【読むだけ腸活コラム】 肥満と菌の比率をめぐる論争
本日はこちらの記事の続きから。
”肥満におけるファーミキューテス/バクテロイデテス比の変化をめぐる論争について”
これらの結果に反して、多くの研究では、肥満動物やヒトにおいて、このパラメータに変化は認められず、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比の減少さえも報告されています。
ほとんどの研究で、肥満患者は痩せ型の被験者よりも細菌の多様性が低いという事実は、ファーミキューテス/バクテロイデーテス比よりも関連性の高い、科、属、種レベルの他の組成変化の存在を示唆しています。
この点に関して、代謝性エンドトキシン血症の仮説では、脂肪率の増加と全身性炎症の発生は、グラム陰性菌由来の炎症性分子であるリポ多糖（LPS）に慢性的にさらされ、それが腸管内腔から血流に移行するためではないかと提唱されています。この仮説は、肥満で報告されたバクテロイデテス門の減少とは一致していません。なぜならバクテロイデテス門は、腸内細菌叢におけるグラム陰性菌の主要なグループだからです。
このような矛盾は、バクテロイデテス門に属する細菌のLPSの内毒性活性が、プロテオバクテリア門に属する細菌のような他のグラム陰性菌のそれよりも低いと考えられていることによって説明できるかもしれません。興味深いことに、プロテオバクテリアの増加は、肥満の被験者や動物でも観察されており、プロテオバクテリア門に属するエンテロバクターを無菌マウスに投与すると、これらの動物に肥満とインスリン抵抗性が発現することが分かっています。
代謝性エンドトキシン血症
高脂肪食により増加した腸内のグラム陰性細菌に由来する内毒素（LPS）が体内に移行し，その血中濃度が増加しすることで，脂肪組織や肝臓における慢性的な炎症を引き起こすこと。これが，全身性のインスリン抵抗性に寄与し，糖尿病などの生活習慣病の発症に関与していると考えられています。
一方、ファーミキューテス/バクテロイデーテスの比率の増加は、肥満の人に観察されるSCFAsの産生とは相関がありませんでした。Bacteroidetes（バクテロイデーテス）は主に酢酸とプロピオン酸を生産するのに対し、Firmicutesは酪酸を多く生産すると報告している。
酪酸は、インスリン感受性を高め、抗炎症作用を発揮し、エネルギー代謝を調節し、レプチン遺伝子の発現を増加させることから、健康増進に役立つ分子と考えられています。
レプチン
脂肪細胞から分泌され、食欲の抑制やエネルギー代謝の亢進を介して体脂肪量の調節、飢餓への適応をつかさどるホルモン。レプチン遺伝子（ob遺伝子）は、遺伝性肥満マウス（ob/obマウス）の病因遺伝子として発見された脂肪組織に発現する遺伝子である。この遺伝子産物レプチンは主に視床下部に存在するレプチン受容体を介して、食欲制御を行うと考えられている。ヒトでも稀であるがレプチンやレプチン受容体遺伝子異常に起因する肥満が報告されている
プロピオン酸は、大腸で、L-腸内分泌細胞によるGLP-1およびPYYの放出を刺激し、その結果、食欲を抑制する。また、門脈循環に達し、主に肝臓で捕捉され、肝性糖新生に関与し、脂肪酸とコレステロールのデノボ合成に関与する酵素の発現を低下させることがあります。
腸内分泌細胞
消化管、胃、膵臓に見られる特殊な細胞です。それらは、多くの刺激に反応してホルモンを生成および放出します。ホルモンは血流に放出されて全身効果を生み出すか、局所メッセンジャーとして分布する可能性があります. また、神経反応を刺激することもあります。
デノボ合成
糖やアミノ酸などの単純な分子から複雑な分子を合成すること。
酢酸は吸収され、全身循環と脂肪組織、筋肉、脳などの末梢臓器にも到達します。肝臓では、プロピオン酸とは逆に脂質の肝合成を促進し、脂質異常症に寄与する。脳では、副交感神経系を活性化し、膵臓と胃粘膜からそれぞれインスリンとグレリンの分泌を促進する。これらの事象は、肥満の一因となる脂肪蓄積および食欲の増加をもたらす。これらの結果に基づいて、酢酸塩は一般に、より肥満誘発性が高いと考えられています。
肥満者におけるFirmicutes/Bacteroidetesの比率の増加は、これらの被験者の酪酸が高く、プロピオン酸や酢酸の生成が少ないことを意味し、これらのSCFAsのそれぞれの抗肥満および肥満促進効果とは一部矛盾する所見であると考えられます。
肥満者では酪酸産生菌が減少し、同じ門に属する他の細菌に置き換わるため、大腸内腔での酪酸産生量が減少するという説明が可能です。例えば、肥満者ではStaphylococcus spp.とLactobacillus reuteri（ともにファーミキューテス門）の存在量が増加し、それぞれエネルギー摂取量および血漿中>C反応性タンパク質（CRP）と正の相関があることが報告されています。
逆に、酪酸産生菌Faecalibacterium prausnitzii（ファーミキューテス門）の存在量の減少は、肥満被験者および2型糖尿病患者における低悪性度炎症の強度と負の相関ありました。
また、肥満状態は、腸管バリア機能の安定化、抗菌ペプチドの分泌、炎症の制御に寄与するムチン分解菌であるA. muciniphila（Verrucomicrobia門）の存在量の低下と関連していました。
一方、ヒトにおけるFirmicutes/Bacteroidetes比に関する結果の異質性は、ほとんどの研究で被験者の数が不十分で、統計的検出力が不十分なため、小さな変動を検出できないことが原因である可能性があります。
この問題を明らかにするために、肥満患者を対象とした様々な研究から得られたハイスループットアッセイをプールしたメタアナリシスがいくつか実施されています。
ハイスループット時間と経費を節約するための高速化合物評価系．何百万という化合物を一つ一つ人の手でスクリーニングすれば，時間がかかるばかりでなく経費が高くつく。化合物の評価系を単純化，ミニチュア化できる場合，ロボットを用いて自動的に高速で化合物を評価することで，時間と経費を抑えられる。このようなハイテク評価系をハイスループットアッセイという。一方，単純化もしくはミニチュア化することができず，人の手によって行なう職人的な評価系をロースループットアッセイという。
この目的のために、すべての配列がダウンロードされ、独自のパイプラインを使用して処理されました。
その結果、方法論の違いに起因するバイアスを防ぎ、個々の研究データを比較したり、グループ化して総合的に解析することができました。
被験者のボディマス指数（BMI）に従って配列をクラスタリングした結果、肥満者と正常体重者の間でFirmicutesとBacteroidetesの存在量、Firmicutes/Bacteroidetes比の違いは検出されなかった。
肥満者の微生物叢では、多様性のわずかな減少が検出されただけでした。
著者らは、ファーミキューテス/バクテロイデス比の1%、5%、10%、15%の差を検出するためには、1群あたり約16万人、6300人、1600人、700人の被験者が必要であり、これはこれらの研究の多くで採用されている被験者数をはるかに上回る数であると予測しました。
まとめると、これらのデータは、ほとんどの研究が健康な被験者と肥満の被験者の間の適度な差を検出する検出力を欠いていることを示し、Firmicutes/Bacteroidetes比が肥満に関連するマイクロバイオーム異常症の強固なマーカーではないことを示唆しています。
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Magne, F.; Gotteland, M.; Gauthier, L.; Zazueta, A.; Pesoa, S.; Navarrete, P.; Balamurugan, R. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio: A Relevant Marker of Gut Dysbiosis in Obese Patients? Nutrients 2020, 12, 1474.
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