【2024年最新】　腸内細菌と「がん」の関係を論文に基づいてまとめてみました。

腸内細菌とがんは、いずれもヒトの免疫システムに相互に関わっているという点などから、関連性が指摘されている。(1)(2)

腸内細菌叢のバランスの乱れががんの発生や進行につながるのではないかというところを出発点として、特定の腸内細菌が鍵を握っているかもしれないという研究もある。

腸内細菌は、がんを治療したい患者さんにとって敵なのだろうか。それとも味方なのだろうか。

腸内細菌とがんという膨大なテーマを、ひとまずこの記事に詰め込んでいますので、必要な箇所だけ読んでいただいてもOK。
情報が更新されたら、その都度追記しています。その他の文献については、本文末尾を参照してください。

・本文中のカッコ付き番号は、記事下部の参考文献の番号を表しています。
・用語解説はこちら（随時更新）
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□腸内細菌とがんの嫌な関係

ある種の腸内細菌が、特定のがんに多く見つかったり、がんを引き起こすような免疫反応の原因となるのではないかという報告がされている。
また、治療の効きにくい人がいる原因が腸内細菌ではないのかという報告もあるのでまとめて見てみよう。

●菌ががんを引き起こしたり、進行させる？

ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)は胃炎を引き起こし、胃がんのリスクを高めると言われることがある。ある研究では、H. pyloriがβ-カテニンシグナル経路の活性化を介して腫瘍形成を促進することが明らかになった。(3)
一方で、同じH. pyloriが胃がんのリスクを下げるという、まったく正反対の研究報告もある。(4)

他にも、Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica, Parvimonas micra, Prevotella intermedia, Alistipes finegoldiiそしてThermanaerovibrio acidaminovoransなどの菌が大腸がん患者で有意に高く検出されており(5,6)、
例えば腸管毒素（エンテロトキシン）産生Bacteroides fragilisはTh17を過剰に活性化させることでがんを進行させるというメカニズムも明らかになっている。(7)

腸内細菌ががん細胞を増殖させるのではないかという研究もいくつか報告されている。
Fusobacterium nucleatumは、大腸がん(8-11)、食道がん(12)、胃がん（Clostridiumも）(13)、頭頸部扁平上皮がん(14)、膵がん(15)など、さまざまな種類のがんに関与しているとされている。P. anaerobiusの増加は大腸がんと関連している可能性がある。

●菌ががん治療を妨害する？

Gammaproteobacteria（現在はAcidithiobacilliaに再分類されている）は、膵がんや胆道がんによく使われる抗がん剤の一種であるゲムシタビンを不活性化することが確認されている。
加えて、抗生剤のシプロフロキサシンでこの菌を抑えることで、ゲムシタビンの効果が上がった。(16)

また、バンコマイシンでグラム陽性菌を抑制することで、放射線治療の効果が上がったという研究もある。
興味深いのは、グラム陽性菌の一種であるClostridialesなどが産生する酪酸が、この「バンコマイシン効果」を打ち消してしまったということ。(17)
表面的な結果だけ見ると放射線治療の効果を下げるように思えるが、ここには腸内細菌たちが宿主を守ろうとする働きがあるように筆者には感じられる。

□腸内細菌とがん治療の嬉しい関係

腸内細菌は、がんを引き起こしたり進行させる悪者であるという研究ばかりが進んでいるわけではない。種々のがん治療において、腸内細菌が活躍しているシーンがたくさんあることを示す研究も続々と出てきている。

●抗がん剤と宿主の橋渡し

無菌マウスでは抗がん剤の効果が低下する。このことから、腸内細菌は抗がん剤と宿主の免疫応答の橋渡しをしているメカニズムがあると考えられる。(18)
たとえばCTxという抗がん剤の効果を高める細菌として、​​Lactobacillus johnsonii, Enterococcus hirae 、Barnesiella intestinihominisなどの名前が挙げられている。(19)

これらはあくまでも一例に過ぎず、腸内細菌が抗がん剤の効果に影響を及ぼすという研究は多くされている。

これを受けて、インペリアル・カレッジ・ロンドンのアレクサンダー博士らは、腸内細菌が宿主の化学療法の効果を説明するために’TIMER’というフレームワークを提案しています。（TIMER=Translocation, Immunomodulation, Metabolism, Enzymatic degradation and Reduced diversity and ecological variation）(20)

抗がん剤が腸内細菌の組成を変えてしまい、結果として免疫細胞の暴走を引き起こしてしまうという研究報告(21)もあり、腸内細菌ー宿主ーがん治療の関係は相互に入り組んだ複雑なシステムとして見る必要がありそうだ。

Faecalibacterium（特にF. prausnitzii）、その他のFirmicutesの増加(22)、Akkermansia muciniphila(23)、Ruminococcaceae(24)の存在は概ね治療効果を高める菌たちとみなして良さそう。

●免疫療法（ICIs）と腸内細菌

抗がん剤だけではなく、がん免疫療法でも腸内細菌が鍵を握っていそうだ。ここでは、主にTLR4の活性化等を通じて治療効果が変化すると考えられている。(25)

ICIsの治療効果を高めるために、Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longumなどの菌を補填することの可能性も示唆されている。(26-28)

ICIsと腸内細菌の関係については、がんのタイプによって変わる可能性がある。
イタリアの研究者たちが中心になって、メラノーマに対するICIsの効果と腸内細菌に関する大規模なコホート研究(29)が発表された。
このコホートには、イギリスやオランダを中心に複数の国の人々が参加しており、様々な統計手法や最新の機械学習ツールを用いて、治療効果に関連の深い腸内細菌を見つけ出そうとしている。
さらに彼らは、これまで発表されてきた他の論文のデータも含めて解析しており、合計で300名以上の患者のデータを解析している。
その結果、免疫療法の効果を左右する細菌種は単一の種に帰結することはできず、さらには過去のコホートで導かれた「有効種」は再現性がないという結論になった。

免疫チェックポイント阻害薬の効き目と腸内細菌の働きは、これまで思われていた以上に複雑なやりとりをしているようだ。

●がん治療の副作用や毒性を和らげる

腸内細菌は、外科手術や化学療法に伴う副作用や毒性の軽減にも一役買っている。
例えばLactobacillus属やA. muciniphilaは、外科手術に伴う合併症の改善に役立つ可能性がある。(30-32)

□診断マーカーやがんリスク予測マーカーとして

がんは、遺伝子複製の際のコピーミスにより起こると言われている。このコピーミスは健康な人でも日にいくつも起こるものであり、そのミスこそが進化の原動力でもあるのだが、コピーミスが増えすぎたり、そのミスを修復する能力が不足すると、がんに陥る。

初期のがんは気づきにくいものがほとんどだが、手遅れになるまえに見つけたいと誰もが思うもの。
そこで、がんの診断に細菌の有無や組成を活用しようという試みが進んでいる。

H. pyloriと胃がんの深い関係を診断に応用しようという試みは古くからあるが(33)、他の細菌でも同様の試みが持ち上がっている。

2013年の研究では、Streptococcus gallolyticus感染有無を大腸がんの診断に役立てられるとの論文が出された。(34,35)
別の論文ではEscherichia coliが大腸がんのリスク因子として挙げられている。(36)

遺伝子解析技術が手軽に使えるようになった近年では、上述のBacteroides fragilisやFusobacterium nucleatumなどもバイオマーカーとして使われていくだろう。

より大きな試みとして、血液や組織の微生物叢解析をがんの診断に役立てようとする研究も進んでいる。(37)
2020年に発表されたこの論文は、がん学の長年の悲願である「液体生検」への幕開けとして非常に注目を集めたものの、2023年7月になって本論文の重大な欠陥を指摘する反対論文が出たこともあり、いまだ論争を呼んでいる。

著名な微生物学者Rob Knight氏が著者に加わっていたにもかかわらず、科学の世界ではこういった事態は起こりえる。エビデンスレベルの高い論文が出ているからと言って、それを鵜呑みにしないように読者も慎重に判断していく必要がある。
特に微生物研究は、まだ不完全なゲノム解析手法や機械学習を多用する傾向にあり、エラーが多分に含まれていることを忘れないように。
論争の概要は、以下のリンクから読めますので、ご興味ある方はお読みください。
‘Major errors’ alleged in landmark study that used microbes to identify cancers | Science | AAAS https://www.science.org/content/article/major-errors-alleged-landmark-study-used-microbes-identify-cancers

2024.2.23追記
↑に対するRob Knight氏らの論文が最近出ました
Robustness of cancer microbiome signals over a broad range of methodological variation | Oncogene

□がんの進行に合わせて腸内細菌が変わっていく

近年、がんのステージによって腸内細菌叢が変化していくことが報告されている。

大阪大学の谷内田真一教授らのチームでは、大腸がんの進行に応じて2つのパターンがあることを見出した。(8)
1つめは、がんの初期から進行がんまでを通じてFusobacterium nucleatumが増加するということ。もう1つは、粘液下層までにとどまるごく初期のがんにおいてAtopobium parvulumとActinomyces odontolyticusが増加するということだった。

※一般財団法人腸内フローラ移植臨床研究会でも、超初期〜末期まで、がんのステージによって腸内細菌の組成が変わることを臨床レベルで認めています。
毎月の勉強会では、臨床医がケーススタディを通してディスカッションを深めており、近い将来正式に発表できるよう準備を進めています。

□特定の微生物に1つの役割を帰結させることの意義

ここまで見ると、少なくない研究が種レベルで特定の菌に役割を帰結させようとしていることに気がつく。けれど本当に特定の細菌（あるいは細菌群）が特定のがんを引き起こしているのだろうか？
この問いに対する答えは、まだまだ先の研究を待ってから検討したほうが良さそうだ。

本記事で筆者が付け加えたいことは、以下の3点。
①腸内細菌を含む細菌は、遺伝子の水平伝播などの理由から「種」という概念が非常にあやふやであること。
②腸内細菌は単独で活動しているわけではなく、周囲または遠く離れた細菌とコミュニケーションを取りながら連続的に活動しているため、安易に還元主義的な1対1の関係に持ち込むのは危険であること。
③上で上げた多くの研究が、in vivoまたはin vitroでの実験に基づいているに過ぎない段階であること。
特に①②については、別の機会に詳しく解説する予定です。

こうした背景から、ナノテクノロジーを駆使して特定の細菌のみを標的にする技術を開発しようとする動きもある。(39)
けれど、がんの文脈に限って言っても、特定の細菌のみを標的にすることの意義性はしっかり検討すべきだろう。

さらに、抗生物質は標的とする細菌以外にもダメージを与えてしまう。
たとえば早期胃がん患者において、H. pyloriを抗生物質によって除去すると、確かにがんの発症率は下がる。しかし、抗生物質が共生菌を弱らせてしまうことで、ICIsの効果も弱まってしまう。(38)

幅広い細菌に効果のある抗生物質ががんの進行に及ぼす影響については、相反するように見える研究報告も出ている。(40)

それでも、自分の腸内細菌の組成や状態を「がんを遠ざける」ように整えることは可能かもしれない。

その方法として考えられるのは、食生活、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスなどを使用して口から細菌を補助する食品等を摂取することがまず第一だろう。
抗生物質を使用して、がんの進行を早めそうな細菌を叩いてしまおうとする、少々乱暴な試みも出てくるかもしれない。

そして、腸内細菌の組成を直接的に変える方法として、糞便細菌叢移植（FMT）も注目されている。
このあたりは次週の記事にて詳しく解説する予定です。

1. Tanaka Y, Shimizu S, Shirotani M, et al. Nutrition and Cancer Risk from the Viewpoint of the Intestinal Microbiome. Nutrients. 2021;13(10):3326. doi:10.3390/nu13103326
2. Cheng WY, Wu CY, Yu J. The role of gut microbiota in cancer treatment: friend or foe? Gut. 2020;69(10):1867-1876. doi:10.1136/gutjnl-2020-321153
3. Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348(6230):80-86. doi:10.1126/science.aaa4972
4. Wong BCY, Lam SK, Wong WM, et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(2):187-194. doi:10.1001/jama.291.2.187
5. Dai Z, Coker OO, Nakatsu G, et al. Multi-cohort analysis of colorectal cancer metagenome identified altered bacteria across populations and universal bacterial markers. Microbiome. 2018;6(1):70. doi:10.1186/s40168-018-0451-2
6. Wirbel J, Pyl PT, Kartal E, et al. Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. Nat Med. 2019;25(4):679-689. doi:10.1038/s41591-019-0406-6
7. Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat Med. 2009;15(9):1016-1022. doi:10.1038/nm.2015
8. Yachida S, Mizutani S, Shiroma H, et al. Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat Med. 2019;25(6):968-976. doi:10.1038/s41591-019-0458-7
9. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306. doi:10.1101/gr.126516.111
10. Yu T, Guo F, Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017;170(3):548-563.e16. doi:10.1016/j.cell.2017.07.008
11. Fukugaiti MH, Ignacio A, Fernandes MR, Ribeiro Júnior U, Nakano V, Avila-Campos MJ. High occurrence of Fusobacterium nucleatum and Clostridium difficile in the intestinal microbiota of colorectal carcinoma patients. Braz J Microbiol. 2015;46:1135-1140. doi:10.1590/S1517-838246420140665
12. Yamamura K, Baba Y, Nakagawa S, et al. Human Microbiome Fusobacterium Nucleatum in Esophageal Cancer Tissue Is Associated with Prognosis. Clin Cancer Res. 2016;22(22):5574-5581. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1786
13. Hsieh YY, Tung SY, Pan HY, et al. Increased Abundance of Clostridium and Fusobacterium in Gastric Microbiota of Patients with Gastric Cancer in Taiwan. Sci Rep. 2018;8(1):158. doi:10.1038/s41598-017-18596-0
14. Shin JM, Luo T, Kamarajan P, Fenno JC, Rickard AH, Kapila YL. Microbial Communities Associated with Primary and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma – A High Fusobacterial and Low Streptococcal Signature. Sci Rep. 2017;7(1):9934. doi:10.1038/s41598-017-09786-x
15. Gaiser RA, Halimi A, Alkharaan H, et al. Enrichment of oral microbiota in early cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Gut. 2019;68(12):2186-2194. doi:10.1136/gutjnl-2018-317458
16. Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017;357(6356):1156-1160. doi:10.1126/science.aah5043
17. Uribe-Herranz M, Rafail S, Beghi S, et al. Gut microbiota modulate dendritic cell antigen presentation and radiotherapy-induced antitumor immune response. J Clin Invest. 2020;130(1):466-479. doi:10.1172/JCI124332
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20. Alexander JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(6):356-365. doi:10.1038/nrgastro.2017.20
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