軽症、中等症、重症のCOVID-19成人における血漿脂肪酸と急性期以降の後遺症の発症との関連性

哉百名

Front Nutr. 2022; 9: 960409. オンライン公開 2022年9月14日 doi: 10.3389/fnut.2022.960409.
PMCID：PMC9515579PMID：36185653
軽症、中等症、重症のCOVID-19成人における血漿脂肪酸と急性期以降の後遺症の発症との関連性
Sophia Stromberg, 1 Bridget A. Baxter, 2 Gregory Dooley, 2 Stephanie M. LaVergne, 2 Emily Gallichotte, 3 Taru Dutt, 3 Madison Tipton, 2 Kailey Berry, 2 Jared Haberman, 2 Nicole Natter, 2 Tracy L. Webb, 4 Kim McFann, 5 Marcela Henao-Tamayo, 3 Greg Ebel, 3 Sangeeta Rao, 4 Julie Dunn, 5 and Elizabeth P. Ryancoreresponding author 2 , * （著者
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概要
背景
SARS-CoV-2は、世界中で数百万人が感染している。多くの人は、感染後数ヶ月間、コビド19の急性後遺症（PASC）と呼ばれる持続的な症状を抱えている。急性期および回復期の高炎症は、予後不良の危険因子として浮上しており、これは不十分な食事により悪化する可能性がある。特に、脂肪酸は強力な炎症メディエーターであり、COVID-19の疾病調節に重要な役割を果たす可能性がある。

目的
このプロジェクトの主な目的は、成人COVID-19患者の血漿脂肪酸（PFA）レベルの調査を試験的に行い、疾患の重症度およびPASCとの関連性を評価することである。

方法と手順
COVID-19を持つ成人（N = 41）と持たない成人（N = 9）の血漿をガスクロマトグラフ質量分析計（GC-MS）で分析し、疾患の重症度が異なる成人の急性感染時（PCR +診断後14日以内）の18 PFA濃度間の違いを評価した。参加者は、急性期感染を超えて追跡調査された患者（N = 23）に確認されたPASCの存在と並んで、軽症、中等症、重症に基づいてグループ化された。

結果
PFAプロファイルは、軽症者または感染歴のない者と比較して、中等症または重症者の間で有意な差が認められた。飽和脂肪であるパルミチン酸は、重症の成人において上昇し（p = 0.04）、ベヘン酸（p = 0.03）およびリグノセリン酸（p = 0.009）は、中等症の成人において低下していた。不飽和脂肪酸であるγ-リノレン酸（GLA）（p = 0.03）、リノール酸（p = 0.03）、エイコサペンタエン酸（EPA）（p = 0.007）は、中等症の成人で低値が観察された。オレイン酸は、中等症の成人と重度の成人とを区別し（p = 0.04）、この差はBMIとは無関係であった。回復期の早期におけるGLA（p = 0.02）およびEPA（p = 0.0003）の枯渇は、PASCの発症と関連していた。

結論
本研究で得られた試験的知見は、COVID-19感染時のPFAプロファイル変化の重要性を支持し、より大規模なコホートにおける追跡調査の注目すべき分子標的である。脂肪酸は実用的で手頃な栄養ターゲットであり、COVID-19診断後の疾患経過を修正するのに有益である可能性がある。さらに、これらの知見は、PFAプロファイルが変化し、PASCのリスクが高い過体重および肥満の成人にとって特に重要である可能性がある。

臨床試験登録
[ClinicalTrials.gov], 識別子[NCT04603677]。

キーワード COVID-19、血漿脂肪酸プロファイル、持続的な症状、疾患の重症度、COVID-19の急性後遺症（PASC）、栄養状態、SARS-CoV-2
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はじめに
COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は、2019年12月に最初に確認されてから急速に世界中に広がり、世界で600万人以上が死亡しています(1)。米国（US）における代謝機能障害、肥満、慢性疾患の高い普及率が、COVID-19を取り巻く罹患率と死亡率に寄与していると多くの人が推測しています（2, 3）。新たなエビデンスによると、肥満はCOVID-19の入院および酸素補給の必要性だけでなく、疾患の予後不良およびCOVID-19の急性期後遺症（PASC）発症の重要な危険因子です（4、5）。

世界保健機関（WHO）によるPASCの定義は、COVID-19の急性感染時（またはその直後）に始まり、診断後少なくとも2カ月間、代替的な説明がなく継続する症状を記述しています（6）。PASCの一般的な症状には、疲労、息切れ、および認知機能障害が含まれますが、この状態を経験し診断された人々による症状の報告には顕著な幅と多様性があります（4、6）。女性および高齢者では、持続的な症状の発生率が高く、最も一般的なものは極度の疲労、頭痛、呼吸困難および持続的なアノスミアであることが分かっています(7)。PASCを経験する人の割合は国やコホートによって異なりますが、50％以上の患者が身体的、感情的、または精神的な障害を持続的に経験する可能性があると指摘する人もいます(8-11)。

重症のCOVID-19を引き起こすメカニズムは明確に分かっていませんが、急性感染症やPASCの際に、より高いレベルの炎症が重症化に寄与する可能性を示唆するいくつかの証拠があります（8、9、12、13）。肥満は、より高いレベルの炎症性メディエーターと関連しており、これは個々人に免疫反応の調節不全を引き起こす素因となる可能性がある(14)。過剰な脂肪組織は、肥満で観察される炎症性メディエーターの主な供給源であり、この炎症亢進状態は、不十分な食事によってさらに悪化する可能性がある (15)。脂肪酸は体内の炎症経路の重要な調節因子であり、飽和脂肪酸の摂取量が多く、不飽和脂肪酸の摂取量が少ないと、全身性炎症の程度が高くなると言われている(16)。実際、これまでの研究で、脂質異常症や遊離脂肪酸代謝の変化がCOVID-19感染と関連していることが分かっています（17-20）。さらに、ある種の脂肪酸の炎症性下流代謝物が、肺の炎症および血管透過性の上昇に寄与し、COVID-19感染時に急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症する可能性が高くなることも示されている（21、22）。したがって、好ましくない脂肪酸プロファイルを持つ個体は、より重篤なCOVID-19の疾病経過に対するリスクが高い可能性がある。

本研究では、全身脂肪酸プロファイルとCOVID-19の重症度、およびPASCの発症との関係について検討した。

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材料と方法
参加者の識別
この研究は、Northern Colorado Coronavirus Biobank (NoCO CoBIO): 急性と回復期の患者のためのバイオリポジトリの一部である。Colorado State University（CSU）とUniversity of Colorado Health（UCHealth）のネットワークを利用して、以前に記載したように、観察的、縦断的コホート研究に参加するCOVID-19生還者を募集した（5、23）。この研究の参加基準は、SARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応検査（PCR）が陽性であることであった。家庭用テストキットや抗原検査でCOVID-19の診断を受けた人は含まれていない。また、参加者は18歳以上であることが必要であった。除外基準には、登録時の妊娠または投獄が含まれる。参加者は、登録時、登録後約1、4、6カ月、および1年間のフォローアップを選択する4回の臨床試験を受けることに同意した。すべての募集、登録、データ収集の手順とその根拠については、以前に説明した(23)。本研究に含まれる50人の参加者のサブセットは、訪問1（V1）、訪問2（V2）、訪問3（V3）とみなされる3回の研究訪問を完了した。試験訪問1は登録時であり、急性期感染時（PCR+後14日以下）または回復期（PCR+後14日以上）のいずれかであった。訪問調査2はV1から約30日後、V3はV1から約90日後であった。Northern Colorado Coronavirus Biobankは、CSUのInstitutional Review Board [IRB; protocol 2105 (20-10063H)] およびUCHealth IRB (Colorado Multiple IRB 20-6043) によって承認されており、ClinicalTrials.gov (NCT04603677) に登録されている。すべての参加者が書面によるインフォームドコンセントを提供した。バイオレポジトリは、ヘルシンキ宣言とその2013年修正版に準拠した。COVID-19感染歴がなく、SARS-CoV-2 PCR検査が陰性の非感染成人の便宜的サンプルを登録し、同一の研究訪問と検体採取を行った。2020年7月から2021年3月の間に、診断された成人140名と非感染者18名が研究訪問を完了した。各研究訪問時に、25ドルの現金報酬がすべての参加者に与えられた。

グループの層別化と臨床データの取得
参加者は、SARS-CoV-2 PCR検査陽性後の最初の14日間と定義される感染急性期におけるYale Impact Scoringに基づき、軽症、中等症、重症に分類された（24）。5L以上の酸素補給を必要とした者は重症、入院していても1〜5Lの酸素補給を必要とした者は中等症、酸素補給を必要としなかった者は軽症と分類された。COVID-19の既往がない人も、非感染者として本研究に参加させた。重症度の危険因子を評価するために、年齢、肥満度（BMI）、合併症、人種／民族などの臨床データを、診療所での診察時（N = 19）または病院の電子医療記録（N = 22）により各参加者のデータを収集した。COVID-19に感染していない成人の人口統計学的データはすべて診療所での診察時に入手した（N＝9）。この情報は非特定化され、パスワードで保護されたResearch Electronic Data Capture（REDCap）ウェブプラットフォームに保存された。参加者は、PCRによる確定診断後に予定されている一連の縦断的な診察に同意し、その際に70項目の症状調査が実施された。この調査結果は、新規または持続的なPASCを特定するために使用された。参加者はクリニックのスタッフから面接を受け、以前に報告された症状が継続しているかどうかを確認するよう求められた。WHOのガイドラインでは、急性感染後少なくとも60日間、疲労、呼吸困難、関節痛、胸痛、錯乱、集中困難、物忘れ、欠伸のうち少なくとも1つの症状が続くことをPASCの発症と定義している（6）。呼吸困難は、参加者の呼吸困難または息切れと定義された。

脂肪酸プロファイリング
ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステリン酸、オレイン酸、リノール酸、γ_リノレン酸、リノレン酸、アラキジン酸、cis_11_エイコセン酸、アラキドン酸、 cis_5_8_11_14_17_eicosapentaenoic, behenicの定量を行った。cis_13_16_ docosadienoic, cis_4_7_10_13_16_19_Docosahexaenoic, and lignoceric acids は、National Institute of Health (25) が定義した標準法に従って、参加者の血漿試料について実施された。ガラス製試験管に血漿100μl、内部標準物質として非アデカン酸（1μg/ml）10μl、メタノール1.5mlを加え、溶液をボルテックスで撹拌した。0.1 mlの塩化アセチルを加えながら、軽くボルテックスして混合した。その後、キャップしたサンプルを90℃/minで45分間誘導体化した。インキュベーション期間後、サンプルを室温に戻してから、1.5 mlの6%炭酸水素ナトリウムと0.5 mlのヘキサンを添加した。試料を約1分間ボルテックスした後、3,220×gで5分間遠心分離機にかけた。脂肪酸メチルエステル（FAME）を含む上層のヘキサン層をオートサンプラーバイアルに移し、ガスクロマトグラフ質量分析装置で分析した。

サンプルは、Agilent 6890 ガスクロマトグラフと Micromass Quattro Micro 質量分析計で分析しました。FAME の分析は，Restek FAMEWAX カラム (30 m × 0.25 mm × 0.25 μm) に 1 μl のサンプル注入と 100:1 の分割比率で行いました。オーブン温度プロファイルは、50℃1分→200℃25℃/分→230℃3℃/分、その後230℃で33分保持した。ヘリウムの流量は1 ml/min、入口温度は275℃、GC-質量分析計のインターフェース温度は280℃に設定した。質量分析計は、55, 67, 69, 74, 79, 81, 87, 91, 95, 99 m/zのフラグメントイオンに対して選択イオンモニタリング（SIM）モードで動作させた。データの収集と処理はWaters™ MassLynxソフトウェアで行いました。定量は、30～600μg/mlの7点検量線を用いた線形回帰で行った。

統計解析
脂肪酸のデータは連続的であるため、線形混合モデルを実行する前に正規性の仮定について評価した。データが正規でない場合、分析を行う前に対数スケールに変換されました。ベースライン時の疾患重症度カテゴリー間、およびPASCを発症した参加者とPASCを発症していない参加者間の脂肪酸を比較するために、線形混合モデルが実行された。37.2 ± 33.2 日後の脂肪酸プロファイルを、PCR + 診断後 72.5 ± 34.8 日および 134.0 ± 38.9 日に得られたものと、PASC 対 PASC なし、および混合モデルの固定効果として含まれる相互作用とで、比較した。多重比較の調整にはTukey's法を用い、BMIは解析のための共変量として含めた。統計的有意性を判断する基準として、p値0.05を使用した。すべての統計解析にSAS v9.4（SAS Institute Inc.、Cary、NC、United States）を使用した。グラフパッドプリズムバージョン9は、すべての図に使用された。

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結果
研究対象者
50人の参加者が脂肪酸プロファイルを評価された（表1）。軽度の急性感染症（酸素を必要としない）と診断された20人の参加者は、平均年齢38歳、平均BMI23.6であった。75％が女性で、15％が入院中であった。12人の成人が中等度の感染症（1～5Lの酸素を必要とした）を経験し、平均年齢57.1歳、平均BMI35.5、58％が女性、42％が回復期血漿を投与され、83％が入院した。9人の参加者が重症感染症（酸素量5L以上）を経験し、平均年齢は55.8歳、平均BMIは39.7であった。重症化した参加者の45％が女性で、89％が回復期血漿を投与され、100％が入院した。さらに、非感染者（COVID-19の診断なし）9名が登録され、平均年齢は50歳、平均BMIは23.2であった。非感染者の78％が女性であった。

表1
COVID-19の重症度別の成人参加者のベースライン特性（N = 50）。

特徴 未感染者
(N = 9) 軽度
(N = 20) 中等症
(N = 12) 重症
(N = 9)
年齢、平均 + SD、年 50 + 9.3 38.1 + 18.2 56.8 ± 14.9 55.8 ± 13.1
性別(%)
女性 7人(78) 15人(75) 7人(58) 4人(45)
男性 2 (22) 5 (25) 5 (42) 5 (56)
BMI、平均±SD 23.2 + 3.1 23.6 + 5.8 35.5 + 10.8 39.7 + 11.7
エスニック、いいえ(%)
非ヒスパニック系／ラテン系 9 (100) 19 (95) 10 (83) 6 (67)
ヒスパニック系/ラテン系 0 (0) 1 (5) 2 (17) 3 (33)
入院中-3 (15) 10 (83) 9 (100)
非入院患者-17 (85) 2 (17) 0 (0)
回復期血漿・・・1 (5) 5 (42) 8 (89)
既往症の有無 no.（％)
copd 0 (0) 1 (5) 3 (25) 3 (33)
DM 0 (0) 2 (10) 5 (42) 6 (67)
htn 0 (0) 1 (5) 5 (42) 8 (89)
カド 0 (0) 1 (5) 1 (8) 1 (11)
気管支喘息 0 (0) 0 (0) 3 (25) 1 (11)
肝臓疾患(特定不能) 0 (0) 0 (0) 1 (8) 1 (11)
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BMIは肥満度を表す；既往症は、非入院者は自己申告、電子カルテから検索、入院者は自己申告とした。COPD、慢性閉塞性肺疾患、DM、糖尿病、HTN、高血圧、CAD、冠動脈疾患。

飽和脂肪酸
37人の成人（軽症9人、中等症10人、重症9人、非感染9人）を対象に、V1における血漿中のベースライン脂肪酸濃度を分析した。表2は、血漿中の7つの飽和脂肪酸を定量化し、急性感染時（PCR＋診断後14日以内）の疾患重症度における有意性について分析した結果を示している。図1Aは、平均ベヘン酸（C22）が非感染成人と比較して中等症成人で有意に低いことを示している（1.8 vs 3.2 μg/ml、p = 0.03）。感染歴のない成人と比較して、軽症の成人と重症の成人のベヘン酸レベルに有意差はなかった（それぞれp = 0.36、p = 0.22）。パルミチン酸（C16）は、感染歴のない成人と比較して、重症の感染者では有意に高かった（755.1 vs 513.3 μg/ml, p = 0.04）（表2；図1B）。軽症群および中等症群では、非感染者と比較してパルミチン酸のレベルに有意差は認められなかった（それぞれp = 0.79 および p = 0.99）。リグノセリン酸（C23）のレベルは、非感染者と比較して中等度感染者では有意に低かった（1.6 vs 2.9 μg/ml, p = 0.009）（表2；図1C）。ラウリン酸（C12）、ステアリン酸（C18）、ペンタデカン酸（C15）およびアラキジン酸（C20）レベルは、異なる重症度グループ間および非感染成人と比較して有意差はなかった（Table 2）。

表2
COVID-19の重症度が軽度、中等度、重度の場合の血漿中のベースライン脂肪酸プロファイルを非感染成人と比較した。

非感染者（N = 9） 軽症者
(N = 20) p値
中等症（N = 12） p値
重度（N = 9） p値
軽度 中等度 軽度
重度 軽度 未感染 中度 重度 未感染 重度 未感染
飽和脂肪酸(μg/ml)
ベヘン酸(C22) 3.2 ± 0.7 2.7 ± 1.9 0.67 0.99 0.36 1.8 ± 0.9 0.84 0.03 2.2 ± 1.1 0.22
パルミチン酸(C16) 393.4 ± 109.5 513.4 ± 262.3 0.9 0.26 0.79 427.5 ± 224.7 0.07 0.99 755.1 ± 419.8 0.04
リグノセリック（C23） 2.9 ± 0.5 2.4 ± 1.4 0.27 0.71 0.43 1.6 ± 0.8 0.811 0.009 1.8 ± 0.9 0.06
ラウリン酸 (C12) 3.5 ± 3.3 3.2 ± 2.1 0.97 0.92 1 3.8 ± 2.6 0.99 0.96 7.0 ± 13.0 0.90
ステアリン酸(C18) 178.0 ± 28.2 180.4 ± 73.5 0.39 0.99 0.99 129.9 ± 64.1 0.3 0.44 186.5 ± 94.6 0.99
ペンタデカオイル（C15） 3.7 ± 1.9 3.9 ± 3.1 0.97 0.77 0.98 3.1 ± 2.8 0.49 0.83 5.0 ± 3.9 0.94
アラキジン酸（C20） 1.4 ± 0.3 1.4 ± 0.8 0.92 0.99 0.94 1.1 ± 0.5 0.76 0.61 1.4 ± 0.8 0.99
一価不飽和脂肪酸(μg/ml)
オレイン酸 (C18:1n9) 137.3 ± 57.2 158.8 ± 57.4 0.43 0.66 0.86 123.8 ± 69.9 0.04 0.85 220.1 ± 108.9 0.27
ミリストレイン酸 (C14:1n5) 0.7 ± 0.3 0.8 ± 0.4 1 0.99 0.97 0.8 ± 0.4 0.99 0.98 1.0 ± 1.3 0.91
エイコセン酸 (C20:1n9) 1.9 ± 0.9 3 ± 1.7 0.69 0.7 0.46 2.2 ± 1.5 0.14 0.97 3.8 ± 1.9 0.07
パルミトレイン酸 (C16:1n7) 24.3 ± 12.7 46.4 ± 34.3 0.99 0.56 0.63 41.0 ± 17.4 0.72 0.43 70.3 ± 59.2 0.08
多価不飽和脂肪酸(μg/ml)
γ-リノレン酸 (C18:3n6) 22.4 ± 10.2 20.4 ± 15.9 0.18 0.99 0.87 9.1 ± 4.4 0.24 0.03 23.2 ± 20.4 0.8
リノール酸 (C18:2n9) 536.2 ± 83.3 527.9 ± 222.9 0.04 0.8 0.99 305.8 ± 175.8 0.29 0.03 452.6 ± 196.2 0.75
エイコサペンタエン酸 (C20:5n3) 22.4 ± 12.8 11.4 ± 14.9 0.96 0.84 0.03 6.6 ± 3.2 0.53 0.007 12.6 ± 9.2 0.18
ドカサヘキサエン酸 (C22:6n3) 45.7 ± 18.6 39.7 ± 30.6 0.99 0.72 0.77 47.1 ± 26.8 0.83 0.87 50.3 ± 32.7 0.99
アラキドン (C20:4n6) 205.2 ± 39.2 199.3 ± 104.2 1 0.84 0.91 189.3 ± 79.5 0.81 0.89 241.8 ± 147.2 0.99
リノレン酸（C18:3n3） 18.6 ± 12.5 13.6 ± 8.3 0.99 0.31 0.8 18.3 ± 20.7 0.47 0.93 26.3 ± 16.9 0.83
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数値は平均値±標準偏差で表示。疾患重症度カテゴリーと非感染成人との脂肪酸の比較のために線形混合モデルを実行した。すべての統計解析にSAS v9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, United States)を使用した。P < 0.05 有意；太字 = 有意。

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図1
疾患重症度グループと非感染成人との間の脂肪酸プロファイルの有意差。(A）ベヘン酸は非感染者に比べて中等症成人で低い。(B)パルミチン酸は非感染者と比較して重症成人において上昇した。(C,E）リグノセリン酸、γ-リノレン酸は非感染者に比べ中等症で低値。(D）オレイン酸は重症例に比べ中等症例で低い。(F）リノレン酸は軽症者、非感染者に比べ中等症者で低い。(G）EPAは非感染者に比べ軽症者、中等症者で低い。網掛けは回復期血漿を投与された成人による。* は統計学的有意性 p ≤ 0.05 を示す。

一価不飽和脂肪酸
合計4種類の一価不飽和脂肪酸を定量化し、ベースライン時の疾患重症度グループと非感染者の間の有意差について分析した（表2）。図1Dは、オレイン酸（C18:1n9）が中等症感染者（123.8μg/ml）と重症感染者（220.1μg/ml）の間で有意に異なり、中等症グループの人々は重症グループに比べてこの脂肪酸のレベルが低いことを示した（p = 0.04）。中等症群と重症群の平均BMIは同等であり（それぞれ35.5 kg/m2 vs 39.7 kg/m2）、この所見の重要性はBMIとは無関係であることが示された。軽症者では、他の重症度グループや非感染者と比較して、オレイン酸レベルに有意な差は認められなかった（p = 0.86）。ミリストレイン酸（C14:1n5）、エイコセン酸（C20:1n9）およびパルミトレイン酸（C16:1n7）は、重症度グループ間および非感染者と比較して有意差はなかった（Table 2）。

多価不飽和脂肪酸
7種類の多価不飽和脂肪酸のレベルを定量化し、疾患重症度グループと非感染者の間の有意差について分析した（表2）。図1Eは、γ-リノレン酸（GLA）（C18:3n6）が、非感染者に比べて中等症の成人では有意に低いことを示している（9.1対22.4μg/ml、p = 0.03）。この脂肪酸のレベルは、他の重症度や非感染者と比較して、軽症群および重症群で有意な差はなかった（それぞれ、p = 0.87およびp = 0.80）。さらに、リノール酸（C18:2n9）は、中等症の成人（305.8μg/ml）と比較して、軽症の成人（527.9μg/ml）と非感染の成人（536.2μg/ml）で有意に高かった（それぞれ、p = 0.04 および p = 0.03） （図1F）。エイコサペンタエン酸（C20:5n3）（EPA）レベルは、非感染成人（22.4μg/ml）と比較して、軽度グループ（11.4μg/ml）および中度グループ（6.6μg/ml）で著しく低かった（それぞれ、p = 0.03 および p = 0.007）（1G）. ドカヘキサエン酸（C22：6n3）、アラキドン酸（C20：4n6）、リノレン酸（C18：3n3）レベルが検出されたが、これらの脂肪酸のレベルは疾患重症度グループまたは非感染成人の間で有意な差はなかった。ドコサジエノイン酸（C22:2n6）はどのサンプルでも検出されなかった。補足表1は、全コホートについて定量されたすべてのPFAを示している。

COVID-19に関連した脂肪酸の変化の急性期以降の後遺症
23人の参加者が、最初の感染から数週間後（PCR＋診断後26〜229日）に、2回の追加の研究訪問を行い、合計3回の研究訪問を行った。12人の参加者がPASCを発症し（PCR＋診断後55.8±20.8日目に採取）、残りの11人はPCR＋診断後121.2±61.1日目に採取しても症状が持続していることを報告しなかった。脂肪酸レベルは、PCR +後の日数に基づく脂肪酸の変動を評価するために、PASC vs PASCなしグループ内の研究訪問の間で比較された。PCR +診断後の日数により、受診者間でばらつきがあった。PASCを経験した人は、回復初期（PCR +後16.8±13.8日）に、回復後期（PCR +後55.8±20.8日）に採取したサンプル（20.4 vs 35.7 μg/ml）と比較して有意に低いGLAレベルを示した（p = 0.02）。113.5 ± 23.4 日の時点で、GLA の平均レベルは 16.8 ± 13.8 日の時点で観察されたレベルより高かったが (28.0 vs 20.4 μg/ml) 、55.8 ± 20.8 日の時点では低かった (28.0 vs 35.7 μg/ml)。55.8±20.8日と113.5±23.4日の間のこの差は統計的に有意ではなかったが、PASCを経験した個人の回復期の数ヶ月間、GLAレベルが減少したことは興味深いことであった。回復期の急性期と回復期の間のGLAレベルは、PASCを発症しなかった人では統計的に差がなく、レベルは感染のすべての期間において比較的安定したままであった（表3）。GLAで観察された結果と同様に、表3は、PASCを発症した人のEPAのレベルが、PCR+後55.8±20.8日に比べてPCR+後16.8±13.8日（11.1 vs 24.8 μg/ml、p=0.0003）に有意に低いことを示している。113.5±23.4日後の試料は、16.8±13.8日後の試料（14.2 vs 11.1μg/ml）と比較して高いEPAレベルを示したが、このレベルは55.8±20.8日後の試料（14.2 vs 24.8 μg/ml）より低いものであった。この113.5±23.4日後と16.8±13.8日後の差は統計的に有意ではなかったが、PASCなし群ではEPA濃度の同様の変動が観察されなかったことは注目される（表3）。共変量としてのBMIは、脂肪酸の変化と有意な関連を示さなかった。

表3
COVID-19の急性後遺症を持つ成人における回復の初期段階での抗炎症性脂肪酸の低レベル（PASC）。

PASCなし (N = 12)
PASCあり (N = 11)
PCR後の日数＋α
p値
PCR後の日数＋p値
p値
μg/ml 66.2 ± 54.6 V1 121.2 ± 61.1 V2 187.8 ± 69.1
V3 V1
V2 V1
V3 16.8 ± 13.8 V1 55.8 ± 20.8 V2 113.5 ± 23.4 V3 V1
V2 V1
V3
飽和脂肪酸(μg/ml)
Behenic (C22) 2.7 ± 1.1 2.78 ± 1.4 3.33 ± 1.7 1.00 0.87 1.9 ± 0.73 2.8 ± 1.56 2.5 ± 2.2 0.24 0.95
パルミチン酸(C16) 424.5 ± 214.2 530.1 ± 440.0 487.1 ± 334.4 0.95 0.99 424.5 ± 214.2 787.3 ± 342.4 612.3 ± 291.9 0.38 0.96
リグノセリック (C23) 2.7 ± 1.1 2.7 ± 1.45 3.2 ± 1.6 0.99 0.95 1.8 ± 0.78 2.6 ± 1.5 2.3 ± 1.9 0.20 0.92
ラウリン酸 (C12) 3.3 ± 3.34 4.4 ± 5.40 3.31 ± 3.1 0.99 1.00 2.27 ± 1.1 5.86 ± 3.8 6.4 ± 5.8 0.21 0.26
ステアリン酸(C18) 179.0 ± 67.2 201.0 ± 96.6 193.4 ± 86.8 0.99 0.99 163.0 ± 54.7 240.6 ± 109.2 192.9 ± 72.9 0.06 0.76
ペンタデカオイル（C15） 4.2 ± 3.1 4.9 ± 4.8 4.7 ± 3.8 0.99 0.99 4.16 ± 2.4 6.71 ± 2.8 4.8 ± 1.9 0.10 0.87
アラキジン酸 (C20) 1.8 ± 0.34 1.5 ± 0.80 1.8 ± 0.90 0.99 0.53 1.13 ± 0.44 1.82 ± 1.0 1.3 ± 0.7 0.06 0.87
一価不飽和脂肪酸(μg/ml)
オレイン酸 (C18:1n9) 127.3 ± 58.4 161.9 ± 143.0 146.9 ± 97.4 0.95 0.99 166.5 ± 50.1 224.8 ± 88.3 170.6 ± 60.9 0.38 1.00
ミリストレイン酸 (C14:1n5) 0.7 ± 0.26 1.02 ± 1.1 0.94 ± 1.0 0.98 0.99 1.0 ± 0.75 1.93 ± 1.7 0.7 ± 0.4 0.30 0.99
エイコセン酸 (C20:1n9) 1.84 ± 1.1 2.27 ± 3.1 2.70 ± 2.4 0.97 0.92 2.9 ± 1.2 3.9 ± 2.24 2.5 ± 1.3 0.71 0.95
パルミトレイン酸 (C16:1n7) 37.2 ± 29.8 46.5 ± 59.0 44.2 ± 45.0 1.00 0.99 45.8 ± 18.5 76.3 ± 41.5 57.9 ± 26.0 0.19 0.83
多価不飽和脂肪酸(μg/ml)
γ-リノレン酸 (C18:3n6) 25.2 ± 13.1 26.3 + 17.1 29.8 ± 23.4 1.00 0.99 20.4 + 18.7 35.7 + 21.6 28.0 ± 14.2 0.02 0.08
エイコサペンタエン酸 (C20:5n3) 19.1 + 12.2 17.0 + 8.7 20.0 ± 9.5 0.99 0.99 11.1 + 8.0 24.8 + 13.4 14.2 ± 8.5 0.0003 0.42
ドコサヘキサエン酸 (C22:6n3) 46.8 ± 25.7 47.9 ± 19.3 49.9 ± 19.7 0.99 0.91 40.9 ± 11.7 52.5 ± 25.5 44.3 ± 20.9 0.63 1.00
リノール酸 (C18:2n9) 508.0 ± 214.7 575.6 ± 205.9 539.7 ± 224.9 0.86 0.99 448.8 ± 179.9 617.3 ± 237.8 527.6 ± 271.3 0.09 0.80
リノレン酸 (C18:3n3) 15.9 ± 7.4 21.3 ± 21.9 19.5 ± 12.6 0.99 0.99 20.8 ± 13.6 32.4 ± 19.5 20.2 ± 10.4 0.26 1.00
アラキドン (C20:4n6) 220.4 ± 83.3 234.8 ± 101.6 249.1 ± 100.7 0.99 0.72 189.± 62.6 237. ± 80.1 225.0 ± 97.6 0.11 0.49
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数値は平均値±標準偏差で表示。ただし、PCR後の日数については、平均値±平均偏差で表示。略号V1、V2、V3はそれぞれ試験訪問1、2、3である。T2およびT3におけるPASCなし群およびPASC群の脂肪酸定量をT1と比較するために線形混合モデルを実行した。すべての統計解析にSAS v9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC)を使用した。P < 0.05 有意；太字 = 有意。

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考察
COVID-19生存者41人と感染歴のない成人9人を対象としたこのパイロット研究では、中等度または重度の疾患経過を経験した人の血漿脂肪酸（PFA）プロファイルに、軽症の成人および非感染者と比べて明らかな違いがあった。また、PASCを発症した人は、PASCを発症していない成人と比較して、PFAレベルに違いが見られた。飽和脂肪酸プロファイルのうち、パルミチン酸のレベルは、感染していない成人と比較して、重篤な疾病経過を経験した成人で有意に高値であった。COVID-19の脂肪酸代謝に関する以前の解析では、パルミチン酸はSARS-CoV-2のスパイクおよびエンベロープタンパク質に見られるシステイン残基を脂質化することが知られており、宿主細胞へのウイルス侵入に関与している可能性があることが判明している（26）。したがって、この脂肪酸のレベルが高い個体は、ウイルス侵入に対してより感受性が高く、その後、より重篤な疾病経過をたどったと考えられる。さらに、SARS-CoV-2は、脂肪酸合成酵素（FASN）、アセチル-コアカルボキシラーゼ（ACC）、ステアロイル-コアデサチュラーゼ1（SCD1）の転写シグナルを担う遺伝子のアップレギュレーションを介して、パルミチン酸合成の活性化を促進すると仮定されている(26)。そうすることで、ウイルスは脂質のストックを増やし、さらにその複製を促進し、体内のウイルス量を増加させるのである(26)。今回対象とした他の飽和脂肪酸のうち、ベヘン酸とリグノセリン酸の量は、中等症の成人では非感染者と比べて有意差があり、ともに感染者では枯渇していることが確認された。COVID-19患者におけるベヘン酸の枯渇は、他の1つの研究で観察されており、腸の炎症や血清代謝物の変化などの有害な疾患転帰と相関していると考えられている(27)。COVID-19患者におけるリグノセリン酸のレベルはこれまで調査されていないが、この脂肪酸の枯渇は、特に自己免疫疾患やがん治療への反応の場合、好ましくない免疫反応と関連している（28、29）。また、リグノセリン酸のレベルが高いほど、加齢に伴う疾患の発生率が低下するという報告もあり、体内で保護的な役割を果たす可能性がさらに示唆されている (30)。

COVID-19生存者のコホートにおける不飽和脂肪酸プロファイルの解析により、いくつかの重要な知見が得られた。オレイン酸は、中等症の成人と比較して、重症の成人に有意に高かった。中等症群と重症群のBMIはほぼ同じであり、この差は肥満度とは無関係であることが示された。COVID-19におけるオレイン酸の上昇は、Barberisらによって以前に報告されており、彼らはオレイン酸のレベルが疾患の重症度と直接相関することを示した(31)。興味深いことに、オレイン酸、アラキドン酸、リノール酸などの不飽和脂肪酸は、ヘルペスやインフルエンザなどの特定の動物ウイルスのエンベロープを崩壊させることによって、抗ウイルス活性を媒介することが示されている(32)。オレイン酸は、SARS-CoV-2のエンベロープと疾患の重症度と直接的な相関があることから、これと同じ能力を示さないかもしれない。しかし、中等症の成人では、軽症者や非感染者に比べてリノール酸の枯渇が観察された。これは、リノール酸がSARS-CoV-2のエンベロープ構造を阻害する能力に起因していると思われる。実際、リノール酸は、ウイルスエンベロープ上のスパイクタンパク質と結合し、ACE2との相互作用を阻害するコンフォメーションにロックすることによって、SARS-CoV-2ウイルスの宿主細胞への侵入を防ぐ構造的役割を果たすことが示されている(33)。また、リノール酸は、リノレン酸（n3）およびEPAとともに、SARS-CoV-2ウイルスの受容体結合ドメイン配列を阻害し、宿主ACE2受容体との相互作用をさらに阻害することが、さらなる研究によって示唆されている（34）。この研究では、リノレン酸（n3）レベルは病気の重症度グループ間で差がなかったが、GLA（n6）レベルは非感染者と比較して、中程度の病気の成人では有意に低かった。先に述べたリノール酸の効果と同様に、EPAやDHAなどのオメガ3脂肪酸は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の立体構造を阻害して宿主細胞との相互作用を防ぐことが分かっており、実際に、EPAレベルは未感染者と比較して、中等症および軽症の成人で有意に低かった(35). これらの知見は、多価不飽和脂肪酸が COVID-19 疾患の重症度を決定する重要なメディエーターとして作用する可能性を示した Baral らと Mazidimoradi らによる仮定を支持するものである (36, 37)。

この研究では、疾患の重症度に基づく個人間の脂肪酸レベルの差を分析することに加えて、枯渇がPASCの発症と関連しているかどうかを調べるために、3回の研究訪問の間の個々の脂肪酸の相対レベルを比較した。我々の知る限り、これはそのような関係を調べた最初の研究である。現在、個々の脂肪酸の基準範囲は十分に定義されておらず、一般にPFA組成全体に対する割合で表されているが、少数の集団研究により、健康な成人における限られた一連の脂肪酸の基準範囲が定義されている（38、39）。EPAは通常12.0～68.6μmol/Lの範囲で、GLA濃度は9.7～37.3μmol/Lの範囲で見出される(38)。この研究の目的のために、枯渇は、初期の回復期（16.8 ± 13.8 日後-PCR +）と後の回復期（55.8 ± 20.8 および 113.5 ± 23.4 日後-PCR +）で測定した場合の有意に低いレベルの脂肪酸濃度に基づいて測定された。測定した脂肪酸のうち、EPAは、PASCを発症した人では、55.8±20.8日後に比べて16.8±13.8日後に有意に低かったが、症状が持続しない成人では訪問先によって差がなかった。GLAについても同様の関係が認められ、PASC発症群ではPCR +後55.8±20.8日に比べ、16.8±13.8日と有意に低い値であった。EPAとGLAの113.5±23.4日後のレベルは、16.8±13.8日後および55.8±20.8日後の測定値と有意差はなかったが、これらの脂肪酸の平均レベルは、PASCの人たちの113.5 ± 23.4 日後の訪問で減少していた。PASCを発症しなかった個体では、EPAおよびGLAレベルのこれらの変動は観察されなかった。PASC群と非PASC群で採取時期（PCR +後の日数）が異なり、PASC群では最初のPCR +に近い時期にサンプル採取が行われた（試験V1はPASC群ではPCR +後16.8±13.8日、非PASCではPCR +後66.2±54.6日）ことに注意されたい。しかし、PCR +後の同様の日数を群間で比較すると（すなわち、PASC群55.8±20.8 vs PASCなし群66.2±54.6、PASC群113.5 ± 23.4 vs PASCなし群 121.2±61.1 ）、PASCを経験している個人が報告した症状は一貫していた。言い換えれば、すべての研究訪問において、PASC経験者は持続的な症状を経験し続け、PASCなし群では無症状のままであったのである。このように、PCR後の日数＋は各群でばらつきがあるものの、GLAとEPAの変動は症状の持続と相関しているようである。さらに、PASC群では、各調査の訪問先でEPAとGLAのレベルがより変動していたのに対し、PASCなし群ではEPAとGLAのレベルがかなり一定していたことも注目される（表3参照）。

さらなる研究が必要ではあるが、これらの予備的知見は、EPAとGLAの枯渇が、感染の急性期を超えた持続的な症状の発現の予測因子となる可能性を示唆している。PASCの発症は、C反応性タンパク質やインターロイキン-6（IL-6）などの炎症性因子の持続的な上昇と関連性が高まっていることから（40、41）、この相関性はこれらの脂肪酸の抗炎症特性によるものである可能性がある。EPAは、炎症性サイトカインを抑制することが以前に示されており、COVID-19の重症度を軽減するための補給の有益性が示唆されており、急性疾患患者においてEPA補給後に生存率が有意に改善したことを示した小規模な研究がある（42-49）。GLAはオメガ6脂肪酸であり、一般的に炎症促進作用と関連しているが、GLAはその長鎖誘導体である15-ヒドロキシエイコサトラエン酸を通じて抗炎症作用を示すことが分かっており、炎症促進作用を持つロイコトリエンB4 (LTB4) の形成を抑制するように働く (50, 51). LTB4経路は、重症のCOVID-19の患者においてアップレギュレートされているようであり、したがってGLAによる阻害は、有害な疾患転帰を防ぐのに役立つと思われる(52)。さらなる研究により、GLAは内皮細胞の腫瘍壊死因子α（TNF-α）の発現を媒介し、IL-6の産生を減少させ、それによってさらに炎症を鎮める働きをすることも示されている(53)。興味深いことに、炎症性脂肪酸であるアラキドン酸のレベルは、このコホートでは疾患の重症度グループ間で有意差はなく、PASCの発症とは関連がなかった。しかし、COVID-19感染者のPFAプロファイルを解析した追加の研究では、アラキドン酸レベルが急性感染時に上昇し、この上昇は重症化と関連していた（31, 54）。

このコホートからの予備的知見は、軽症感染者または非感染者と比較して、より重大な疾患転帰をとるCOVID-19感染成人における脂肪酸プロファイルの有意差を示し、したがって脂肪酸が疾患経過における主要な修飾因子として作用する可能性を示している。この研究の結果は有望であるが、このパイロットコホートのサイズが限られていることを考えると、さらなる研究が必要である。サンプルサイズの制限とこの研究の試験的性質のために、感染者の人口統計は非感染者グループを構成する個人を反映したものではない。表1に示すように、非感染者群の平均BMIは軽症者群の平均BMIとほぼ同じであったが、中等症および重症者群のそれよりもはるかに低く、中等症および重症者群と非感染者群の比較には限界がある。また、中等症・重症群は非感染群に比べ人種・民族的な多様性があり、このことも比較の制限となった。今後の研究では、より正確な比較を行うために、非感染者にもより多くの人口統計学的多様性を取り入れる必要がある。さらに、正確な比較にはサンプル採取日も重要で、特にPASC感染者とPASC非感染者の比較では、最初のPCR +の後の日数に顕著な差が見られた。分析時点で、NoCO CoBIOコホートでは、3回の研究訪問を完了した参加者がほとんどいなかったため、採取日と最初のPCR +との間の経過時間の制御が困難であった。今後の研究では、脂肪酸プロファイルとPASC発症との関係をより明確にするために、この変数をコントロールする必要がある。パンデミックの初期に参加者の多くが回復期の血漿を使用していたため、特に重症の患者では、感染の急性期に得られた脂肪酸プロファイルの分析に課題がありました。この研究では、回復期血漿を投与されなかった患者も含まれており、プロファイルの差の傾向は明らかなままであった。最後に、PFA の組成、特にパルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ミリストレイン酸は、de novo 脂肪生成も関与していることから、食事によってもたらされる正確な役割は確定していない (55)．しかし、多価不飽和脂肪酸、特にEPAとDHAの内因性合成は限られており、これらの脂肪酸のde novo lipogenesisは2-10％しか起こらないとする研究もある（56, 57）。この研究の結果は、長鎖脂肪酸がPASCの低い発生率と関連していることを示唆している。したがって、EPAおよびGLAの食事による摂取は、病気の回復期およびPASCのリスクのある人々に対して有望かつ安全に投与される応用法であると考えられる。

COVID-19感染症が重症化すると血漿脂肪酸プロファイルが変化することを示したこの試験的観察研究の結果に基づいて、COVID-19疾患の重症度とPASCの発症を決定するPFAの役割について、より大きなコホートでさらなる調査が必要であると考えられる。SARS-CoV-2の強力な炎症メディエーターおよび構造修飾因子として、ベヘン酸、リグノセリック、リノール酸、GLAおよびEPAの食事による補給は、PASCを予防または制御するための費用効果の高い非侵襲的方法、特に、重症化するリスクの高い過体重または肥満の個人において、可能であると思われる。

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データの利用可能性に関する声明
本研究で提示された原著は、論文/補足資料に含まれています。さらなるお問い合わせは、対応する著者にお願いします。

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倫理に関する声明
ヒトが参加する研究は、コロラド州立大学Research Integrity and Compliance Review Office Institutional Review Board [IRB; protocol 2105 (20-10063H)] およびUniversity of Colorado Health Institutional Review Board (Colorado Multiple IRB 20-6043) による審査と承認を受けた。患者/参加者は、この研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供した。

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著者による貢献
ERとJDは、研究の構想、設計、実施、資金獲得を行った。SS と BB は共同執筆-原案作成を行った。SS、BB、SL、EG、TW、TD、KM、MH-T、GE、ERは原稿のレビューと編集を行った。SRは正式な解析を行った。GDは血漿中脂肪酸の測定を行った。BB、SS、SL、KB、MT、JH、NNは症状調査および解析のためのデータ入力を行った。すべての著者がこの原稿を読み、同意している。

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謝辞
GC-MSによる脂肪酸定量をサポートしてくれたBrian Cranmer、参加者の症状調査およびサンプル処理に協力してくれたAnnika Weberに感謝したい。また、バイオバンクのデータベース構築にご協力いただいたSangmi Pallickara氏とShriram Gaddam氏、瀉血を手伝っていただいたCSU Human Performance Clinical Research LaboratoryのEmma McGinnis氏とSarah Mast氏に感謝の意を表する。そして何より、この研究のために快く献血を行い、アンケートに協力してくれた参加者に感謝したい。

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資金調達
Northern Colorado Coronavirus Biorepository プロジェクトは、Colorado State University Department of Environmental and Radiological Health Sciences の資金とトランスレーショナルリサーチのインフラ、CSU Vice President for Research Office to ER から得たパイロットファンドによって作成・設計された。また、NIH/NCATS Colorado CTSA Grant Number UL1 TR002535による追加資金援助も受けた。内容は著者個人の責任であり、必ずしも NIH の公式見解を示すものではない。このプロジェクトはUniversity of Colorado Health, Northern Colorado Trauma Research Departmentとの協力により開始され、JDによる資金援助があった。

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利益相反について
著者は、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

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