており、哺乳類の状態に近いが、歯後骨はまだ歯骨に付着している。
・顎関節の骨のサイズ縮小と方骨の内側へのシフトは、関節骨‐方骨顎関節の負荷支持機能の漸進的な喪失を示している。
・これは、歯後骨が歯骨から分離し、最終的にメッケル軟骨が分解するための前提条件である。

この研究の面白く独創的なところ
・ジュラ紀の哺乳類型動物の化石から、顎関節から哺乳類の中耳への進化の過渡期を捉えたことが独創的である。
・顎関節の骨の形態変化と機能の変化を詳細に観察し、中耳の進化における重要な段階を明らかにした点が面白い。

この研究のアプリケーション
・哺乳類の中耳の進化を理解するための重要な知見を提供する。
・哺乳類型動物の進化の初期段階における形態と機能の変化を解明するのに役立つ。

著者
Fangyuan Mao, Chi Zhang, Jicheng Ren, Tao Wang, Guofu Wang, Fakui Zhang, Thomas Rich, Patricia Vickers-Rich, Jin Meng

詳しい解説
この研究では、ジュラ紀の哺乳類の祖先であるモルガヌコドン様の新種とシュオテリア科の偽トリボスフェニック種の化石を分析し、顎関節から哺乳類の中耳への進化の過程を明らかにしました。
モルガヌコドンの顎関節は、外側の歯骨‐鱗骨関節と内側の関節骨‐方骨関節からなる二重構造をしています。関節骨‐方骨関節とそれに関連する歯後骨は、哺乳類の中耳の前駆体であると考えられていますが、そのような前駆体から哺乳類の中耳への移行を示す化石は乏しく、哺乳類の進化の初期段階におけるこの特徴的な器官の解釈に一貫性がありませんでした。
この研究で報告されたモルガヌコドン様の新種では、これまで知られていなかった多くの歯後骨の形態が明らかになり、関節骨‐方骨顎関節の負荷支持機能の喪失を示唆する特徴が観察されました。一方、シュオテリア科の中耳は、聴覚機能に特化した特徴を示しており、哺乳類の状態に近いものの、歯後骨はまだ歯骨に付着していました。
両種の哺乳類型動物において、顎関節の骨のサイズ縮小と、関節骨に対する方骨の内側へのシフトが異なる程度で見られました。これらの変化は、関節骨‐方骨顎関節の負荷支持機能の漸進的な喪失を示しており、歯後骨が歯骨から分離し、最終的にメッケル軟骨が分解するための前提条件であると考えられます。
この研究は、ジュラ紀の哺乳類型動物の化石から、顎関節から哺乳類の中耳への進化の過渡期を捉えたことが独創的であり、顎関節の骨の形態変化と機能の変化を詳細に観察し、中耳の進化における重要な段階を明らかにした点が面白いと言えます。この知見は、哺乳類の中耳の進化を理解するための重要な手がかりを提供し、哺乳類型動物の進化の初期段階における形態と機能の変化を解明するのに役立つでしょう。

機械的な力によって活性化されるOSCAイオンチャネルの脂質に裏打ちされた孔の構造が明らかになった

OSCAチャネルの機械感受性の分子基盤を調べるために、さまざまな環境下で44個のOSCA/TMEM63チャネルの構造を決定した。その結果、膜張力の増加に伴って孔が広がり、脂質分子が孔の壁の一部を形成していることが明らかになった。

事前情報
・OSCA/TMEM63チャネルは、既知の機械感受性チャネルの中で最大のファミリーである。
・OSCA/TMEM63チャネルは、植物と哺乳類の機械刺激の感知に重要な役割を果たしている。

行ったこと
・さまざまな環境下で、OSCA/TMEM63チャネルの44個の極低温電子顕微鏡構造を決定した。
・ナノディスクで膜張力の増加を模倣し、OSCA1.2サブユニットの1つで膜にアクセスできる拡張した孔を観察した。
・リポソームでは、OSCA1.2の完全に開いた構造を捉え、孔が膜に対して大きな側面開口部を示すことを確認した。

検証方法
・極低温電子顕微鏡法を用いて、OSCA/TMEM63チャネルの構造を決定した。
・ナノディスクとリポソームを用いて、膜張力の増加を模倣した。
・構造的、機能的、計算的な証拠を組み合わせて、「プロテオ-リピド孔」の存在を裏付けた。

分かったこと
・OSCA1.2チャネルでは、膜張力の増加に伴って孔が拡張し、脂質分子が孔の壁の一部を形成している。
・OSCA3.1チャネルでは、中央のクレフトに「インターロッキング」脂質が強く結合し、チャネルを閉じた状態に保っている。
・脂質調整残基の変異により、OSCA3.1チャネルが活性化され、OSCAチャネルの保存された開構造が明らかになった。
・各サブユニットが独立して開くことができる。

この研究の面白く独創的なところ
・イオンチャネルとしては珍しく、脂質分子がイオン透過経路の壁の一部として機能していることを示した点が独創的である。
・OSCAチャネルのゲーティングサイクルの全体像を明らかにし、結合脂質の重要性を明らかにした点が面白い。

この研究のアプリケーション
・チャネルを介した機械刺激の感知メカニズムの理解を深める。
・チャネル孔形成に関する理解を拡大し、TMEM16やTMCタンパク質ファミリーにも重要な機構的示唆を与える。

著者
Yaoyao Han, Zijing Zhou, Ruitao Jin, Fei Dai, Yifan Ge, Xisan Ju, Xiaonuo Ma, Sitong He, Ling Yuan, Yingying Wang, Wei Yang, Xiaomin Yue, Zhongwen Chen, Yadong Sun, Ben Corry, Charles D. Cox, Yixiao Zhang

詳しい解説
今回の研究では、OSCA/TMEM63チャネルの機械感受性の分子基盤を調べるために、さまざまな環境下で44個のOSCA/TMEM63チャネルの極低温電子顕微鏡構造を決定しました。
ナノディスクを用いて膜張力の増加を模倣したところ、OSCA1.2サブユニットの1つで膜にアクセスできる拡張した孔が観察されました。リポソームでは、OSCA1.2の完全に開いた構造を捉え、孔が膜に対して大きな側面開口部を示すことが確認されました。
興味深いことに、構造的、機能的、計算的な証拠から、「プロテオ-リピド孔」の存在が裏付けられました。これは、イオンチャネルとしては珍しく、脂質分子がイオン透過経路の壁の一部として機能していることを示唆しています。
また、機械刺激に対する感受性が低いホモログであるOSCA3.1チャネルでは、中央のクレフトに「インターロッキング」脂質が強く結合し、チャネルを閉じた状態に保っていることが明らかになりました。脂質調整残基の変異により、OSCA3.1チャネルが活性化され、OSCAチャネルの保存された開構造が明らかになりました。
さらに、今回の構造解析から、各サブユニットが独立して開くことができることが示されました。
この研究は、OSCAチャネルのゲーティングサイクルの全体像を明らかにし、結合脂質の重要性を示したという点で面白く、イオンチャネルの孔形成における新しい概念を提示しています。これらの知見は、チャネルを介した機械刺激の感知メカニズムの理解を深めるとともに、TMEM16やTMCタンパク質ファミリーにも重要な機構的示唆を与えるものです。

相変化メモリの低消費電力化を実現するナノフィラメント技術

相変化メモリ（PCM）は、低レイテンシ、不揮発性、高集積度という特性から、フォンノイマンボトルネックの解決策として有望視されている。しかし、PCMは相変化材料を溶融して非晶質相に変化させるリセット過程に大電流を必要とするため、エネルギー効率が低下する。この研究では、相変化可能なSiTe_x_ナノフィラメントを形成することでPCMのリセット電流を低減するデバイスを開発した。開発されたナノフィラメントPCMは、従来の高度にスケーリングされたPCMと比較して1～2桁小さい超低リセット電流（約10μA）を達成した。このデバイスは、大きなオン/オフ比、高速動作、小さなばらつき、マルチレベルメモリ特性などの優れたメモリ特性を維持している。この発見は、ニューロモーフィックコンピューティングシステム、エッジプロセッサ、インメモリコンピューティングシステム、さらには従来のメモリアプリケーションに向けた新しいコンピューティングパラダイムの開発に向けた重要な一歩である。

事前情報
・相変化メモリ（PCM）は、フォンノイマンボトルネック解決に有望な次世代メモリ技術である。
・PCMは、相変化材料を溶融して非晶質相に変化させるリセット過程に大電流を必要とし、エネルギー効率が低下する。
・デバイスの微細化によりリセット電流を低減する研究が行われているが、製造コストが増加し、リセット電流の低減には限界がある。

行ったこと
・相変化可能なSiTe_x_ナノフィラメントを形成することでPCMのリセット電流を低減するデバイスを開発した。

検証方法
・開発したナノフィラメントPCMのリセット電流、オン/オフ比、動作速度、ばらつき、マルチレベルメモリ特性などを評価した。

分かったこと
・開発されたナノフィラメントPCMは、従来の高度にスケーリングされたPCMと比較して1～2桁小さい超低リセット電流（約10μA）を達成した。
・このデバイスは、大きなオン/オフ比、高速動作、小さなばらつき、マルチレベルメモリ特性などの優れたメモリ特性を維持している。

この研究の面白く独創的なところ
・相変化可能なナノフィラメントを形成することで、製造コストを犠牲にすることなくPCMのリセット電流を大幅に低減した点が独創的である。

この研究のアプリケーション
・ニューロモーフィックコンピューティングシステム、エッジプロセッサ、インメモリコンピューティングシステム、従来のメモリアプリケーションなどへの応用が期待される。

著者
See-On Park, Seokman Hong, Su-Jin Sung, Dawon Kim, Seokho Seo, Hakcheon Jeong, Taehoon Park, Won Joon Cho, Jeehwan Kim, Shinhyun Choi

詳しい解説
相変化メモリ（PCM）は、次世代のメモリ技術として注目を集めています。PCMは、高速で大容量のデータ保存が可能で、電源を切ってもデータが消えない不揮発性メモリです。また、高い集積度を実現できるため、コンピュータの性能を制限するフォンノイマンボトルネックの解決策として期待されています。
しかし、PCMにはデータの書き換えに大きな電流が必要という課題がありました。PCMでは、相変化材料を高温で溶かして非晶質相に変化させることでデータを書き換えます。このリセット過程には大電流が必要で、エネルギー効率が低下してしまうのです。
この課題を解決するため、これまでにもデバイスの微細化によりリセット電流を低減する研究が行われてきました。しかし、微細化によって製造コストが増加し、リセット電流の低減にも限界がありました。
この研究では、ナノスケールの細い導線（ナノフィラメント）を使うことで、リセット電流を大幅に低減することに成功しました。研究チームは、相変化可能なSiTe_x_というナノフィラメントを形成することで、従来の高度にスケーリングされたPCMと比較して1/10～1/100の超低リセット電流（約10μA）を達成したのです。
さらに、開発されたナノフィラメントPCMは、大きなオン/オフ比、高速動作、小さなばらつき、マルチレベルメモリ特性など、優れたメモリ特性を維持していることも確認されました。
この研究成果は、省エネルギーで高性能な次世代コンピューティングの実現に向けた大きな一歩となります。ニューロモーフィックコンピューティングシステム、エッジプロセッサ、インメモリコンピューティングシステム、さらには従来のメモリアプリケーションなど、幅広い分野での応用が期待されています。
この研究の独創的な点は、相変化可能なナノフィラメントを形成することで、製造コストを犠牲にすることなくPCMのリセット電流を大幅に低減したことです。これにより、PCMの実用化に向けた大きな障壁の1つが取り除かれました。
今後、この技術がさらに発展し、次世代のコンピューティングシステムに広く採用されることが期待されます。私たちの日常生活を大きく変革する可能性を秘めたこの研究成果から目が離せません。

小型RNA結合タンパク質Laによるプライムエディティング技術の効率向上

プライムエディティングは正確なゲノム編集を可能にするが、効率が低いという課題がある。ゲノムワイドのCRISPR干渉スクリーニングを行った結果、小型RNA結合タンパク質であるLaがプライムエディティングの効率を強く促進することが明らかになった。Laは、プライムエディティングガイドRNA（pegRNA）の3'末端と機能的に相互作用していた。この結果をもとに、LaのRNA結合ドメインをプライムエディター酵素に融合させたPE7を開発したところ、発現型pegRNAおよび合成pegRNAを用いたプライムエディティング効率が大幅に向上した。本研究の結果は、プライムエディティング技術の細胞内動態の理解を深め、外来性小型RNAの安定化戦略の確立につながる。

事前情報
・プライムエディティングは正確なゲノム編集を可能にするが、効率が低い。
・プライムエディティングの効率を向上させるために、様々な研究が行われているが、細胞内の因子についてはあまり知られていない。

行ったこと
・ゲノムワイドのCRISPR干渉スクリーニングを行い、プライムエディティングの効率を促進する因子としてLaタンパク質を同定した。
・Laタンパク質のRNA結合ドメインをプライムエディター酵素に融合させた新しいエディター（PE7）を開発した。

検証方法
・レポーター細胞株を用いたCRISPR干渉スクリーニングによる候補因子の同定
・LaノックアウトおよびLa過剰発現細胞株を用いたプライムエディティング効率の検証
・PE7エディターを用いた各種細胞株およびヒト初代細胞でのプライムエディティング効率の評価
・合成ガイドRNAを用いたLaとpegRNA相互作用の検証

分かったこと
・Laタンパク質は、pegRNAの3'末端ポリウリジン配列と結合し、pegRNAの安定性と完全性を促進する。
・LaのRNA結合ドメインを融合したPE7エディターは、様々な細胞種、編集タイプ、ガイドRNAにおいてプライムエディティング効率を向上させる。
・PE7とLa結合に最適化した合成pegRNAの組み合わせにより、ヒト初代T細胞および造血幹細胞でのプライムエディティング効率が大幅に改善された。

この研究の面白く独創的なところ
・ゲノムワイドスクリーニングにより、プライムエディティングに関与する新たな細胞内因子を同定した点が独創的である。
・Laタンパク質のRNA結合ドメインをプライムエディター酵素に融合するというアイデアが面白い。

この研究のアプリケーション
・遺伝性疾患の治療に向けた高効率なゲノム編集技術への応用
・細胞工学や機能ゲノミクス研究におけるゲノム改変ツールとしての利用
・外来性小型RNAの安定化戦略への応用

著者と所属
Jun Yan, Paul Oyler-Castrillo, Purnima Ravisankar, Carl C. Ward, Sébastien Levesque, Yangwode Jing, Danny Simpson, Anqi Zhao, Hui Li, Weihao Yan, Laine Goudy, Ralf Schmidt, Sabrina C. Solley, Luke A. Gilbert, Michelle M. Chan, Daniel E. Bauer, Alexander Marson, Lance R. Parsons, Britt Adamson

詳しい解説
プライムエディティングは、CRISPR-Casシステムを応用した革新的なゲノム編集技術です。標的DNA配列に相補的なガイドRNA（pegRNA）の3'末端に目的の編集情報を付加することで、正確な遺伝子の挿入、削除、置換を可能にします。しかし、プライムエディティングは効率が低いという課題があり、その原因の1つとしてpegRNAの不安定性が考えられていました。
本研究では、ゲノムワイドのCRISPR干渉スクリーニングを行うことで、小型RNA結合タンパク質であるLaがプライムエディティングの効率を強く促進することを明らかにしました。Laは、pegRNAの3'末端に存在するポリウリジン配列と結合し、pegRNAを核酸分解酵素から保護することで、その安定性と完全性を高めていました。
この発見をもとに、研究チームはLaのRNA結合ドメインをプライムエディター酵素に融合させた新しいエディター（PE7）を開発しました。PE7は、様々な細胞種、編集タイプ、ガイドRNAにおいてプライムエディティング効率を大幅に向上させました。特に、La結合に最適化した合成pegRNAとの組み合わせにより、ヒト初代T細胞および造血幹細胞でのプライムエディティング効率が飛躍的に改善されました。
本研究の独創的な点は、ゲノムワイドスクリーニングによりプライムエディティングに関与する新たな細胞内因子を同定したこと、およびLaタンパク質のRNA結合ドメインをプライムエディター酵素に融合するというユニークなアイデアです。この研究成果は、プライムエディティング技術の細胞内動態の理解を深めるとともに、外来性小型RNAの安定化戦略の確立につながります。
今後、PE7を用いた高効率なプライムエディティング技術は、遺伝性疾患の治療や細胞工学、機能ゲノミクス研究など、幅広い分野での応用が期待されます。また、本研究で得られた知見は、外来性小型RNAを用いた他の技術の改善にも役立つでしょう。

ヒトゲノムの全セントロメアの完全解読と進化的変異の解明

本研究では、2つのヒトゲノム（CHM1とCHM13）の全セントロメアを完全に解読し、配列の違いや進化的変異を明らかにした。セントロメアは反復配列が多いため、これまで完全解読が困難だった。また、チンパンジー、オランウータン、マカクの6つの染色体のセントロメアも解読し、ヒトとの比較から進化の過程を解明した。その結果、ヒトのセントロメアは4.1倍以上の一塩基変異率を示し、長さも3倍まで異なることがわかった。また、45.8%のセントロメア配列は標準的な方法ではアライメントできず、新しいα-satelliteの高次反復配列（HOR）が出現していた。DNAメチル化とCENP-Aクロマチン免疫沈降実験により、26%のセントロメアでキネトコアの位置が500kb以上異なることが示された。霊長類のセントロメアの比較からは、α-satellite HORがほぼ完全に入れ替わり、各種に特有の変化が見られた。ヒトのハプロタイプの系統解析からは、セントロメアを挟んで短腕と長腕の間で組換えが限定的であること、新しいα-satellite HORが単系統的に出現したことが示され、HORの塩基置換と変異の速度を推定する手がかりが得られた。

事前情報
・セントロメアは反復配列が多いため、これまで完全解読が困難だった。
・セントロメアは最も急速に変異する領域の一つであるが、変異のパターンやモデルは不完全だった。

行ったこと
・2つのヒトゲノム（CHM1とCHM13）の全セントロメアを完全に解読し、配列の違いや進化的変異を解析した。
・チンパンジー、オランウータン、マカクの6つの染色体のセントロメアを解読し、ヒトとの比較から進化の過程を解明した。

検証方法
・ロングリードシーケンシングを用いて、CHM1とCHM13の全セントロメアを完全に解読した。
・CHM1とCHM13のセントロメアを比較し、一塩基変異率や長さの違いを解析した。
・DNAメチル化とCENP-Aクロマチン免疫沈降実験により、キネトコアの位置を比較した。
・チンパンジー、オランウータン、マカクの6つの染色体のセントロメアを解読し、ヒトとの比較から進化の過程を解析した。
・ヒトのハプロタイプの系統解析を行い、セントロメアを挟んだ組換えや新しいα-satellite HORの出現を解析した。

分かったこと
・ヒトのセントロメアは4.1倍以上の一塩基変異率を示し、長さも3倍まで異なる。
・45.8%のセントロメア配列は標準的な方法ではアライメントできず、新しいα-satellite HORが出現している。
・26%のセントロメアでキネトコアの位置が500kb以上異なる。・霊長類のセントロメアの比較から、α-satellite HORがほぼ完全に入れ替わり、各種に特有の変化が見られた。
・ヒトのハプロタイプの系統解析から、セントロメアを挟んで短腕と長腕の間で組換えが限定的であること、新しいα-satellite HORが単系統的に出現したことが示された。

この研究の面白く独創的なところ
・2つのヒトゲノムのセントロメアを完全に解読し、詳細な比較解析を行った点が独創的である。
・霊長類のセントロメアも解読し、進化の過程を解明した点が面白い。
・ヒトのハプロタイプの系統解析から、セントロメアの変異や進化のメカニズムに迫った点が興味深い。

この研究のアプリケーション
・セントロメアの機能や構造の解明に役立つ。
・セントロメアに関連する疾患の原因解明や診断、治療法の開発に貢献する。
・進化のメカニズムの理解に役立つ。

著者
Glennis A. Logsdon, Allison N. Rozanski, Fedor Ryabov, Tamara Potapova, Valery A. Shepelev, Claudia R. Catacchio, David Porubsky, Yafei Mao, DongAhn Yoo, Mikko Rautiainen, Sergey Koren, Sergey Nurk, Julian K. Lucas, Kendra Hoekzema, Katherine M. Munson, Jennifer L. Gerton, Adam M. Phillippy, Mario Ventura, Ivan A. Alexandrov, Evan E. Eichler

詳しい解説
セントロメアは、染色体の中心部に位置し、細胞分裂の際に紡錘糸が結合する部位です。この領域は、α-satelliteと呼ばれる反復配列が数百キロから数メガ塩基対にわたって連なっており、通常のシーケンス解析では完全に解読することが困難でした。そのため、セントロメアの配列の違いや進化的変異については、これまであまり明らかになっていませんでした。
本研究では、2つのヒトゲノム（CHM1とCHM13）の全セントロメアを、ロングリードシーケンシング技術を用いて完全に解読しました。そして、両者のセントロメアを詳細に比較した結果、4.1倍以上の一塩基変異率を示し、長さも3倍まで異なることがわかりました。また、45.8%のセントロメア配列は標準的な方法ではアライメントできず、新しいα-satellite HORが出現していることが明らかになりました。
さらに、DNAメチル化とCENP-Aクロマチン免疫沈降実験により、26%のセントロメアでキネトコアの位置が500kb以上異なることが示されました。キネトコアは、セントロメアのうち、実際に紡錘糸が結合する部位であり、その位置の違いは、染色体分配の制御に影響を及ぼす可能性があります。
ヒトだけでなく、チンパンジー、オランウータン、マカクの6つの染色体のセントロメアも解読し、ヒトとの比較から進化の過程を解明しました。その結果、α-satellite HORがほぼ完全に入れ替わり、各種に特有の変化が見られました。このことから、セントロメアは種の分岐とともに急速に進化してきたことがうかがえます。
また、ヒトのハプロタイプの系統解析からは、セントロメアを挟んで短腕と長腕の間で組換えが限定的であること、新しいα-satellite HORが単系統的に出現したことが示されました。このことから、セントロメアの変異は、組換えによるものではなく、α-satellite HORの塩基置換と増幅によるものであると考えられます。
本研究は、これまで解読が困難だったセントロメアの全容を明らかにし、その変異や進化のメカニズムに迫った点で画期的です。セントロメアは、染色体分配の制御に重要な役割を果たしており、その異常は、がんや先天性疾患などの原因となることが知られています。本研究の成果は、セントロメアの機能や構造の解明、関連疾患の原因解明や診断、治療法の開発に役立つと期待されます。また、進化のメカニズムの理解にも貢献すると考えられます。

mRNAを用いたプロピオン酸血症に対する世界初の治療法の開発

この研究では、プロピオン酸血症に対するmRNAを用いた新しい治療法の安全性と有効性を評価するための第1/2相試験の中間解析結果を報告しています。16人の参加者に対して合計346回のmRNA-3927の投与が行われ、重篤な有害事象は観察されませんでした。予備的な解析では、用量の増加に伴う曝露量の増加と、代謝失調イベントのリスクの70％減少が示唆されました。

事前情報
プロピオン酸血症は、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)αまたはβサブユニットの欠損により引き起こされる稀な遺伝性代謝疾患です。PCCの欠損により、有害な代謝産物が蓄積し、繰り返し生命を脅かす代謝失調を引き起こします。現在、根本的な治療法はなく、対症療法が中心となっています。

行ったこと
研究者らは、PCCAとPCCBをコードするデュアルmRNA療法であるmRNA-3927の安全性と有効性を評価するために、第1/2相の非盲検用量最適化試験と延長試験を実施しました。16人の参加者が5つの用量コホートに登録され、合計346回のmRNA-3927の静脈内投与が行われました。

検証方法
この研究は、非盲検の用量最適化試験と延長試験という形式で行われました。参加者は5つの用量コホートに分けられ、各コホートでmRNA-3927の用量が段階的に増加されました。安全性は、有害事象の発生率と重症度により評価されました。有効性は、代謝失調イベントのリスク減少により評価されました。

分かったこと
mRNA-3927の投与は、重篤な有害事象を引き起こすことなく、良好な忍容性を示しました。予備的な解析では、用量の増加に伴うmRNA-3927の曝露量の増加と、代謝失調イベントのリスクの70％減少が示唆されました。これらの結果は、mRNA-3927がプロピオン酸血症の有望な治療法となる可能性を示しています。

この研究の面白く独創的なところ
この研究は、mRNAを用いた先駆的なアプローチにより、現在根本的な治療法のない稀な遺伝性疾患に対する新しい治療法の可能性を示しています。デュアルmRNA療法という独創的な手法により、PCCAとPCCBの両方を同時に補充することで、プロピオン酸血症の根本的な原因に対処しようとしている点が特に興味深いです。

この研究のアプリケーション
この研究の成果は、プロピオン酸血症患者の治療選択肢を広げる可能性があります。また、mRNAを用いた治療アプローチは、他の稀な遺伝性疾患への応用も期待されます。この研究は、個別化医療の発展に寄与し、希少疾患患者のQOL向上に貢献すると考えられます。

著者
Dwight Koeberl, Andreas Schulze, Neal Sondheimer, Gerald S. Lipshutz, Tarekegn Geberhiwot, Lerong Li, Rajnish Saini, Junxiang Luo, Vanja Sikirica, Ling Jin, Min Liang, Mary Leuchars & Stephanie Grunewald

詳しい解説
プロピオン酸血症は、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)αまたはβサブユニットの遺伝的欠損により引き起こされる稀な代謝疾患です。PCCは、アミノ酸の分解や奇数鎖脂肪酸の代謝に関与する重要な酵素です。PCCの機能不全により、プロピオニルCoAやメチルシトリンなどの有害な代謝産物が蓄積し、代謝性アシドーシスや高アンモニア血症などの症状を引き起こします。患者は、繰り返し生命を脅かす代謝失調イベントを経験し、QOLが著しく損なわれます。
現在、プロピオン酸血症に対する根本的な治療法はなく、低タンパク質食やカルニチン補充などの対症療法が中心となっています。しかし、これらの治療法は根本的な原因に対処できないため、効果は限定的です。
この研究では、PCCAとPCCBをコードするデュアルmRNA療法であるmRNA-3927の安全性と有効性を評価するために、第1/2相の非盲検用量最適化試験と延長試験が行われました。mRNAを用いた治療アプローチは、欠損した酵素を直接補充することで、疾患の根本的な原因に対処することを目的としています。
研究の結果、mRNA-3927の投与は良好な忍容性を示し、重篤な有害事象は観察されませんでした。また、予備的な解析では、用量の増加に伴うmRNA-3927の曝露量の増加と、代謝失調イベントのリスクの70％減少が示唆されました。これらの結果は、mRNA-3927がプロピオン酸血症の有望な治療選択肢となる可能性を示しています。
この研究の独創的な点は、デュアルmRNA療法という新しいアプローチを用いて、PCCAとPCCBの両方を同時に補充しようとしている点です。この手法により、酵素複合体の機能を効果的に回復させることが期待されます。また、mRNAを用いた治療は、他の稀な遺伝性疾患にも応用可能であり、個別化医療の発展に寄与すると考えられます。
今後、より大規模な臨床試験によるmRNA-3927の有効性と安全性の検証が期待されます。この研究の成果は、プロピオン酸血症患者の治療選択肢を広げ、QOL向上に貢献すると考えられます。

最後に
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