腸内細菌叢は腸内脂質の吸収を抑制することにより、間欠的ファスティングの抗肥満効果を媒介する

栄養生化学ジャーナル
2023年3月15日オンライン公開、109318号
In Press, Journal Pre-proofこれは何だ？
腸内細菌叢は腸内脂質の吸収を抑制することにより、間欠的ファスティングの抗肥満効果を媒介する
著者リンクオーバーレイパネルHong Yang 1, Chaowei Li 1, Meng Che 1, Yizhou Li 1, Ronan Feng 1, Chao Sun 1
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https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2023.109318Get 権利と内容
アブストラクト
肥満の予防と治療は、世界で最も困難な問題の1つとなっている。間欠的ファスティング（IF）は、効果的なダイエット戦略として広く注目されています。既存の研究では、IFが肥満や糖尿病関連の代謝障害を改善する可能性があることが示されています。ここでは、アルギニンの関与により、IFが腸内微生物の組成や代謝機能を変化させ、PI3K/ACTシグナル経路を阻害することで脂質の吸収を抑制することを示す。絶食マウスの糞便中のアルギニン濃度は、Akkermansia muciniphilaの存在量と逆相関している。抗生物質による腸内細菌叢のクリアランスは、IFの効果を大きく阻害する。さらに、Akkermansia muciniphilaのコロニー形成試験により、再び白色脂肪組織の褐変が活性化し、代謝の改善により肥満が緩和されることがわかった。これらの現象は、一日おき絶食療法がマウスの腸内脂質吸収を抑制し、白色脂肪組織の褐変を促進することで、微生物叢-メタボライト-脂肪シグナル軸を通じて肥満や代謝異常のリスクを改善することを示しています。そして、上記の結果は、肥満やその他の代謝異常の治療に対する新たな方向性を示すものである。

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はじめに
体重をコントロールし、代謝の健康を改善する戦略として、間欠的なファスティング（IF）は幅広い研究を引き起こしました。食事制限が肥満、2型糖尿病、心血管疾患などの慢性疾患を改善することが研究で確認されています [1], [2], [3]。この過程で、ヒトの腸内に存在する数兆個の微生物の組成や代謝過程が変化しています [4], [5], [6]。食事は宿主と腸内微生物の架け橋となっている。食事は微生物叢の組成と機能を調節し、その結果、腸内微生物は代謝物や生理活性成分を産生することで食事の消化と栄養吸収に影響を与え、これらの成分は基本的な生物学的プロセスに利用されて宿主の生理機能に潜在的に影響する。この関係は、人間の健康と病気を調節するための食事の基礎となる可能性があります。
白色脂肪組織（WAT）は通常、肥満や2型糖尿病の発症と関連しています[7,8]。WATは、余分なエネルギーを蓄え、脂質を放出することで身体のエネルギーニーズに対応し、エネルギーのホメオスタシスのバランスをとる上で重要な役割を担っています[9]。そして、WATが褐変する過程では、全身のエネルギー消費が増加します[10]。この点で、研究者たちは、肥満や代謝性疾患の治療法としてWATの褐変を提案しています[11,12]。様々な生理的刺激（寒冷曝露や運動）やシグナル伝達リガンド（FGF21、BMP、VEGFなど）がWATの褐変を誘導する可能性が確認されています [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]. 断食は、マウスの鼠径部白色脂肪組織（iWAT）において、UCP1などの褐色脂肪組織（BAT）特異的マーカーの発現を誘導し、ミトコンドリアのアンカップリングを介してエネルギー消費を増加させる[10]。さらに興味深いことに、絶食はマウスの腸内細菌叢の組成を著しく変化させ、寒冷曝露による変化と類似していることが研究で示されている[20]。また、無菌マウスに微生物叢を移植すると、絶食の表現型を模倣することができる[21]。これまでのところ、食事制限と腸内細菌代謝、WAT褐変の潜在的な関係や調節機構に関する報告はほとんどない。
そこで、本研究では、高脂肪誘導肥満マウスにIFを用い、宿主腸内微生物や腸内脂質吸収、WATの褐変に及ぼすIFの影響とその機構を探った。
セクションスニペット
動物実験プロトコル
すべての手順は、Northwest A&F University (Yangling, China)の動物倫理委員会により承認された。実験は、空軍軍医大学実験動物センター（中国陝西省西安市）から購入した健康な雄（6週齢）のC57BL/6Jマウスで実施した。
高脂肪食（HFD；脂肪が総エネルギーの60％を占める）を実験中使用した［22］。マウスはランダムにCON群とIF群に分けられた。別に、CON群には自由食を与え、IF群には自由食を与えた。
IFはHFDによる肥満を抑制する
IFによる代謝の変化を明らかにするために、まず、HFD誘発肥満マウスの体重に対するIFの効果を分析した。高脂肪食期間中、ad libitum（CON）群と比較して、IFは累積食物摂取量に影響を与えなかったが、体重増加は減少した（図1A、B）。このことは、IFがマウスの代謝レベルを低下させたことを示唆している。さらに、各体組成の質を分析したところ、IFは脂肪量を有意に減少させ、より具体的には鼠径部および
ディスカッション
食事で摂取した栄養素を効率よく吸収・貯蔵する能力は、生物生存の鍵となる。これまでの研究で、食事制限マウスの糞便叢を移植することで、無菌マウスの代謝を改善できることが示されている[42]。ここでは、IFによる微生物叢の変化が、HFDによる代謝異常を効果的に緩和することを明らかにした。そして、腸内フローラは代謝異常の予防と治療の有効なターゲットである[43]。我々の研究において、IFが引き起こした変化
著者ステートメント
記載された研究は独創的な未発表の研究であり、その全部または一部を他で発表することは考慮されておらず、The Journal of Nutritional Biochemistryからの回答があるまで、他の雑誌に同時投稿することはない。この論文の現在のバージョンは、すべての著者および作品の責任当局によって明示的に承認されており、受理された場合、同じ形式で他の場所で、英語または
著者からの寄稿
Hong Yang、Chaowei Li、Yizhou Li、Ruonan Fen、Meng Cheは、研究デザイン、原稿作成、データ収集、データ解析に貢献しました。Chao Sunはコンセプトを練り、研究を監督し、原稿を批判的に修正した。すべての著者が論文に貢献し、最終原稿を承認した。
データの利用可能性に関する声明
本研究のデータセットは、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。
図S1. マウス実験の模式図。(図1および図4と関連）。
図S2. IF処理マウスにおける腸内細菌叢の代謝機能の検出（図5関連）。
競合する利益に関する宣言
著者らは、競合する利害関係がないことを宣言する。
謝辞
本研究は、中国国家重点研究開発計画（2021YFF1000602）、国家重点科学研究プロジェクト（2015CB943102）、陝西省重点研究開発プロジェクト（2021NY-020）の支援を受けています。
参考文献（61件）
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マウスの食餌性アルギニン補給は微生物集団を変化させ、腸内自然免疫を活性化する
栄養学の専門誌
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CA Thaiss et al.
微生物叢の日内振動のドメイン横断的制御が代謝のホメオスタシスを促進する
セル
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P Rangan et al.
断食模倣食は微生物叢を調節し、腸管再生を促進することで炎症性腸疾患の病態を改善する
セルレポート
(2019)
G Li et al.
間欠的ファスティングは腸内細菌叢を形成することで白色脂肪の褐変を促進し、肥満を減少させる
ネイチャーコミュニケーションズ
(2017)
F Cignarella et al.
腸内細菌叢の変化による中枢神経系自己免疫の予防効果
細胞代謝
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M Wu et al.
アルギニンはサイトカインと腸内細菌叢を介して腸の健康を促進する
国際免疫薬理学
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Y Xu et al.
肥満症におけるAkkermansia muciniphilaの機能。脂質代謝、免疫応答、腸システムとの相互作用
微生物学の最前線
(2020)
DD Heeney et al.
健康と病気における腸内乳酸菌、運転手か、それともただ乗り物に乗っているだけか？
バイオテクノロジーにおける最新の意見
(2018)
H Luo et al.
AIDAはERADによる脂肪合成酵素のダウンレギュレーションを選択的に媒介し、腸管脂肪吸収を遅延させ肥満を予防する
細胞代謝
(2018)
Z Zhang et al.
circARF3はマウス脂肪組織におけるmiR-103/TRAF3を標的とすることでミトファジーを介した炎症を緩和する
分子生物学的治療 核酸
(2019)
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