脳と体内環境をつなぐ"グリア"とは② 【グリアデコーディング】
2020年、東京大学の岡部繁男先生を中心にある研究チームが立ち上がりました。
これまでの研究では、脳の情報処理を主に行うのは神経であり、それらによる処理の調節や維持、つまり副次的な役割はグリアが担っていると考えられてきました。
しかし研究が進んだ近年において、グリアが脳と身体の相互作用の中核として多種類のグリアが機能し、さらにその時間的な応答は神経活動よりはるかに多様であることが分かってきました。
例えば、末梢神経障害に反応した大脳皮質のアストログリアは、体性感覚野のリモデリングを引き起こして慢性疼痛を誘起したり、扁桃体のオリゴデンドログリアは、ストレス応答でT細胞から産生される物質により活性化され、うつ様行動を引き起こします。
つまり、グリアも脳の情報処理機構の主人公であったわけです。
とはいえこの考え方はまだまだ発展途上であり、研究すべき点はたくさんあります。そのためにはグリアの機能を脳内で検出する、読み出すこと（グリアデコーディング）が必要であり、脳と身体の間で生体情報が統合されるメカニズムを解明しなければなりません。
このグリアデコーティングプロジェクトでは、分野横断的に様々な体内環境の「プロフェッショナル」を集めてグリアとの関わりを明らかにすることで、学問領域の変革を実現しようとしているのです。
参照：岡部繁男, ファルマシア（2022）58巻9号
ミクログリアによる全身監視
ミクログリアはしばしば中枢神経系に常在する自然免疫細胞と呼ばれるが、血液脳関門（BBB）の発達により脳内ではミクログリアが外的異物遭遇する機会はそれほど多くないと一見感じる。しかし、実際には様々な機能、例えばニューロンの活動に起因する種々の液性因子などを感知して対応する能力などを有しているため、ミクログリアは脳内外の環境変化の番人として、脳内で大きな役割を担っている。
最近では、脳と末梢組織を一体のシステムと捉え、身体の生理機能および病態変化を理解しようとする立場が提唱されるようになった。特にミクログリアは脳内環境だけでなく全身を監視しており、変化に敏感に感知すると大きく性質を変化させる性質がある。例えば末梢神経障害と脊髄ミクログリアが関連する慢性疼痛などがある。末梢神経損傷モデルでは脊髄後角のミクログリアが活性化し神経障害性疼痛が誘導されるのだが、活性化したミクログリアにおいてATP/ADP受容体のサブタイプであるP2X4受容体の発現が高まり、介在神経から放出されるATPがこれら受容体に作用すると、ミクログリア由来の脳由来神経栄養因子（BDNF）の産生放出が促進される。このBDNFの作用によって脊髄後角痛覚神経の細胞内Clイオン濃度が変化して、GABA作用による異常興奮性が生じるようになり、痛覚伝達が病的過剰になる。
また、ミクログリアは血管防御機能を有する。中枢神経系の脳循環組織では、神経血管ユニット（NVU）という機能的単位が構成されている。内皮細胞が密着結合を形成し、その外側周囲を基底膜、細胞外マトリックス、ペリサイト、アストロサイト足突起が重層性の構造を形成している。
さらにその周囲にアストロサイト細胞体、ミクログリアが配置されている。この血管周囲の層構造がBBBを形成し、外的異物を体循環から脳内に流入することを制限している。
古くから知られているように、LPSの末梢投与による全身炎症に引き続きミクログリアが活性化することから、BBBを超えて透過する身体由来情報をミクログリアが感知して応答すると考えられる。また全身炎症に際して、血管近傍のミクログリアはBBBに直接作用することが明らかになった。
最近では特に、ミクログリアのBBB保護作用が明らかになった。レーザー照射による人工的な脳血管損傷モデルでは、ミクログリア特異的に発現しているP2Y12受容体を介したBBB補強作用が認められる。慢性的な低酸素負荷条件下で生じたBBB障害は、血管外漏出したフィブリノゲンをミクログリアがMac-1インテグリン受容体によって検知してBBBの修復を行う。さらにミクログリアは全身性炎症が誘導された場合に、内皮細胞からCC-chemokine ligand 5が放出され、それに応答したミクログリアは密着結合の関連分子Claudin 5を発現させながらNVUに侵入する。その際に、ミクログリアは内皮細胞と接触して新たな密着結合を形成し、BBBを補強することによってBBB透過性の亢進を抑制する。ただし、炎症が持続的である場合にはミクログリアの貪食作用が誘導されるためBBBの障害が発生する。つまりミクログリアのBBBに対する保護・障害の二面的な作用を示唆している。
さらに、ミクログリアは血流自体も制御する。局所循環血液中のCO2濃度を上昇させ血液pHを低下させると、血管周囲アストロサイト由来のATP放出が促進される。ミクログリアのP2Y12受容体依存性にATPがアデノシンに代謝される反応が促進すると、アデノシンは血管拡張因子として作用し、脳血流の増加が起きる。また、脳血流の一時的な遮断後には通常は血流回復反応が観察されるが、ここでも上記と同様の作用が関連している。ミクログリアP2Y12受容体ノックアウトマウスではこの正常な血流反応が消失するのである。これらの知見により、ミクログリアには脳循環変化をモニターして調節する役割があることが示された。
実は最近、毛細血管に関する機能制御を有する毛細血管関連性ミクログリア(CAMs)が新たに報告された。毛細血管上のパネキシンチャネル由来ATPとCAMsのP2Y12受容体が関連する作用機構により、CAMsと毛細血管の近接位置関係が維持され、さらに毛細血管径の制御及び血流調整機能が作動している。
中枢神経系の免疫細胞は、脳実質内ミクログリア以外にも脳や脊髄の境界に分布するマクロファージによっても構成される。その境界とは髄膜、血管周囲、脈絡叢が主体である。これらの領域に存在するマクロファージは中枢神経境界関連性マクロファージ（CNS-BAM）と呼ばれる。BAMはミクログリアと同様に卵黄嚢の前駆細胞に由来するが、scRNAseqによりミクログリアとは区別され特異的なマーカー遺伝子が同定されるようになった。
髄膜は硬膜、くも膜、軟膜の3層構造を形成している。
硬膜下BAMはMHCⅡ低発現の細胞集団が中心的であり、Lyve1発現が特徴である。硬膜BAMはMHCⅡ高発現、低発現のクラスター集団に分けられ、高発現集団ではCD74、H2-Aaを発現する。硬膜と硬膜下BAMの端的な違いとして、硬膜BAMは加齢とともに部分的に単球によって供給・補充されていく一方で、硬膜下BAMは単球による置換は最小限にとどまり、自己維持されることである。また、中枢神経系の外傷・炎症が生じた際には硬膜BAMがさらに髄膜を超えて脳実質内に浸潤し病態を制御する。
脳血管周囲マクロファージ（PVMs）は、血管基底膜外側とグリア境界間の血管周囲腔に位置しておりNUVの一部を構成している。末梢器官のPVMsは血管透過性や内皮細胞の障壁構造を調節制御しており、NVUのそれもおそらく同様の機能を有していると考えられている。
脈絡叢とは、脳脊髄液を産生する部位である。血管内皮、脈絡上皮、血管によって血液脳脊髄液関門が形成されており、循環血中と脳脊髄液の間の多様な物質や代謝産物の交換・輸送が行われている。脈絡叢BAMは胎生期においてはMrc1などの発現が増加する一方、成人期以降はこれらの発現は低下し逆にMHCⅡ関連遺伝子の発現が増加していく。これは硬膜BAMと同様に継続的な単球由来の補充要因が関係する。また、脈絡叢上皮に近接するBAMはミクログリアに類似した遺伝子発現の様相が見られるという特有の特徴がある。さらに興味深いことに、アルツハイマー病などの疾患関連ミクログリア（DAM）に類似した遺伝子発現プロファイルも認められる。これに関する生理学的意義はまだ不明である。
以上より、BAMの全容はまだ未解明な部分が多いが、脳と全身末梢の境界領域に常駐しながら、時として脳実質内に移動して全身由来の変化を脳に伝達する作用があること、あるいは逆に脳内免疫情報を受容して全身末梢に影響を及ぼす可能性があると考えられる。したがって、BAMは脳実質ミクログリアと全身臓器の双方の橋渡しを担う重要な立場にあると推定される。
参照：斎藤光象, 小泉修一, ファルマシア（2022）58巻9号
小泉修一 先生
山梨大学大学院総合研究部医学域 薬理学講座 教授
山梨GLIAセンター センター長
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