客観的予後スコアと緩和的予後スコアの性能比較緩和的予後スコアの成績の比較日本および韓国の進行がん患者における比較　

概要
目的
終末期を迎える患者やその家族にとって、正確な予後の予測は重要である。Objective Prognostic Score（OPS）は、臨床医の生存予測（CPS）を必要としない使いやすいツールであるが、Palliative Prognostic Score（PaP）はCPSを必要とする。そのため、経験の浅い臨床医はPaPの使用を躊躇する可能性がある。我々は、東アジア3カ国の緩和ケア病棟（PCU）の入院患者を対象に、OPSの精度をPaPと比較して評価することを目的とした。

方法
本研究は、異文化間、多施設共同コホート研究の二次解析である。2017年から2018年にかけて、日本、韓国、台湾のPCUで遠方進行がんの入院患者を登録した。OPSとPaPの精度を比較するために、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）を算出した。

結果
日本と韓国の33のPCUにおける合計1,628人の入院患者を分析した。日本では71.7%、韓国では80.0%の患者でOPSおよびPaPが算出された。台湾では、81.6％の患者でPaPが算出された。3週間生存率のAUROCは，日本ではOPSが0.74，韓国ではOPSが0.68，日本ではPaPが0.80，韓国ではPaPが0.73であり，日本ではOPSが，韓国ではPaPが，日本ではOPSが，韓国ではPaPが0.74であった。30日生存率のAUROCは、日本ではOPSで0.70、韓国ではOPSで0.71、日本ではPaPで0.79、韓国ではPaPで0.74であった。

結果の意義
日本と韓国では、OPSとPaPの両方が良好な性能を示した。OPSはPaPと比較して，CPSの推定を躊躇する経験の浅い医師にとってより有用である可能性がある。

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はじめに
進行がん患者における正確な生存予測は、緩和ケアの実践において最も重要である。医療従事者間でケアの目標を決定するために絶対に必要であり、患者と家族は優先順位を決め、終末期の貴重な時間を共有するために情報を必要とする（Maltoniら、参考文献 Maltoni, Caraceni and Brunelli2005; Glareら、参考文献 Glare, Sinclair and Downing2008）。一般に、臨床医による生存率予測（CPS）は、臨床現場で生存率を推定するために使用される有用かつ伝統的なツールである。しかし、CPSだけでは精度に限界があり、過大評価の傾向があることが示されている（Glareら、参考Glare、Virik and Jones2003）。そこで、進行がん患者のCPSを補完するために、複数の予後スコアリングシステムが開発されている（Maltoniら、文献 Maltoni, Caraceni and Brunelli2005; Lauら、文献 Lau, Cloutier-Fisher and Kuziemsky2007; StoneとLund、文献 Stone and Lund2007）。

Objective Prognostic Score（OPS）は、韓国での多施設共同研究により、CPSを必要としない使いやすいツールとして開発された（Suh et al.、Reference Suh, Choi and Shim2010）。OPS は食欲不振、呼吸困難、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）、白血球数、血清総ビリルビン、クレアチニン、乳酸脱水素酵素（LDH）値で構成される。OPSは3週間生存を予測するために最適化されている（Suhら、参考Suh, Choi and Shim2010）。日本（Jhoら、Reference Jho, Suh and Yoon2016）、韓国（Yoonら、Reference Yoon, Jung and Kim2014、Reference Yoon, Suh and Lee2017）において繰り返し検証されている。OPSは0.0点から8.0点の範囲であった。OPS 3をカットオフとして、3週間生存を予測する感度、特異度、総合精度はそれぞれ74.7、76.5、75.5％だった（Suhら、Reference Suh, Choi and Shim2010 ）。韓国の先行研究では、Palliative Prognostic Score（PaP）とOPSは、余命数週間の韓国人がん患者の生存を予測する上で同様の精度を示したと報告している（Yoon et al.、参考 Yoon, Jung and Kim2014）。

PaPはイタリアで開発され、CPS、KPS（Karnofsky Performance Status）、呼吸困難、食欲不振、白血球数、リンパ球割合から構成される（Pirovano et al.、文献 Pirovano, Maltoni and Nanni1999)。PaP は 30 日生存率を予測することを目的としており（Pirovano et al.、参考文献 Pirovano、Maltoni and Nanni1999）、様々な臨床現場で検証されている（Glare and Virik, 参考文献 Glare and Virik2001; Glare et al, 参考文献 Kurashima, Latorre and Camargo2010; Naylor et al., Reference Naylor, Cerqueira and Costa-Paiva2010; Numico et al., Reference Numico, Occelli and Russi2011; Tarumi et al., Reference Tarumi, Watanabe and Lau2011; Baba et al., Reference Baba, Maeda and Morita2015）. PaPの最大スコアは合計17.5点に達する。合計点数により、30日生存確率は0～5.5点で70％以上、5.6～11.0点で30～70％、11.1～17.5点で30％以下と判断される（Pirovano et al.参考 Pirovano, Maltoni and Nanni1999 ）。欧州緩和ケア学会もPaPを有用な予後予測ツールとして推奨している（Maltoniら、参考文献 Maltoni, Caraceni and Brunelli2005）。しかし、経験の浅い臨床医は、CPS の策定が困難なため、PaP へのアプローチを躊躇することがある（Suh ら、参考文献 Suh, Choi and Shim2010 ）。また、熟練した臨床家であっても、CPSは患者-医師関係に影響される可能性がある（Christakis, Reference Christakis1999）。

しかし、最も一般的な予後予測モデルである PaP と OPS を比較したプロスペクティブスタディーはない。また、2つの予後スコアを同時に国を超えて比較した調査も行われていない。そこで、東アジアの日本、韓国、台湾の3カ国において、進行がんの入院患者を対象に、PaPと比較してOPSの精度を評価することを目的とした。

メソッド
参加者
本研究は、日本、韓国、台湾の全国の緩和ケア病棟（PCU）における遠距離進行がん患者の死期と終末期ケアについて調査することを目的とした国際多施設共同コホート研究「East Asian collaborative cross-cultural Study to Elucidate the Dying Process」（EASED）の二次分析であった。研究期間中、参加したPCUの適格な新入院患者を連続的に登録した。すべての観察は、日常臨床の過程で行われた。臨床的基準は、推定余命6カ月以下とした。組み入れ基準は、（1）成人（日本と韓国では18歳以上、台湾では20歳以上）、（2）局所進行性または転移性がん患者、（3）参加PCUに新規入院した患者、であった。除外基準は、（1）1週間以内の退院予定、（2）患者またはその家族による登録拒否とした。

データ収集
入院時に緩和医が直接患者を観察し、症状を評価した。日本、台湾ではPCU入院から6ヶ月間、韓国ではPCU退院から6ヶ月間、退院患者を追跡調査した。そこで、死亡日から入院日を差し引いた病院内外での死亡率を生存時間と定義した。EASED研究で収集されたデータから、本研究に必要なデータを抽出・解析し、OPSとPaPを算出した。OPS を算出するために食欲不振、呼吸困難、ECOG PS、白血球数、血清総ビリルビン、クレアチニン、LDH 値のデータを収集した（Suh ら、参考文献 Suh, Choi and Shim2010 ）。PaP を算出するために CPS、KPS、呼吸困難、食欲不振、白血球数、リンパ球割合のデータを収集した（Pirovano ら、参考 Pirovano, Maltoni and Nanni1999 ）。

データ解析と統計
すべての分析は、IBM Statistical Package for Social Science (SPSS) Statistics for Windows, version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) を用いて行った。

0点から8点までの総OPSを用いた3週間生存確率により患者を3群に分類し、0～2点が生存期間の長い群、3～8点が生存期間の短い群とした（Suhら、参考Suh、Choi、Shim2010）。0～17.5点の総PaPを用いた30日生存確率により、A群（0～5.5点）、B群（5.6～11点）、C群（11.1～17.5点）に分類した（Pirovano et al, Reference Pirovano, Maltoni and Nanni1999）。

各群の全生存期間の中央値と95％信頼区間（CI）を算出し、Kaplan-Meier法を用いて各予後スコアで分類したリスク群の生存曲線を作成した。OPSとPaPの感度，特異度，陽性適中率，陰性適中率，総合的な精度を比較検討した．総合的な精度の比較では，OPSとPaPを2値群として扱った。OPSは3.0未満と3.0以上の2群に分類した。また、PaPはA群と(B+C)群に分類した。PaPのA群は30日後の生存率が70％以上であることが検証されている（Pirovanoら、参考 Pirovano, Maltoni and Nanni1999）ので、A群は3週間生存率が高いとみなしてOPSと比較した。リスクスコアの識別能力は、受信者動作特性（ROC）曲線の下での面積を用いて測定された。OPSとPaPの精度について，3週間生存予測と30日生存予測の両方を用いて，ROC曲線下面積（AUROC）を比較した．AUROCの比較では、OPSとPaPはともに連続変数として解釈された。

倫理
日本の厚生労働省のヒト研究に関する倫理指針に基づき、日本では観察研究であるため、患者へのインフォームドコンセントは免除された。韓国と台湾では、患者さんまたはその家族（患者さんに判断能力がない場合）からインフォームドコンセントを得ました。本試験は、すべての参加施設の施設審査委員会から承認を得ている。また、東北大学医学部独立倫理委員会（承認番号：2016-1-689）より、本研究の承認を得た。

研究成果
患者の特徴
37のPCU（日本22、韓国11、台湾4）で2,638人の患者のデータを解析した。患者は2017年1月から2018年9月まで登録された。96.1%（391/407）がOPSの算出に必要な検査データが不足していたため、台湾の407人の患者をすべて除外した。対象となった2,231人のうち、598人（日本、531人、韓国、67人）は、OPSまたはPaPの算出に必要なデータが不足していたため、除外した。さらに、日本人患者5名は生存時間のデータ欠損のため除外された。こうして、1,628人の患者（日本、1360人、韓国、268人）が解析された（図1）。日本人では，OPSは80.7％（1,530/1,896），PaPは75.0％（1,472/1,896）で計算可能であった。韓国人患者においては，OPSは80.0％（268/335），PaPは95.5％（320/335）で算出された。つまり，OPS，PaPともに，日本人では71.7％（1,360/1,896），韓国人では80.0％（268/335）が算出されたことになる。これらの患者には男性783人が含まれていた［日本：666人（49.0％）、韓国：117人（43.7％）］。生存期間の中央値は、日本では18日（95％信頼区間（CI）：16.3-19.7）、韓国では22日（95％CI：18.9-25.0）であった。OPSについては、生存期間が長い群（スコア<3.0）は1,137人（日本：941人、韓国：196人）、生存期間が短い群（スコア≧3.0）は491人（日本：419人、韓国：72人）であった。PaPは，A群（0～5.5点）が356例（日本295例，韓国61例），B群（6.0～11.0点）が761例（日本612例，韓国149例），C群511例（日本453例，韓国58例）であった．患者の特徴を表1に、OPSの各構成要素の有病率を表2に、PaPの各構成要素の有病率を表3に示す。

予後スコアによる各リスク群の生存期間中央値
OPSとPaPで分類した各リスクグループの生存期間中央値を算出した（表4）。日本人患者のOPS群では，生存期間中央値は，生存期間が長い群では27日（95％CI：24.9-29.1）であったが，生存期間が短い群では8日（95％CI：6.8-9.2）であった。韓国人患者のOPSについては，生存期間中央値は，生存期間延長群で25日（95％CI：21.7-28.3），生存期間短縮群で11日（95％CI：7.7-14.3）であった。日本人患者のPaP分類については、生存期間中央値はA群51日（95％CI：44.3-57.7）、B群22日（95％CI：20.1-23.9）、C群6日（95％CI：5.2-6.8）でありました。韓国人患者のPaP分類に関しては、生存期間中央値はA群50日（95％CI：39.3-60.7）、B群23日（95％CI：20.6-25.4）、C群9日（95％CI：6.4-11.6）であった。

精度
OPSとPaPによって分けられた各リスク群の生存曲線を図2、3に示す。OPS、PaPともに、日本（p＜0.01）、韓国（p＜0.01）においても、カットオフ値によるKaplan-Meier（KM）プロットで優れた判別性を示した。3週間生存率に対するOPSとPaPの性能を表5に示す。OPSでは，日本（87.8%），韓国（84.4%）ともに特異度が感度を上回った．一方，PaPは日本（91.1%）と韓国（88.4%）で特異度よりも感度が高かった．3週間生存率のAUROCは，日本ではOPSが0.74（95％CI：0.72-0.77），韓国ではOPSが0.68（95％CI：0.61-0.74），日本ではPaPが0.80（95％CI：0.78-0.82），韓国ではPaPが0.73（95％CI：0.67-0.79）であった．30日生存率のAUROCは、日本のOPSで0.70（95％CI：0.68-0.73）、韓国のOPSで0.71（95％CI：0.64-0.77）、日本のPaPで0.79（95％CI：0.76-0.81）、韓国のPaPで0.74（95％CI：0.67-0.80）だった（Table 6）。

考察
本研究の目的は、東アジアの日本、韓国、台湾の3カ国において、進行がん患者を対象にOPSの精度をPaPと比較して評価することであった。本研究では、日本と韓国においてOPSとPaPの両方が良好に機能することが示された。日本では、PaPがOPSよりも精度が高いことが示された。しかし、台湾ではPCUの臨床習慣が異なるため、残念ながらOPSを適用することはできない。

OPSは日本と韓国では使用可能で精度も高いが、台湾では使用できないことがわかった。一方、PaPの使用は3カ国とも可能であった。OPSの利用可能性は，日本（Jhoら，参考 Jho, Suh and Yoon2016），韓国（Yoonら，参考 Yoon, Suh and Lee2017）で70.0％と報告され，本研究と一致した。本研究では、OPSの利用可能性は日本80.7％、韓国80.0％とやや高い結果となった。日本でのPaPのfeasibilityは37.5～80.5％と報告されているが（馬場ら、参考馬場、前田、森田2015）、韓国、台湾でのPaPのfeasibilityはこれまで報告されていない。そして、これまでの研究では、その実現性は65.7～98％であると報告されている（Glare and Virik, Reference Glare and Virik2001; Glare et al., Reference Glare, Eychmueller and McMahon2004; Tassinari et al., Reference Tassinari, Montanari and Maltoni2008; Kurashima et al, Reference Kurashima, Latorre and Camargo2010; Naylor et al., Reference Naylor, Cerqueira and Costa-Paiva2010; Numico et al., Reference Numico, Occelli and Russi2011; Tarumi et al., Reference Tarumi, Watanabe and Lau2011) が挙げられる。その結果，PaPの使用率は，日本75.0％，韓国95.5％，台湾81.6％であった．日本や韓国では、入院患者がPCUに入院する際に血液検査を受けるのが一般的である。台湾では、医療システムのインフラ整備により、PCUに入院する患者は他の2カ国よりも死が近い時期［生存期間中央値15日（結果欄データなし）に対し、日本は18日、韓国は22日］に入院し、その大半は院内の急性期病棟から緩和ケアを分担して転棟する（林ら、参考林、チウ、ホー2014年）。そのため、台湾の緩和ケア医はPCUで患者の苦痛を軽減するために、入院前の検査データがあるうちは血液検査をオーダーしない傾向にある（Chihら、参考文献 Chih, Su and Hu2016）。台湾の医師は、ホスピスケアの患者に血液検査をオーダーするのは、意識の急変や発熱など緊急の医療事態が発生したときだけである。OPSを計算するためには、全血球数（WBC、リンパ球）に加えて、肝機能検査（LDH、ビリルビン）、腎機能検査（クレアチニン）の結果が必要である。台湾では、がん患者にとってCBCは感染症、貧血、好中球減少などを検出するための基本的な検査項目であるため、外来診療で全血球数検査を受けることがあるが、肝機能検査や腎機能検査は行われていない可能性がある。そのため，台湾ではOPSの算出可能性は非常に低く，一方，PaPの算出可能性は高かった。

韓国では，OPSは3週生存率と30日生存率の予測において，PaPと同等の精度を示した．一方，日本では3週生存率，30日生存率ともにPaPがOPSより高い精度を示した．韓国では、単純なOPSがPaPと同等の精度を示したことは印象的であった。生存期間の中央値が約3週間（韓国では22日）であったことから、OPSはこの研究集団に適したモデルであると思われる。また、韓国ではOPSを計算できる環境が日本より整っていた。OPSは韓国で10年以上前に開発されたものであり、韓国のPCUの医療環境に適していると思われる。

一方、日本ではOPSよりもPaPの方が良いモデルであった。先行研究が示唆するように、日本では PaP の CPS がその精度を高めたと推測した（Maltoni et al., Reference Maltoni, Scarpi and Pittureri2012; Yoon et al., Reference Yoon, Jung and Kim2014, Reference Yoon, Suh and Hui2021; Baba et al., Reference Baba, Maeda and Morita2015)．専門家は予後予測の誤差が小さく、より正確な予後予測ができることはよく知られている（Maltoni et al., Reference Maltoni, Nanni and Derni1994; Tavares et al., Reference Tavares, Oliveira and Goncalves2018; Christakis and Lamont, Reference Christakis and Lamont2000 ）。また、予測生存期間が短い患者では、CPSの精度が高い可能性がある（Hui et al., Reference Hui, Ross and Park2019 ）。今回の研究では、参加医師はすべて緩和医療医であったため、生存予測の専門家がほとんどであった。また、生存期間の中央値も短かった（日本18日、韓国22日）。したがって、日本では CPS を含む PaP がより信頼できるツールと思われた。他の仮定もなされた。KPS は主に中低スコア領域で信頼性の高い予後予測パラメータであることが証明されている（Yates ら、参考文献 Yates, Chalmer and McKegney1980; Miller, 参考文献 Miller1991）。解析対象患者の80％以上はKPSが20未満であった。したがって、本邦における OPS では、PaP の KPS 成分が ECOG PS よりも詳細な予後情報を提供する可能性がある。

本研究では、3 週間生存率予測において、OPS は高い特異性を示し、PaP は高い感度を示した。このように、OPS は終末期患者の死亡をより的確に判断できるツールであると思われる。一方、PaPは3週間生存のスクリーニングとして有用である。臨床医は，高感度（例：PaP）と高特異度（例：OPS）の2つのスコアを組み合わせて使用し，利用可能な検査値がある場合にのみ，予後を改善させることができる。

私たちは、PaPは生存予測のための先進的なツールであると考えています。しかし、すべての医師がCPSに精通しているわけではない。経験豊富な医師であっても、予期せぬ事態が起こりうるため、実際の現場でCPSを策定することに自信を持てないことがある（天野ら、参考文献 Amano, Maeda and Shimoyama2015）。したがって、医師がCPSの推定を躊躇する場合には、OPSが代替となり得る。また、OPSを算出した後、経験の浅い医師がスコアプロファイルに裏付けられた独自のCPSを作成することが容易になる可能性がある。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究は予後スコアを算出するために検査データを必要とした。しかしながら、日本と韓国では十分に高い実現可能性があった。一方、台湾では肝機能（LDHとビリルビン）のデータが不足していたため、OPSを算出することができなかった。従って、より少ない検査データで算出できるようなOPSの改良が望まれる。第二に、本研究の対象は PCU であり、一般的な遠隔転移アリがん患者を代表していない可能性がある。また、CPS は患者の余命や療養場所によって異なる可能性がある。また、CPS は予後判定に優れた「専門家」によって策定される可能性がある。最後に、今回の結果は、各国における緩和ケアサービスやPCUへの入院のしやすさに影響される可能性がある。第三に、3週間生存率の2つのリスク群からなるツール（OPS）と30日生存率の3つの確率リスク群を用いるツール（PaP）を比較したため、本質的な数学的不一致が存在する可能性があることである。そのため、OPSとPaPはともにカテゴリカルアウトカムとして検証されているが、2つのツールを比較するために連続アウトカムに基づいたAUROCを計算した。この方法では、OPS や PaP のスコアが高いほど予後が悪いと単純にみなされ、最初の開発研究で説明された予後リスク群が無視される可能性がある（Stone ら、参考文献 Stone, Vickerstaff and Kalpakidou2021)。第四に、モデル精度のためのキャリブレーション解析は評価しなかった。その代わりに、3 週間生存予測と 30 日生存予測の両方を用いて、OPS と PaP の精度の AUROC 下面積を比較した。臨床的有効性の評価には、決定曲線解析がより適切であった。今後の研究では、これらの高度な解析により、より洗練された結果を得ることができる。

結論として、OPSは日本と韓国で広く使用されているPaPと比較して、許容できる精度を持つ実現可能なツールであることが示された。OPSは，日常診療で行われる臨床検査結果がある場合にのみ，最終週を許容できる精度で予測できる。また，CPSを困難と考える経験の浅い医師にとっては，OPSはより有用であることが示唆された．さらに、早期緩和ケアを含む多様な緩和ケア環境において、修正OPSとPaPを比較する研究が必要である。
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がん末期患者の余命予測指標の妥当性についての検証論文
興味深く拝見
がんではない超高齢者（９０－１００歳）の老衰も同じように予測できるものだろうか・・・？

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