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概日リズムは中枢性のリズムのみならず、肝臓や消化管などの末梢臓器にも存在することが知られている。
腸管における遺伝子発現の30%程度が概日リズムを示すことが報告されており、腸管上皮の増殖、腸管透過性などに概日リズムが認められ、腸管で合成分泌されるリポ蛋白の血中濃度にも概日リズムが認められる。
発現は特に下部消化管、大腸に多く、また、その発現部位は、粘膜固有層ではなく上皮層が主である。
最近、腸内細菌の日内変動が複数のグループから報告された。
6 時間ごとの検討で、マウスにおいてはClostridales(クロストリジウム目)Lactobacillaes(ラクトバチルス属)が日内変動を示すこと、種レベルではLactobacillus reuteri(ラクトバチルス・ロイテリ)が暗期に減少し、Dehalobacterium(デハロバクテリウム)は増加するという日内変動を示すことなどが報告された。
この腸内細菌の日動変動にともなって、腸内細菌によるビタミン代謝や核酸代謝などにも日内変動が認められ、 DNA修復や細胞増殖、ムチン分解は暗期に、細菌の運動やセンシングに関するパスウェイは明期に優位となっ ていた。
それぞれの報告により、明期と暗期に増減する細菌種は必ずしも一致を見ないが、これはマウスの種や環境の違いを反映していると考えられる。しかしいずれの報告でも、複数の腸内細菌種が日内変動を認めることが明らかとされた。
腸内細菌の日内変動は、時計遺伝子を欠損したBmal1欠損マウスや Per1/2 欠損マウスでは認められず、前述の細菌機能の日内変動も認められなかった。
このことから、腸内細菌の日内変動は時計遺伝子の支配を受けていると考えられた。しかし、Per1/2欠損マウスにおいても、時間を定めた食事摂取を行わせることで腸内細菌の日内変動は再現された。
したがって、腸内細菌に日内変動を生じさせる因子としては、時計遺伝子と摂食が存在し、摂食が腸管のリズム形成により重要であると考えられた。
腸内細菌と時差ボケと睡眠障害
腸内細菌が時計遺伝子の支配を受け、かつ日内変動を示したことから、時差症候群、または睡眠時間を短くするなどの睡眠障害を起こす介入により、中枢時計の概日リズムを変化させることによる腸内細菌への影響が次に検討された。
明期と暗期を1週間ごとに変更する睡眠障害をマウスに与えたところ、大腸でのPer2発現の概日リズムが消失し、高脂肪高糖質食投与時に対照群に比較して、腸内細菌叢は門レベルで Firmicutes(フィルミクテス)の増加、Bacteroidetes(バクテロイデテス)の減少が認められた。
また同様の睡眠障害により、腸管透過性が亢進し、血中LPS濃度が増加することも報告された。他にも明期暗期のサイクルは変えずに、触覚刺激により睡眠障害をもたらす介入によっても、4 週間の睡眠障害により、Lachnospiraceae(ラクノスピラカーエ)とRuminococcaceae(ルミノコッカス科)の増加、Lactobacillaceae(ラクトバチルス科)、Bifidobacteriaceae(ビフィドバクテリア科)の減少が認められている。
この腸内細菌の変化は、睡眠障害を中止して2週間後には消失していた。
腸内細菌の変化は、腸管内代謝産物の変化をもたらし、睡眠障害を来したマ ウスの腸管内では、D- マンノース、クエン酸、プロピオン酸の利用低下が観察された。
睡眠障害マウスの腸管内容物はin vitroで腸管細胞株のバリア機能を低下さ せたことから、睡眠障害マウスの腸内細菌は、腸管バリア機能障害を引き起こしている可能性が考えられた。
これらのマウスの腸内細菌を無菌マウスへ移植したところ,睡眠障害を来したマウスの腸内細菌を移植された無菌マウスでは,IL-6 などの催炎症性サイトカインの血中濃度が増加を認め、インスリン抵抗性の増悪が認められた。
またマクロファージなどの細胞膜に存在するLPS 受容体にLPSを輸送するLBPの血中濃度も睡眠障害マウスでは増加を認めていた。
このことから睡眠障害モデルでは、腸内細菌叢の変化と腸管バリア機能低下が生じ、血中へのLPS流入が増加していると考えられた。
ヒトにおいても腸内細菌の日内変動が検討され、Parabacteroides(パラバクテロイデテス)や Bulleida(ブレイディア)は日中に増加し夜間に減少する。
Lachnospira(ラクノスピラ)は日中に減少し夜間に増加するなどの変動が認められることが明らかとなった。
被験者に 8 時間程度の飛行機による移動により、いわゆる“時差ぼけ”(時差症候群)を引き起こすと,被験者の腸内細菌では Firmicutes の増加,Bacteroidetes の減少が生じ、その“時差ぼけ”中の被験者の腸内細菌を無菌マウスに移植すると、平常時の腸内細菌を移植されたマウスに比較して体脂肪蓄積の促進、耐糖能の増悪が認められた。
飛行後 2 週間経過し、時差症候群が解消した時の被験者の腸内細菌では、この腸内細菌の偏りは解消し、個人特有の細菌叢に回復していた。
健常者 9 名に睡眠時間約 4 時間を 2 日間と,約 8 時間を 2 日間にする介 入を行い、睡眠以外の日常生活を等しくなるように介入 する無作為クロスオーバー試験が行われた。2 日間の短時間の睡眠によって Firmicutes が増え、Bacteroidetes の減少が認められ、インスリン抵抗性と耐糖能の悪化が認められた。