第18回 患者が行く、研究室訪問～京都大学iPS細胞研究所（CiRA）訪問記：ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくることで、1型糖尿病を根治する
2023年11月13日、私は京都大学iPS細胞研究所（CiRA）を訪れ、「第18回 患者が行く、研究室訪問～京都大学iPS細胞研究所（CiRA）」に参加することで、「ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる」研究を学んだ（図01，[1]，[2]，[3]，[4]）。
「01．iPS細胞とは？」で、CiRA国際広報室は人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell：iPSC）の基礎知識（図02，[5]）とCiRAにおける研究（図03，[6]）を紹介した。
なお、CiRAにおける研究は、再生医療の実現化に向けた研究、病気の仕組みを調べ新しい薬を開発する研究、生命科学の可能性を広げる研究、および、iPSCにまつわる倫理の研究から成る。
「02．ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる」で、CiRA増殖分化機構研究部門 長船健二 教授（以下敬称略）は最初に、公益財団法人 京都大学iPS細胞研究財団（略称：iPS財団、CiRA_F）で開発中のHLA（Human Leukocyte Antigen：ヒト白血球抗原）ゲノム編集iPSCストックを紹介した。この細胞ストックはゲノム編集技術を用いて拒絶反応のリスクを小さくしたiPSCである。CiRA_FはHLAホモドナーの人から作製したiPSCストックにゲノム編集を行い、HLA-A/B/CIITAをなくしたiPSCを作製し、提供する計画を進めている（図04，[7]，[8]，[9]，[10]，[11]）。
糖尿病患者数は多く、日本で患者と予備軍を合わせると2,200万人以上と推計されている。1型糖尿病をはじめ頻回のインスリン注射を必要とする重症糖尿病に対して、深刻なドナー不足の問題のある膵・膵島移植を除いて根治的な治療法は少なく、多くの患者において重症低血糖発作や全身の合併症が発症する。この問題を解決するために、長船らは「ヒトiPS細胞を用いた糖尿病に対する再生医療開発の前臨床研究」で、iPSCから移植用の膵細胞や膵組織の作製法と移植法を開発し、糖尿病に対する新しい再生医療の開発を目指している。なお、膵細胞や膵組織の作製は発生機序を模倣するものである（図05，図06，7，[12]，[13]，[14]）。
長船らはヒト胚性幹細胞（Embryonic Stem Cell：ESC）とiPSCを膵臓の元となる膵芽細胞へと高効率に作製する培養条件を確立した。また、こうした膵芽細胞をマウスに移植すると、生着して胎児の膵臓に似た組織構造を形成し、最終的には血糖値に応じてインスリンを分泌する成熟した膵島β細胞に分化することを突き止めた（図07，[15]）。
とはいえ、iPSCから作製された膵島が幼少期のもので機能が十分でない。また、膵島作製には費用と時間を要する。実際、従来は化学物質を多数使用して、多くの段階を経て膵島細胞が作製されている。
長船らは今回開発を目指している方法（遺伝子導入）を用いて、より強力に血糖値をコントロールでき、免疫抑制剤を使わずに、短時間で低コストにつくることができる「スマート膵島」の作製を目指している。その効果は、以下に示す通りである（図08，4，[16]）。
1．より強力に血糖値をコントロールできる。
2．免疲抑制剤が不要になる。
3．短時間かつ低費用に作ることができる（より多くの患者に使用できる）
4．1型精尿病と2型糖尿病患者の両者に使用可能。
なお、伊藤遼 研究生（CiRA増殖分化機構研究部門、京都大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌・栄養内科）と長船らの研究グループは、ヒトiPSC分化モデルを用いて、膵内胚葉分化を制御する遺伝子の探索を行うための短鎖干渉RNA（Small interfering RNA：siRNA）ノックダウン ライブラリーによるスクリーニング系を確立し、候補遺伝子HHEXを同定した。HHEXはこれまで、発生初期の内胚葉組織に発現し各種臓器の形成に寄与することが知られていたが、より後期の発生段階である膵内胚葉における役割については十分に解明されていなかった。本研究で、HHEXが膵内胚葉分化の重要な制御因子であることを明らかにした（[17]）。
「03．研究棟見学会」で、長船研究室のオープンラボ スペースを見学したことで、現場の空気を知ることができた（1，3，4）。
「04．「ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる」への研究助成贈呈式」が開催された。そこで、日本IDDMネットワークは、長船らの研究「ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる」について、佐賀県へのふるさと納税制度を活用したクラウドファンディングを行った。2023年02月から7カ月間にわたって募集をした結果、3,000万円を超える寄付が集まり、諸経費などを除いた2,400万円の目録がこの度、長船に贈呈された（4）。
次に、日本IDDMネットワークは自団体による活動などを紹介した。
糖尿病は1型と2型に大別されるが、1型糖尿病患者にとって、インスリン製剤はまさに命綱である（図09，[18]）。
日本での1型糖尿病に関わる社会的課題は、患者数が少ないこと、病名が分かりにくいこと、および、これらに由来する諸問題である（図10）。
1995年（平成07年）01月17日に起きた阪神・淡路大震災が契機となり、この震災などの緊急時の対応（例．被災地でのインスリンの入手）を含めた患者・家族会の全国的連携を図るため、1995年 09月 03日に「全国IDDM連絡協議会」が発足した。
2000年08月21日、全国IDDM連絡協議会は、特定非営利活動法人「全国IDDMネットワーク」と法人化し、事務所を佐賀市へ移転した。
2003年06月09日、法人名を「日本IDDMネットワーク」へ変更した。
そして、2012年08月03日、全国初の所轄庁（都道府県・政令市）が認定した「認定特定非営利活動法人（寄付者に税制優遇措置あり）」となり、現在に至る（図11，[19]）。
日本IDDM ネットワークの3つの約束は、「救う」、「つなぐ」、および、「解決」である（[20]）。
1．「救う」－患者と家族に、経験を還元する（図12）。
2．「つなぐ」－患者・家族を研究者、医療者、関連企業、行政、そして、社会とつなぐ（図13）。
3．「解決」－研究者に研究費を助成し、1型糖尿病の根治への道を開く（図14）。
2004年04月07日、京都大学医学部附属病院は、30代の1型糖尿病女性患者に対し、心停止したドナーから提供された国内初のヒト膵島移植を実施した。
ドナーから分離した膵島細胞約35万個を点滴により女性患者の肝臓へ注入した。術後の経過は安定しており、今後は拒絶反応の抑制と、移植した膵島細胞が生着してインスリンを分泌し血糖が健常者同様に安定した状態にできるかどうかが課題となる（[21]）。
そして、2020年04月、膵島移植は保険収載された（[22]）。
2005年08月01日、日本IDDMネットワークは1型糖尿病研究基金を創設したが、これは米国1型糖尿病研究基金（米国若年性糖尿病研究財団、Juvenile Diabetes Research Foundation：JDRF）を手本にしたものである（図15，19）。
1型糖尿病「根治へのロードマップ」には、バイオ人工膵島、移植膵島の規格化と量産化、様々な幹細胞の利用が含まれるが、その最終目標は、iPSCやESCによる膵島再生・自家移植である（図16，[23]）。
日本IDDMネットワークによる研究助成活動は、2015年に「ふるさと納税」開始以来急増し、年による変動があるとはいえ、概ね増加している。また、2022年、助成総額累計は7億円にも達した（図17）。
研究助成活動の分野とその助成割合では、助成活動総額約7.6億円のうち、根治が67％（約5.1億円）と最も多いことから、1型糖尿病の根治が期待されていることがよく分かる（図18）。だって、パッチ式インスリン ポンプ「メディセーフウィズスマート」が登場したとはいえ（[24]）、治療とはいえ、インスリン製剤の注射は面倒だし。
最後に、日本IDDMネットワークは研究資金提供の形態と研究支援に向けた寄付の財源を紹介した。
研究資金提供の形態では、研究助成課題を一般公募し、有望な研究分野を絞り、集中的に研究支援する。そして、研究成果が次の研究支援につながる「資金循環」に基づいて、実績のある研究者に「賞」として研究費を提供する（図19）。
寄付の財源には、主に当事者（患者・家族）による寄付と一般の人々による寄付に大別される（図20，[25]）。
「第18回 患者が行く、研究室訪問～京都大学iPS細胞研究所（CiRA）」で、ヒトiPSCから次世代型スマート膵島を作る研究、および、日本IDDMネットワークの活動を知ったことは、私にとって非常に有意義なものであった。
私は、次世代型スマート膵島を作る研究を期待している。また、日本IDDMネットワークの一会員として、支える所存である。
話は変わるが、日本糖尿病学会と日本糖尿病協会は「糖尿病」の名称を、世界の共通語である〝Diabetes″「ダイアベティス」に変更するよう呼び掛けている。
糖尿病の本質が「血管ボロボロ病」である以上、個人的には「糖尿病」の名称を、「糖依存性血管障害」に変更する方がよいのではと考えている。
具体的には、「1型糖尿病」は「インスリン絶対的依存型糖依存性血管障害」または「β細胞破壊型インスリン分泌不全」で、「2型糖尿病」は「インスリン相対的依存型糖依存性血管障害」と言うことである。
参考文献
[1] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“【参加者募集】第18回 患者が行く、研究室訪問～京都大学iPS細胞研究所（CiRA）【11月13日】”．日本IDDMネットワーク トップページ．お知らせ．イベント．2023年10月05日．https://japan-iddm.net/news/event/30411/，（参照2023年12月01日）．
[2] 株式会社 トラストバンク．“iPS細胞で”不治の病”の子どもたちに”治る未来”を”．ふるさとチョイス ガバメント クラウド ファンディング®（GCF®） トップページ．過去実績．https://www.furusato-tax.jp/gcf/2223，（参照2023年12月01日）．
[3] Peatix Japan株式会社．“iPS細胞で「次世代型のスマート膵島」をつくる 第18回 患者が行く！研究室訪問”．Peatix ホームページ．https://visit-labo-202311.peatix.com/，（参照2023年12月01日）．
[4] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“「ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる」への研究助成贈呈式を行いました”．CiRA ホームページ．ニュース・イベント．ニュース．2023年．イベント・セミナー．2023年12月01日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/seminar/231115-170000.html，（参照2023年12月01日）．
[5] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“iPS細胞とは？”．CiRA ホームページ．もっと知るiPS細胞．よくある質問．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/faq/faq_ips.html，（参照2023年12月01日）．
[6] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“CiRAにおける研究”．CiRA ホームページ．研究活動．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/research_overview.html，（参照2023年12月01日）．
[7] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“「ゲノム編集iPS細胞ストック」って何？”．CiRA ホームページ．ニュース・イベント．ニュースレター．2023年09月08日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/newsletter/230908-000001.html，（参照2023年12月01日）．
[8] 配布資料「ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる 長船健二 京都大学iPS細胞研究所（CiRA） 日本IDDMネットワーク研究助成金贈呈式、研究室訪問 2023年11月13 日」．
[9] 公益財団法人 京都大学iPS細胞研究財団．“iPS細胞ストックの細胞（ゲノム編集）”．京都大学iPS細胞研究財団 ホームページ．研究者・企業の方．iPS細胞ストックプロジェクト．https://www.cira-foundation.or.jp/j/research-institution/ips-stock-project/genome-edited.html，（参照2023年12月01日）．
[10] 公益財団法人 京都大学iPS細胞研究財団．“CRISPR-Cas9を用いたHLAゲノム編集iPS細胞の作製方法と臨床応用に向けた詳細評価”．京都大学iPS細胞研究財団 ホームページ．お知らせ．2022年06月13日．https://www.cira-foundation.or.jp/2022/06/13-095040.html，（参照2023年12月01日）．
[11] 公益財団法人 京都大学iPS細胞研究財団．“臨床用HLAゲノム編集iPS細胞ストックの提供開始”．京都大学iPS細胞研究財団 ホームページ．お知らせ．2023年06月14日．https://www.cira-foundation.or.jp/2023/06/14-095500.html，（参照2023年12月01日）．
[12] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“長船 健二 教授”．CiRA ホームページ．研究活動．主任研究者．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/osafune_summary.html，（参照2023年12月01日）．
[13] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“「ヒトiPS細胞を用いた糖尿病に対する再生医療開発の前臨床研究」について”．CiRA ホームページ．研究活動．研究にご協力いただいた皆様へ．2022年．「対象となる研究」3、4．ヒトiPS細胞を用いた糖尿病に対する再生医療開発の前臨床研究．2022年08月02日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/disclosure/20220802_disclosure_osafune_1.pdf，（参照2023年12月01日）．
[14] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“「ヒトiPS細胞を用いた糖尿病に対する再生医療開発の前臨床研究」について”．CiRA ホームページ．研究活動．研究にご協力いただいた皆様へ．2023年．「対象となる研究」3、4．ヒトiPS細胞を用いた糖尿病に対する再生医療開発の前臨床研究．2023年09月26日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/disclosure/20230926_disclosure_osafune_1.pdf，（参照2023年12月01日）．
[15] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“糖尿病治療に向けてヒトES／iPS細胞から移植用の膵細胞を効率よく作製する方法を開発 Stem Cell Researchに掲載”．CiRA ホームページ．ニュース・イベント．ニュース．2015年．研究活動．2015年02月05日．http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/150205-084839.html，（参照2023年12月01日）．
[16] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“【寄付募集期間延長】ふるさと納税で「ヒトiPS細胞から次世代型スマート膵島をつくる」研究を応援”．日本IDDMネットワーク トップページ．お知らせ．お知らせ．2023年05月01日．https://japan-iddm.net/news/info/29038/，（参照2023年12月01日）．
[17] 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所（CiRA）．“ヒトiPS細胞分化モデルを用いた膵内胚葉分化におけるHHEXの役割の解明”．CiRA ホームページ．ニュース・イベント．ニュース．2023年．研究活動．2023年06月09日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/230609-100000.html，（参照2023年12月01日）．
[18] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“1型糖尿病とは”．日本IDDMネットワーク トップページ．https://japan-iddm.net/what-iddm-is/，（参照2023年12月01日）．
[19] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“団体設立の経緯”．日本IDDMネットワーク トップページ．日本IDDM ネットワークとは．https://japan-iddm.net/introduction/history/，（参照2023年12月01日）．
[20] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“目標・ゴール”．日本IDDMネットワーク トップページ．日本IDDM ネットワークとは．https://japan-iddm.net/introduction/mission/，（参照2023年12月01日）．
[21] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“京都大医学部付属病院は4月8日、30代の1型DM患者（女性）に対し、心停止したドナーから提供された膵島移植を実施しました。膵島移植の実施はこれが国内で初となります。”．日本IDDMネットワーク トップページ．お知らせ．お知らせ．2004年04月08日．https://japan-iddm.net/news/info/1948/，（参照2023年12月01日）．
[22] 学校法人 藤田学園 藤田医科大学．“インスリン依存性糖尿病に対する低侵襲治療 「膵島移植」の保険診療施設に認定されました”．藤田医科大学 ホームページ．プレスリリース．2022年03月14日．https://www.fujita-hu.ac.jp/news/j93sdv000000dnad.html，（参照2023年12月01日）．
[23] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“1型糖尿病の根絶（治療・根治・予防）に向けたロードマップ”．日本IDDMネットワーク トップページ．研究の最前線．https://japan-iddm.net/cutting-edge-medical-technology/roadmap/，（参照2023年12月01日）．
[24] テルモ株式会社．“パッチ式インスリンポンプ「メディセーフウィズスマート」、スマホタイプの専用リモコンへより使いやすくリニューアル”．テルモ ホームページ．ニュースリリース．2023年．2023年10月06日．https://www.terumo.co.jp/newsrelease/detail/20231006/10026，（参照2023年12月01日）．
[25] 認定特定非営利活動法人 日本IDDMネットワーク．“寄付をする”．日本IDDMネットワーク トップページ．https://japan-iddm.net/support/fund/，（参照2023年12月01日）．
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