論文まとめ422回目 Nature PTERは体重や食欲を調節する新たな酵素であることが判明！？など
科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなNatureです。
さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。
世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、
ついつい狭くなる視野を広げてくれます。
一口コメント
Molecular mimicry in multisystem inflammatory syndrome in children
小児多系統炎症症候群における分子擬態
「新型コロナウイルス感染症の子供版と言われるMIS-Cの謎が解明されました。ウイルスのタンパク質と人体のタンパク質が似ているため、免疫システムが混乱して自分の体を攻撃してしまうのです。まるで「身内を敵と間違える」ような現象です。この発見により、MIS-Cの診断や治療法の開発が進むかもしれません。さらに、他の自己免疫疾患の理解にもつながる可能性があります。ウイルスと人体の意外な関係が、医学の新たな扉を開いたのです。」
Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis
神経由来の物質Pが細胞外RNA-TLR7経路を介して転移を促進する
「この研究は、乳がん細胞が神経細胞を利用して全身に広がる巧妙な仕組みを明らかにしました。がん細胞は神経細胞を刺激して物質Pという神経伝達物質を放出させます。物質Pはがん細胞の表面にあるTACR1受容体に結合し、一部のがん細胞を死滅させます。死滅したがん細胞から放出される一本鎖RNAが、今度は別のがん細胞のTLR7受容体を刺激して転移を促進するのです。この発見により、物質PやTLR7を標的とした新たな転移抑制療法の可能性が開かれました。」
Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
大腸がんにおける予後予測ゲノムおよびトランスクリプトームシグネチャー
「この研究では、1,000人以上の大腸がん患者のゲノムと遺伝子発現を詳しく調べました。その結果、がんの進行に関わる新しい遺伝子や、患者の予後に関係する遺伝子の変異パターンを発見しました。また、がんの特徴を5つのタイプに分類する新しい方法を開発し、それぞれのタイプで予後が異なることを明らかにしました。この成果は、大腸がん患者の個別化治療や新しい治療法の開発につながる可能性があります。」
PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity
PTERはN-アセチルタウリンを加水分解し、摂食と肥満を調節する酵素である
「私たちの体内にある必須アミノ酸の一種、タウリン。その代謝物であるN-アセチルタウリンを分解する酵素PTERが発見されました。驚くべきことに、このPTERを失った実験マウスは、高脂肪食を与えられても太りにくく、食欲も抑えられていたのです。さらに、N-アセチルタウリンを直接投与しても同様の効果が! これは肥満治療の新たな可能性を示唆しています。タウリンは私たちの身近な栄養素ですが、その代謝物が体重調節に関わっていたなんて、まさに目から鱗の発見といえるでしょう。」
Single-crystalline metal-oxide dielectrics for top-gate 2D transistors
2次元トランジスタのトップゲート用単結晶金属酸化物誘電体
「スマートフォンの中にある数十億個のトランジスタは、原子数個分の薄さの絶縁膜で制御されています。研究チームは、原子4個分の厚さしかない単結晶のアルミナ絶縁膜を開発しました。これを2次元材料のトランジスタに使うことで、シリコンチップを凌駕する性能を実現。さらに、4インチウエハ全体に均一に作製できる技術も確立。次世代チップの実用化に大きく前進しました。」
Structure of the human dopamine transporter and mechanisms of inhibition
ヒトドーパミントランスポーターの構造と阻害メカニズム
「ドーパミンは脳内で重要な役割を果たす神経伝達物質です。この研究では、ドーパミンの輸送を担うタンパク質の立体構造を解明しました。驚くべきことに、この構造からドーパミン輸送を阻害する3つの異なる仕組みが明らかになりました。中心部位に結合する薬物、別の部位に結合する化合物、そして亜鉛イオンがそれぞれ異なる方法でタンパク質の動きを制限し、ドーパミン輸送を止めることがわかったのです。これらの発見は、薬物依存症の治療薬開発など、医学への応用が期待されます。」
要約
分子擬態により、SARS-CoV-2感染後に自己免疫応答が引き起こされMIS-Cが発症する
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07722-4
この研究は、小児多系統炎症症候群(MIS-C)の病態メカニズムを解明したものです。MIS-Cは、SARS-CoV-2感染後に子供で稀に発症する重篤な炎症性疾患です。研究者らは、SARS-CoV-2のヌクレオカプシドタンパク質と、ヒトのSNX8タンパク質が類似した配列を持つことを発見しました。この分子擬態により、ウイルスに対する免疫応答が自己タンパク質にも向けられ、自己免疫反応が引き起こされることがMIS-Cの発症機序であると示唆されました。
事前情報
MIS-Cは、SARS-CoV-2感染後に子供で稀に発症する重篤な炎症性疾患である
MIS-Cの正確な発症機序は不明であった
自己抗体や異常なT細胞応答の関与が示唆されていた
行ったこと
MIS-C患者199名と対照群45名の血清サンプルを用いて、ヒトプロテオーム全体に対する自己抗体を網羅的に解析した
SARS-CoV-2タンパク質に対する抗体応答も同様に解析した
同定された自己抗体の標的エピトープを詳細に解析した
患者T細胞の反応性を解析した
検証方法
PhIP-seq法による網羅的な自己抗体プロファイリング
RLBA法やSLBA法による自己抗体の検証
アラニンスキャン変異体を用いたエピトープマッピング
テトラマー染色によるT細胞の交差反応性の評価
単一細胞TCRシークエンシングによる交差反応性T細胞の同定と解析
分かったこと
MIS-C患者では、SNX8タンパク質に対する自己抗体が高頻度に検出された
SNX8とSARS-CoV-2ヌクレオカプシドタンパク質に共通するエピトープ(ML)Q(ML)PQGが同定された
このエピトープに反応する交差反応性T細胞がMIS-C患者で検出された
HLA-A*02がこの共通エピトープを効率よく提示することが示唆された
この研究の面白く独創的なところ
SARS-CoV-2感染とMIS-C発症を直接結びつける分子メカニズムを初めて示した
分子擬態による自己免疫応答がMIS-C発症の鍵であることを明らかにした
自己抗体とT細胞の両方が関与する複雑な病態メカニズムを解明した
この研究のアプリケーション
MIS-Cの新たな診断マーカーの開発
MIS-Cに対する治療法の開発
他の感染後自己免疫疾患の理解への応用
ワクチン設計への応用(交差反応性を避けるエピトープ選択)
著者と所属
Aaron Bodansky - カリフォルニア大学サンフランシスコ校小児科
Robert C. Mettelman - セントジュード小児研究病院
Joseph J. Sabatino Jr - カリフォルニア大学サンフランシスコ校神経科学研究所
詳しい解説
この研究は、小児多系統炎症症候群(MIS-C)の発症メカニズムを分子レベルで解明した画期的な成果です。MIS-Cは、SARS-CoV-2感染後に子供で稀に発症する重篤な炎症性疾患で、その正確な発症機序は不明でした。
研究チームは、MIS-C患者199名と対照群45名の血清サンプルを用いて、ヒトプロテオーム全体に対する自己抗体を網羅的に解析しました。その結果、MIS-C患者では、SNX8というタンパク質に対する自己抗体が高頻度に検出されることを発見しました。
さらに詳細な解析により、SNX8とSARS-CoV-2のヌクレオカプシドタンパク質に共通するエピトープ(ML)Q(ML)PQGが同定されました。このエピトープに反応する交差反応性T細胞がMIS-C患者で検出されたことから、分子擬態による自己免疫応答がMIS-C発症の鍵であることが明らかになりました。
また、HLA-A*02がこの共通エピトープを効率よく提示することが示唆され、遺伝的背景がMIS-C発症リスクに関与する可能性も示されました。
この研究は、SARS-CoV-2感染とMIS-C発症を直接結びつける分子メカニズムを初めて示したという点で非常に重要です。分子擬態による自己免疫応答という概念は、他の感染後自己免疫疾患の理解にも応用できる可能性があります。
さらに、この発見はMIS-Cの新たな診断マーカーや治療法の開発につながる可能性があります。例えば、SNX8に対する自己抗体検査がMIS-Cの早期診断に役立つかもしれません。また、交差反応性T細胞を標的とした治療法の開発も期待されます。
ワクチン開発の観点からも、この研究は重要な示唆を与えています。SARS-CoV-2のタンパク質の中で、ヒトタンパク質と交差反応性を示す部分を避けてエピトープを選択することで、より安全なワクチンの設計が可能になるかもしれません。
神経由来の物質Pが乳がんの転移を促進する仕組みを解明
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07767-5
乳がん細胞が神経細胞を刺激して物質Pを放出させ、それががん細胞のTACR1受容体に作用して一部のがん細胞を死滅させる。死滅したがん細胞から放出された一本鎖RNAが別のがん細胞のTLR7受容体を刺激し、転移を促進するメカニズムを解明した研究。
事前情報
がん組織の神経支配が患者の予後不良と関連することが知られていた
神経細胞ががんの転移を制御している可能性が示唆されていた
物質Pは神経伝達物質の一種で、痛みの伝達などに関与している
行ったこと
マウスの乳がんモデルを用いて、がん組織の神経支配の程度を調べた
乳がん細胞と知覚神経細胞の共培養実験を行った
物質Pの阻害実験や受容体のノックダウン実験を行った
一本鎖RNAやTLR7の役割を調べる実験を行った
ヒト乳がん患者のデータを解析した
検証方法
免疫組織化学染色によるがん組織の神経支配の評価
カルシウムイメージングによる神経細胞の活性化の観察
RNase処理による細胞外RNAの影響の検証
CRISPR-Cas9によるTACR1やTLR7のノックダウン
薬理学的阻害剤を用いたシグナル経路の解析
マウスモデルでの転移実験
分かったこと
転移能の高いがん細胞ほど多くの神経支配を受けていた
がん細胞は知覚神経細胞を刺激して物質Pの放出を誘導した
物質Pはがん細胞のTACR1受容体に作用し、一部のがん細胞を死滅させた
死滅したがん細胞から放出された一本鎖RNAが別のがん細胞のTLR7を刺激した
TLR7の活性化は非典型的なPI3K-AKT経路を介して転移を促進した
この経路を阻害することで、マウスモデルでの転移が抑制された
研究の面白く独創的なところ
がん細胞が神経細胞を"ハイジャック"して自身の転移を促進する仕組みを解明した点
一見矛盾する現象（がん細胞の死滅と転移促進）の関連を明らかにした点
神経-がん相互作用、細胞死、RNA認識、シグナル伝達など多様な生物学的プロセスを統合的に理解した点
この研究のアプリケーション
物質PやTACR1を標的とした新規の転移抑制療法の開発
TLR7阻害剤による転移抑制療法の可能性
がん組織の神経支配を評価することによる予後予測マーカーの開発
神経-がん相互作用を考慮した新たな治療戦略の立案
著者と所属
Veena Padmanaban - ロックフェラー大学システムがん生物学研究室
Isabel Keller - ロックフェラー大学システムがん生物学研究室
Ethan S. Seltzer - ロックフェラー大学システムがん生物学研究室
詳しい解説
この研究は、乳がんの転移メカニズムにおける神経系の重要な役割を明らかにしました。研究者らは、転移能の高い乳がん細胞ほど多くの神経支配を受けていることを発見し、がん細胞と神経細胞の相互作用に注目しました。
彼らは、がん細胞が知覚神経細胞を刺激して物質Pという神経伝達物質の放出を誘導することを示しました。この物質Pは、がん細胞表面のTACR1受容体に結合します。興味深いことに、この相互作用は一部のがん細胞を死滅させますが、同時に転移を促進する効果もあることが分かりました。
死滅したがん細胞から放出される一本鎖RNAが、近隣の生存しているがん細胞のTLR7受容体を刺激することが明らかになりました。TLR7の活性化は、通常の炎症反応を引き起こすのではなく、非典型的なPI3K-AKT経路を介して転移を促進することが示されました。
研究者らは、この経路を薬理学的に阻害することで、マウスモデルにおける乳がんの転移を抑制できることも実証しました。さらに、ヒト乳がん患者のデータ解析により、この経路の活性化が予後不良と相関することも明らかにしました。
この研究は、がん細胞が神経系を巧みに利用して自身の転移を促進するという、これまで知られていなかった仕組みを解明しました。この発見は、神経-がん相互作用を標的とした新たな転移抑制療法の開発につながる可能性があり、がん研究に新たな視点をもたらしました。
大規模な大腸がんゲノム・トランスクリプトーム解析により予後予測モデルを開発
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07769-3
大腸がんの遺伝子変異パターンと遺伝子発現プロファイルを1,063人の患者サンプルで解析し、新たな予後予測モデルを開発した。96個のがん関連遺伝子を同定し、そのうち33個は新規のものだった。また、5つの予後サブタイプを特定し、それぞれ異なる分子特性と臨床転帰を示した。これらの知見は大腸がんの個別化治療の改善に貢献する可能性がある。
事前情報
大腸がんは世界で3番目に多いがん種で、年間190万人が新たに診断され90万人が死亡している
大腸がんのゲノム解析はこれまでにも行われてきたが、多くは臨床試験や大規模病院からのサンプルに基づいており、一般の患者集団を代表していない可能性がある
大腸がんの分子サブタイプ分類としてCMS (Consensus Molecular Subtypes) が知られているが、さらなる改良の余地がある
行ったこと
1,063人の大腸がん患者から腫瘍と正常組織のサンプルを採取し、全ゲノムシーケンスとRNA-seqを実施
体細胞変異、コピー数変異、構造変異、融合遺伝子などの包括的なゲノム解析を実施
遺伝子発現データに基づく新しい予後サブタイプ分類(CRPS)を開発
変異シグネチャー解析、ミトコンドリアゲノム解析、低酸素スコアリングなどの詳細な分子特性解析を実施
同定された分子特性と臨床転帰との関連を解析
検証方法
dNdScvアルゴリズムを用いて有意に変異の多い遺伝子(ドライバー遺伝子)を同定
GISTIC2.0を用いて有意な広範囲・局所的コピー数変異を同定
SigProfilerExtractionを用いて変異シグネチャーを抽出
非監視学習によるクラスタリングでCRPSサブタイプを特定
Cox比例ハザードモデルを用いて分子特性と生存率の関連を解析
外部データセット(2,832サンプル)を用いてCRPS分類の妥当性を検証
分かったこと
96個のドライバー遺伝子を同定し、そのうち33個は大腸がんで新規に同定されたもの
9つの新規変異シグネチャーを同定
ミトコンドリアゲノムの変異パターンを特定
5つのCRPSサブタイプを同定し、それぞれ異なる分子特性と予後を示すことを確認
多数の予後関連遺伝子変異や発現パターンを同定
MSI(マイクロサテライト不安定性)腫瘍が2つのクラスに分かれることを発見
研究の面白く独創的なところ
一般集団を代表する大規模な患者コホートで包括的なゲノム・トランスクリプトーム解析を実施した点
新規のCRPS分類を開発し、既存のCMS分類よりも高い予後予測能を示した点
ミトコンドリアゲノム変異や低酸素状態など、これまであまり注目されていなかった特性も含めて総合的に解析した点
MSI腫瘍が2つのクラスに分かれるという新しい知見を得た点
この研究のアプリケーション
CRPS分類を用いた大腸がん患者の予後予測と個別化治療選択
新規に同定されたドライバー遺伝子や予後関連遺伝子を標的とした新規治療法の開発
ミトコンドリア変異や低酸素状態を標的とした治療戦略の開発
MSI腫瘍の2クラス分類に基づく、免疫チェックポイント阻害薬の有効性予測
著者と所属
Luís Nunes - Department of Immunology, Genetics and Pathology, Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden
Fuqiang Li - HIM-BGI Omics Center, Hangzhou Institute of Medicine (HIM), Chinese Academy of Sciences (CAS), BGI Research, Hangzhou, China
Tobias Sjöblom - Department of Immunology, Genetics and Pathology, Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden
詳しい解説
この研究は、1,063人の大腸がん患者から得られた腫瘍と正常組織のサンプルを用いて、包括的なゲノムおよびトランスクリプトーム解析を行ったものです。これまでの大腸がんのゲノム研究の多くは、臨床試験や大規模病院からのサンプルに基づいていましたが、この研究では一般集団を代表するコホートを用いることで、より現実的な患者集団の特性を反映した結果を得ることができました。
研究チームは、全ゲノムシーケンスとRNA-seqデータを用いて、体細胞変異、コピー数変異、構造変異、融合遺伝子など、様々な種類のゲノム異常を包括的に解析しました。その結果、96個のドライバー遺伝子を同定し、そのうち33個は大腸がんでは新規に同定されたものでした。これらの新規ドライバー遺伝子の中には、WNT、EGFR、TGFβなどの既知のがん関連経路に属するものが含まれており、大腸がんの発生・進展メカニズムの理解をさらに深めることができました。
また、研究チームは遺伝子発現データに基づく新しい予後サブタイプ分類(CRPS)を開発しました。この分類は、既存のCMS分類よりも高い予後予測能を示し、ほぼすべての腫瘍を5つのサブタイプのいずれかに分類することができました。各サブタイプは特徴的な分子プロファイルと臨床転帰を示し、例えばCRPS1は高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)腫瘍が多く、CRPS4は最も予後不良でした。
さらに、この研究では変異シグネチャー解析、ミトコンドリアゲノム解析、低酸素スコアリングなど、これまであまり注目されていなかった特性についても詳細に調べました。その結果、9つの新規変異シグネチャーの同定や、ミトコンドリアゲノム変異と予後との関連、低酸素状態と特定の変異パターンとの関連など、多くの新しい知見が得られました。
特に興味深い発見の1つは、MSI腫瘍が2つのクラスに分かれるという点です。これらのクラスは異なる分子特性と免疫細胞浸潤パターンを示し、免疫チェックポイント阻害薬への反応性が異なる可能性があります。
この研究の成果は、大腸がん患者の予後予測の改善や、より個別化された治療選択に貢献する可能性があります。例えば、CRPS分類を用いることで、各患者の腫瘍の特性をより正確に把握し、最適な治療法を選択することができるかもしれません。また、新規に同定されたドライバー遺伝子や予後関連遺伝子は、新しい治療標的となる可能性があり、今後の創薬研究につながることが期待されます。
ミトコンドリア変異や低酸素状態に関する知見は、これらの特性を標的とした新しい治療戦略の開発につながる可能性があります。例えば、特定のミトコンドリア変異を持つ腫瘍に対して、ミトコンドリア機能を標的とした薬剤を用いるなどの戦略が考えられます。
MSI腫瘍の2クラス分類は、免疫チェックポイント阻害薬の有効性予測に役立つ可能性があります。現在、MSI-H腫瘍に対しては免疫チェックポイント阻害薬が高い効果を示すことが知られていますが、すべての患者に効果があるわけではありません。この2クラス分類を用いることで、より正確に治療効果を予測できる可能性があります。
総じて、この研究は大腸がんの分子生物学的理解を大きく進展させ、個別化医療の実現に向けた重要な一歩となる成果を上げたと言えるでしょう。今後は、これらの知見を実際の臨床現場でどのように活用していくか、さらなる研究と検証が必要となります。
PTERは体重や食欲を調節する新たな酵素であることが判明
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07801-6
PTERという酵素がN-アセチルタウリンを分解することが発見され、この経路が摂食行動と肥満に関与していることが示された。PTER遺伝子を欠損したマウスや、N-アセチルタウリンを投与したマウスは食欲が低下し、肥満になりにくかった。
事前情報
タウリンは条件付き必須アミノ酸の一種で、様々な生理機能を持つ
N-アセチルタウリンはタウリンの二次代謝物だが、その生理的役割は不明だった
PTERは機能不明の酵素として知られていた
PTERの遺伝子多型がヒトの肥満と関連することが報告されていた
行ったこと
マウスの腎臓からN-アセチルタウリン分解活性を持つタンパク質を精製し、PTERを同定
リコンビナントPTERを用いて酵素学的解析を行った
PTER欠損マウスを作製し、代謝表現型を解析した
N-アセチルタウリンを野生型マウスに投与し、その効果を調べた
N-アセチルタウリンの産生経路を探索した
検証方法
生化学的手法による酵素活性の測定
質量分析法による代謝物の定量
遺伝子改変マウスの表現型解析
薬理学的実験（N-アセチルタウリン投与実験）
マウスの代謝測定（間接熱量測定、グルコース・インスリン負荷試験など）
分かったこと
PTERはN-アセチルタウリンを特異的に加水分解する酵素である
PTER欠損マウスではN-アセチルタウリンが蓄積し、高脂肪食負荷時に食欲低下と肥満抵抗性を示す
N-アセチルタウリンの投与は野生型マウスの食欲と体重を低下させる
N-アセチルタウリンの効果にはGFRAL受容体が必要である
N-アセチルタウリンは複数の経路（PTER逆反応、非酵素的合成、腸内細菌）で産生される
研究の面白く独創的なところ
機能不明だった酵素PTERの生理的基質を同定し、その代謝経路の意義を解明した点
タウリン代謝物が食欲と体重調節に関与するという新たな概念を提示した点
遺伝学的アプローチと薬理学的アプローチの両面から一貫した結果を示した点
腸内細菌もN-アセチルタウリン産生に関与するという発見
この研究のアプリケーション
PTERを標的とした新規肥満治療薬の開発
N-アセチルタウリンをベースとした食欲抑制薬の開発
タウリン摂取と肥満の関係に関する栄養学的知見の提供
腸内細菌叢を介したN-アセチルタウリン制御による肥満治療の可能性
著者と所属
Wei Wei, Xuchao Lyu, Andrew L. Markhard et al.
Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
詳しい解説
本研究は、これまで機能不明だった酵素PTERがN-アセチルタウリンを加水分解する働きを持ち、この代謝経路が食欲と体重の調節に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。
研究チームは最初に、マウスの腎臓からN-アセチルタウリン分解活性を持つタンパク質を精製し、それがPTERであることを同定しました。次に、リコンビナントPTERを用いた酵素学的解析により、PTERがN-アセチルタウリンを特異的に加水分解することを確認しました。
PTER欠損マウスを作製して解析したところ、これらのマウスではN-アセチルタウリンが体内に蓄積し、高脂肪食を与えた際に野生型マウスと比べて食欲が低下し、肥満になりにくいことが分かりました。さらに、野生型マウスにN-アセチルタウリンを直接投与しても同様の効果が得られました。
興味深いことに、N-アセチルタウリンの効果には脳幹に存在するGFRAL受容体が必要であることが示されました。これは、N-アセチルタウリンが中枢神経系を介して食欲を調節している可能性を示唆しています。
また、N-アセチルタウリンの産生経路についても調査が行われ、PTERによる逆反応、非酵素的な合成、そして腸内細菌による産生など、複数の経路が存在することが明らかになりました。
この研究は、タウリン代謝物が食欲と体重調節に関与するという新たな概念を提示し、肥満治療の新たなターゲットを示唆しています。PTERを標的とした薬剤やN-アセチルタウリンをベースとした治療法の開発、さらには腸内細菌叢を介した制御など、多様な応用の可能性が期待されます。
2D材料トランジスタの性能を飛躍的に向上させる単結晶Al2O3ゲート絶縁膜の開発
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07786-2
2次元(2D)材料を用いたトランジスタは、高い移動度を持つ原子レベルの薄さを活かして、次世代デバイスの有力候補として注目されています。しかし、適切な高品質誘電体が得られないため、2D電界効果トランジスタ(FET)は理論的な可能性や利点を十分に発揮できていませんでした。本研究では、原子レベルの薄さの単結晶Al2O3(c-Al2O3)を2D FETの高品質トップゲート誘電体として作製することに成功しました。
事前情報
2D材料は高移動度と原子レベルの薄さから次世代トランジスタの候補として注目されている
適切な高品質誘電体がないため、2D FETは理論的な性能を発揮できていない
単結晶誘電体は界面品質や欠陥バンドの問題を解決できる可能性がある
行ったこと
インターカレーション酸化技術を用いて、室温で単結晶Al表面に1.25nmの安定かつ化学量論的な超薄膜c-Al2O3層を形成
c-Al2O3をトップゲート誘電体として用いたMoS2 FETを作製
4インチCVD-MoS2ウエハ上にトップゲートFETアレイを作製し、大面積での製造可能性を実証
検証方法
断面高分解能透過型電子顕微鏡(HR-TEM)観察によるc-Al2O3の構造解析
金属-絶縁体-金属(MIM)構造を用いたc-Al2O3の電気的特性評価
c-Al2O3/MoS2界面の特性評価
c-Al2O3をトップゲート誘電体として用いたMoS2 FETの電気特性評価
4インチウエハ上に作製した100個のデバイスの統計的評価
分かったこと
c-Al2O3は17.4 MV/cmの高い絶縁破壊電界強度を示し、IRDSの要求(>10 MV/cm)を満たす
c-Al2O3/MoS2界面の界面準位密度は8.4 × 10^9 cm^-2eV^-1と低く、IRDSの要求(<10^10 cm^-2eV^-1)を満たす
c-Al2O3をトップゲート誘電体として用いたMoS2 FETは、61 mV/decの急峻なサブスレッショルドスイング、10^8の高いオン/オフ比、10 mVの小さなヒステリシスを示す
4インチウエハ上に作製した100個のデバイスの70%が75-175 mV/decのSSと10^6以上のIon/Ioffを示し、高い均一性と再現性を実証
この研究の面白く独創的なところ
インターカレーション酸化技術を用いて、原子レベルの薄さの単結晜Al2O3を室温で形成する手法を開発
グラフェン/Ge基板上に単結晶Alを成長させ、それを剥離・転写する技術を確立
ソース、ドレイン、誘電体、ゲートを含む完全なFETスタックを一括転写する手法を開発
単結晶Al2O3を用いることで、2D FETの性能を飛躍的に向上させることに成功
この研究のアプリケーション
高性能2D FETの実現による次世代集積回路の開発
負の静電容量トランジスタやスピントランジスタなど、新しいタイプの2D FETへの応用
単結晶金属酸化物の大面積合成技術の確立による、新しい2Dデバイスの開発
シリコンCMOSプラットフォームとの異種集積による高性能電子デバイスの実現
著者と所属
Daobing Zeng (中国科学院上海微系統与信息技術研究所)
Ziyang Zhang (中国科学院上海微系統与信息技術研究所)
Zhongying Xue (中国科学院上海微系統与信息技術研究所)
詳しい解説
本研究は、2次元(2D)材料を用いたトランジスタの性能を大幅に向上させる画期的な手法を提案しています。2D材料は原子レベルの薄さと高い移動度を持つことから、次世代のトランジスタ材料として注目されてきました。しかし、これまで適切な高品質ゲート絶縁膜が得られなかったため、2D電界効果トランジスタ(FET)は理論的に予測される性能を発揮できていませんでした。
研究チームは、この問題を解決するために、原子レベルの薄さの単結晶Al2O3(c-Al2O3)を2D FETのトップゲート誘電体として用いる手法を開発しました。具体的には、グラフェン/Ge基板上に単結晶Alを成長させ、それを剥離・転写する技術を確立しました。さらに、インターカレーション酸化技術を用いて、室温で単結晶Al表面に1.25nmの安定かつ化学量論的な超薄膜c-Al2O3層を形成することに成功しました。
この手法で作製したc-Al2O3は、17.4 MV/cmという高い絶縁破壊電界強度を示し、国際半導体技術ロードマップ(IRDS)の要求を満たしています。また、c-Al2O3/MoS2界面の界面準位密度は8.4 × 10^9 cm^-2eV^-1と非常に低く、これもIRDSの要求を満たしています。
c-Al2O3をトップゲート誘電体として用いたMoS2 FETは、61 mV/decの急峻なサブスレッショルドスイング、10^8の高いオン/オフ比、10 mVの小さなヒステリシスを示しました。これらの性能指標は、従来の2D FETを大きく上回るものです。
さらに、研究チームは4インチCVD-MoS2ウエハ上にトップゲートFETアレイを作製し、大面積での製造可能性を実証しました。100個のデバイスの70%が75-175 mV/decのSSと10^6以上のIon/Ioffを示し、高い均一性と再現性が確認されました。
この研究成果は、高性能2D FETの実現による次世代集積回路の開発や、負の静電容量トランジスタやスピントランジスタなど新しいタイプの2D FETへの応用、さらにはシリコンCMOSプラットフォームとの異種集積による高性能電子デバイスの実現など、幅広い応用可能性を秘めています。
ヒトドーパミントランスポーターの構造解析により、阻害メカニズムの詳細が明らかに
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07739-9
ヒトドーパミントランスポーター(hDAT)の構造を、3つの阻害剤(β-CFT、MRS7292、Zn2+)と結合した状態で解明した。これにより、hDATの阻害メカニズムに関する新たな洞察が得られた。
事前情報
ドーパミンは気分、食欲、覚醒、運動などに重要な役割を果たす神経伝達物質である
hDATはドーパミンの再取り込みを行うタンパク質で、多くの薬物の標的となっている
hDATの高解像度構造は未解明で、阻害メカニズムの詳細は不明だった
行ったこと
hDATの56残基を欠失させた構造体(Δ-hDAT)を作製し、精製
β-CFT、MRS7292、Zn2+と結合したΔ-hDATの構造をクライオ電子顕微鏡で解析
得られた構造を基に、分子動力学シミュレーションを実施
変異体を作製し、機能解析を行った
検証方法
クライオ電子顕微鏡による単粒子解析で3.19 Åの分解能で構造を決定
分子動力学シミュレーションで結合様式を検証
変異体を用いたドーパミン取り込み実験やリガンド結合実験を実施
分かったこと
β-CFTは中心結合部位に結合し、外向き開構造を安定化する
MRS7292は別の部位(アロステリック部位)に結合し、構造変化を誘導
Zn2+はEL2とEL4を架橋し、構造変化を制限する
3つの阻害剤は異なるメカニズムでhDATの構造変化を阻害し、機能を抑制する
研究の面白く独創的なところ
3つの異なる阻害メカニズムを同時に解明した点
アロステリック阻害剤MRS7292の結合様式を初めて明らかにした点
Zn2+による阻害メカニズムの構造基盤を解明した点
この研究のアプリケーション
薬物依存症治療薬の開発への応用
精神疾患治療薬の設計への活用
ドーパミン系を標的とした新規薬剤開発への展開
著者と所属
Dushyant Kumar Srivastava - オレゴン健康科学大学
Vikas Navratna - オレゴン健康科学大学
Dilip K. Tosh - 米国国立衛生研究所
詳しい解説
本研究では、ヒトドーパミントランスポーター(hDAT)の構造を3つの阻害剤(β-CFT、MRS7292、Zn2+)と結合した状態で解明しました。hDATはドーパミンの再取り込みを担う重要なタンパク質で、多くの薬物の標的となっています。
構造解析の結果、3つの阻害剤がそれぞれ異なるメカニズムでhDATの機能を抑制することが明らかになりました。β-CFTは中心結合部位に結合し、hDATを外向き開構造で固定します。MRS7292は別の部位(アロステリック部位)に結合し、構造変化を誘導してhDATの動きを制限します。Zn2+はhDAT表面の2つのループ(EL2とEL4)を架橋し、構造変化を阻害します。
これらの発見は、hDATの阻害メカニズムに関する新たな洞察を提供し、薬物依存症治療薬や精神疾患治療薬の開発に重要な知見をもたらします。特にアロステリック阻害剤MRS7292の結合様式を初めて明らかにした点は、新しい創薬アプローチの可能性を示唆しています。
また、本研究ではクライオ電子顕微鏡による構造解析だけでなく、分子動力学シミュレーションや変異体解析も組み合わせることで、より詳細な分子メカニズムの理解に成功しています。このような複合的なアプローチは、他のタンパク質研究にも応用可能な優れた研究手法といえるでしょう。
最後に
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