社会的に収容されたアカゲザルにおける食事選択、コルチゾール反応性、および感情的摂食についてわ

哉百名


Physiol Behav. Author manuscript; available in PMC 2011 Nov 2.
最終編集版として出版された：
Physiol Behav. 2010 Nov 2; 101(4)： 446-455.
2010年7月27日オンライン公開。
pmcid: pmc2949469
NIHMSID: NIHMS225338
PMID: 20670639
社会的に収容されたアカゲザルにおける食事選択、コルチゾール反応性、および感情的摂食について

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2949469/

Marilyn Arce、1 Vasiliki Michopoulos、2 Kathryn N．Shepard,2 Quynh-Chau Ha,3 and Mark E. Wilson2
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この論文の出版社による最終編集版はPhysiol Behavに掲載されています。
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要旨
慢性的な心理社会的ストレスは、感情的な食事、感情障害、およびメタボリックシンドロームなど、非常に併存性の高い健康上の有害な結果をもたらす。高カロリー食（HCD）は、絶え間ない心理社会的ストレスに直面したときに安らぎを与えてくれると考えられている。我々は、女性の日常的なストレス要因に継続的にさらされるモデルとしてアカゲザルの雌の社会的従属性を用いて、従属的な雌は支配的な雌と比較してHCDから有意に多くのカロリーを摂取し、この食物摂取パターンはコルチゾール放出の減少および不安様行動の頻度の減少に関連しているという仮説を検証しました。低カロリー食（LCD）のみが利用可能な無選択条件下とLCDとHCDの両方が利用可能な選択条件下で、食物摂取量、コルチゾール分泌のパラメーター、社会情動行動を3週間評価した。すべての動物がHCDを好んだが、従属的なメスは支配的なメスに比べてHCDを有意に多く摂取した。選択食条件では、すべての雌で日周コルチゾールリズムが平坦化し、急性社会的分離に対する血清コルチゾールの増加が大きくなった。さらに、3週間の選択条件下で、不安様行動の割合は、支配的な雌ではなく、従属的な雌で徐々に減少した。これらのデータは、心理社会的ストレスに日常的にさらされることで、カロリーの高い食品の消費が増えるという仮説を支持するものである。さらに、HCDの消費は、従属の心理社会的ストレスと相乗して、これらの食物の消費をさらに増加させる代謝的ストレッサーであると考えられる。
キーワード：社会的従属、心理社会的ストレス、食事摂取、不安、コルチゾール
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はじめに
ストレスフルなライフイベントに慢性的にさらされ、辺縁系-視床下部-下垂体-副腎（LHPA）軸の調節不全が生じると、気分障害を含む多くの健康上の有害な結果 [1] がもたらされる [2-4] 。ストレッサーへの曝露によって引き起こされる疾患は、うつ病や不安症の発生率が摂食障害と典型的に関連するように、しばしば併存しています [5, 6]。例えば、動物実験では、慢性的なストレス要因 [7, 8] やコルチコトロピン放出因子 (CRF) の投与 [9-12] によって、実験室の標準的な低カロリー食 (LCD) の摂取量が減弱することが示されています。実際、ラットの食物摂取量と体重は、反復拘束ストレス [13, 14] 、慢性変動ストレス [15] 、捕食動物への暴露 [16] によって減少します。このような効果は、より自然な環境でも観察されます。社会的従属は、ラット [15, 17] やアカゲザル [18-20] において、標準食の摂取量の減少や体重の低下と関連しているからです。これらのデータは、女性の食欲不振がLHPAの機能異常としばしば関連していることを示す臨床研究からの観察と一致している［21］。
しかし、ストレス要因への曝露によるこれらのよく知られた食欲不振の効果は、気分障害と肥満を関連付けるデータ [22-26] とは相反するものである。進化的な観点から、カロリーの消費と貯蔵は、個体がストレス暴露により適切に対処できるようにすることができます。しかし、ストレスが慢性化し、高カロリー食（HCD）の摂取が過剰になると、これらの行動は有害になる可能性があります。ストレスとコンフォートフードの摂取の間に関係があるというよく知られた民間伝承を裏付けるヒトでのデータは限られている [27-31]。多くの動物モデルからのデータは、ある状況下では、ストレスがカロリー消費の増加につながることを示している。身体的ストレスにさらされたラットは、絶食後、口当たりの良いHCDとLCDを優先的に摂取し［32］、体重が増加し、腹部脂肪量が増加する［33、34］。食物の選択と摂取の変化の主要な決定要因としての慢性的なLHPA活性化の重要性は、コルチコステロンの用量依存的に口当たりの良い食物の消費を増加させ、腹部脂肪組織を増加させるという観察によって支持されています [34, 35] 。
より自然なストレス因子を用いた研究でも、これらの観察が支持されている。間欠的な社会的敗北はオスハムスターの食物摂取量と内臓脂肪を一貫して増加させ [36, 37] 、一方、集団飼育に伴うストレスはメスハムスターに肥満をもたらす [38] 。ラットの場合、従属という心理社会的ストレスの除去中と除去後では、食物摂取量と代謝に異なる影響が見られる。見える巣穴方式で飼育されると、従属はコルチコステロンを増加させ、食物摂取を抑制し、脂肪と除脂肪体重の両方を減少させる [17, 39] 。社会的飼育から解放され、単一ケージに移されると、それまで従属的だったラットは、支配的なラットと比較して、過食になり、内臓に多くの脂肪が蓄積される。最後に、社会的に飼育された雌のアカゲザルは、支配的な動物に比べて、典型的な低脂肪・高繊維のサル食の消費量が少なく [40] 、体重が低いことと一致している [20] 。しかし、高脂肪食や高糖質食を与えられると、従属的なメスは支配的なメスよりも高脂肪食や高糖質食から有意に多くのカロリーを摂取する [41].
根本的な疑問は、なぜストレスにさらされたときに、ある食品が好まれるのかということである。一つの可能性は、カロリーの高い食物の摂取が、不安の発現やストレスによる他の有害な結果に影響を与える神経ペプチド系に中枢的に作用することである。実際、コルチコステロンによって誘発されたスクロース摂取の増加は、PVNにおけるCRFの発現を有意に減弱させる [33] 。さらに、拘束後のLHPA軸の活性化は、ラードおよび/または砂糖とチョウのどちらかを選択させたラットでは減少する [42-44]。食餌を選択する機会がこの効果の重要な特徴であり、カロリーだけでなく、選択またはコントロールがより重要であることを示唆している [6, 42]。どのようなシグナルがこの効果を媒介するかは不明であるが、カロリーの高い食品がストレス要因にさらされた際の行動上の悪影響を緩和するという証拠がある [45] 。重要なことは、ネズミにおいて、好みのHCDを取り除くと、運動量と不安様行動が増加することである [46-48]。したがって、HCDを好んで摂取することで不安が軽減されるのか、また、それがグルココルチコイドの減少に関連するのかを理解することが重要である。
本研究では、社会的に飼育された雌のアカゲザルを用いて、食物の選択とHCDの入手が日中およびストレス誘発性のLHPA活性に影響するかどうか、またこれが不安様行動の低減に関連するかどうかを明らかにした。我々は、従属的なサルは支配的なサルよりもHCDを好み、より多く消費すると仮定した。さらに、部下がHCDを多く摂取することで、コルチゾール分泌のパラメータが正常化し、不安様行動の頻度が減少すると予測した。
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材料と方法
被験者は、エモリー大学のヤーキーズ国立霊長類研究センター・フィールドステーションで生まれ育ったアカゲザル（Macaca mulatta）雌成体10頭である。以前に卵巣摘出した雌成体サル（n = 10）は、以前に説明したように、屋内外の囲いに収容した[20]。調査は2008年10月から12月にかけて、日の出が0700時、日の入りが1800時となる時間帯に実施された。室内の照明サイクルは、0700時に点灯し、1900時に消灯するように設定された。10人の被験者は、それぞれ5匹の雌からなる2つの小グループのいずれかに収容され、過去に摂食試験の被験者となったことがある[41]が、最新のものは本研究の開始の5週間前に終了している。特に断りのない限り、動物には標準的なPurina monkey chow（Lab Diets、#5038、説明については下記参照）を与えた。動物福祉法および米国保健社会福祉省「実験動物の飼育と使用の手引き」に従い、エモリー大学動物飼育使用委員会がこのプロトコルを承認した。
アカゲザルは、心理社会的ストレスと併存する健康への悪影響を研究するための、倫理的に妥当なトランスレーショナルモデルです。下位の動物は上位のグループメイトから比例してより多くの攻撃を受け、これらの下位の動物は服従行動を発することによってこれらの相互作用を終了させる [49] 。より優位な雌からの嫌がらせに繰り返しさらされることから、下位の雌は副腎が大きく [50] 、社会的課題に対してより大きなコルチゾール応答を示す [51] 。さらに、デキサメタゾン抑制法 [20, 41, 52-55] やACTHチャレンジ [55] を用いた薬理試験でも、従属的なメスは副腎皮質機能亢進症であることが示されている。マカクにおける社会的従属の使用は、心血管疾患［56］、中毒行動［57］、中枢性モノアミンの変化［55、58、59］、生殖能力の低下［56、60］、免疫力の低下［53、61］、ストレス依存性が知られている不安様行動または置換行動の増加［41、62］に対する心理社会的ストレスの悪影響［63］を研究するモデルとして確立されています。集団の支配順位は、雌が他の動物に対して明らかに服従的な反応を示した雌同士の二項間相互作用の結果に基づいて決定した [49]。図1の結果に詳述したように、1位と2位の雌を支配的とし、3～5位の雌を従属的とした［50］。本研究を開始する96ヶ月前から、グループは形成され、支配順位は安定していた。
図1
本研究の期間中、各社会的支配順位における雌が受けた攻撃行動と発した服従行動の平均±SEM率。従属的なメス（ランク3～5）に分類される動物では、支配的なメス（ランク1、2）に分類される動物に比べて、受けた攻撃と発した服従の割合が有意に高い（p < 0.002）。
各被験者の食物摂取データは、以前に検証された自動給餌装置を用いて、1日24時間、1週間7日間記録された[41]。簡単に説明すると、給餌器は防水ボックスに入れ、ケージの前面に取り付けた。1つのディスペンサーは屋内側に、もう1つは屋外に設置し、2つのソースが自由に餌にアクセスできるようにした。ディスペンサーの開口部にはAVIDリーダー（American Veterinary Identification Devices, Norco CA）があり、両手首に皮下埋め込みされたマイクロチップからサルを識別することができます。リーダーで検出されるとディスペンサーが作動し、1回の試行で1個のペレットが提供される。ディスペンサーはコンピュータに接続されており、動物のIDとペレットが供給された時刻が記録されます。イーサネット接続により、遠隔地からデータを取得することができます。フードペレットを入れる容器は、2時間ごと、または研究スタッフと動物ケアスタッフが必要に応じて補充した。給餌システムの検証[41]では、支配的な雌が下位の動物の給餌器へのアクセスを制限しないことが示された。さらに、支配的な動物が、従属的な雌が得た餌のペレットを取ることはほとんどない（～1％程度）ことがデータから示された。このように、この自動給餌システムにより、社会集団に収容された個々のサルが消費するカロリーを連続的に定量化することができる。
各グループの動物は、自動給餌器によって2種類の餌を摂取することができた。本研究は3週間の2つの期間に分けられ、その間、動物は高カロリー食（HCD）または低カロリー食（LCD）のいずれかを選択するか、LCDのみが利用可能な無選択のいずれかを選択した。選択と無選択の順序は、2つのサルのグループ間でカウンターバランスがとられていた。最初の3週間の治療段階が終了すると、食餌は直ちに他の条件に切り替えられ、条件間の時間経過がないようにした。LCDは、通常のピュリナ社製サル用飼料（飼料番号5038）をResearch Diets社（C40040、ニューブランズウィック、NJ）で再ペレット化し、自動給餌機で供給できるようにした。LCDは3.61kcal/gを含み、カロリーはタンパク質から16％、脂肪から12％、炭水化物から72％として分配された。炭水化物の総量2.59kcal/gのうち、2.44は食物繊維由来、0.15は糖質由来でした。HCD（D07091204、研究用食）は5.42kcal/gで、タンパク質20%、脂肪40%、炭水化物40%で構成されています。炭水化物1.62kcal/gのうち、0.6kcalは食物繊維から、1.02kcalは糖質からである。このように、HCDはLCDに比べ、脂肪（ラードと大豆油由来）と糖質を有意に多く含んでいます。両食品ともコレステロールは同程度で、動物の健康維持に必要な適切なミネラルとビタミンを含んでいました。
血漿コルチゾールに及ぼす食事の影響は、2つの方法で評価された。慢性的なストレス要因にさらされたヒトでは日周コルチゾールのリズムが平坦化されるため[64-66]、各相の2週目にサンプルを採取することで日周コルチゾールを評価しました。サンプルは0730時、1200時、1800時に採取した。さらに、各フェーズの3週目の2日目に、急性ストレス因子に対するコルチゾールの変化を調べた。アカゲザルの雌を社会集団から見知らぬ場所に30分間一時的に連れ出すことは、血清コルチゾールを著しく増加させる急性ストレス因子であるため[67]、各被験者を社会集団から外し、トランスファーボックス（18×15×26インチ）に40分間閉じ込めた。この箱はホームケージと手続き用ケージの間で動物を移動させるために使用される。動物がケージにいる時間は通常5分以内であるため、トランスファーボックスに40分間閉じ込められることがストレス要因になると考えた。0時（0730時）とその40分後に血液サンプルを採取し、その後雌を社会集団に戻した。ストレスからの回復を評価するため、1200時間に3回目のサンプルを採取した。4時間後のサンプルは、日周コルチゾール評価の一環として採取された正午のサンプルと一致するため、この時点を選んだ。
行動データは、選択条件と非選択条件について、3週間の間にそれぞれ3回ずつ取得した。標準的なエトグラム[20]を用いて、朝830～1030の間に30分間の観察セッションが行われた。行動には、親和性（接近、グルーミング）、攻撃性（口を開けて威嚇、平手打ちや噛みつき、追いかけ）、服従性（ニヤニヤ顔、引きこもり）などがあった。また、マカクはストレスを誘発する状況において、ベンゾジアゼピン系薬剤によって緩和されるため、不安とみなされる特定の行動セットを示す[68-71]。したがって、あくび、体の震え、自己スクラッチ、自己探索、ペーシングなどのこれらの行動も測定された。
雌は、麻酔なしで血液を採取できるように、以前に説明した手順で意識的な静脈穿刺の訓練を受けていた[72]。サンプルは、市販のキット（Beckman Coulter, Webster, TX）を用いて、YerkesのBiomarker Core Laboratoryでコルチゾールをアッセイした。この測定法の変動係数は、4.22μg/dlで4.50％、19.68μg/dlで8.74％であった。
反復測定分散分析モデルでは、社会的地位（支配者対従属者）、食事選択（LCD対LCDとHCDの選択）、週、日、時間帯の主効果および交互作用が評価された。行動データは、分散の均質性の欠如を補正するためにlog10で変換された。いくつかの変数については、その線形関係を評価するために二変量相関を実施した。統計検定はp<0.05の確率で有意とみなした。
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結果
社会的地位の分類
図1は、各社会的支配順位にあるサルの、受けた攻撃と発した服従行動の割合を示しています。これらのデータは、3週間の2つの試験段階を通して、食餌に依存しない攻撃的な行動を反映している。1位と2位の雌を支配的、3位から5位の雌を従属的と分類した結果、攻撃性（F 1, 8 = 19.97, p = 0.002）および服従行動（F 1, 8 = 39.92, p < 0.001） について地位による有意な主効果が認められた。また、順位（1～5）と、受けた攻撃（r8 = 0.95, p < 0.001）および発した服従行動（r8 = 0.93, p < 0.001）の頻度に有意な相関があり、受けた攻撃の分散の90％および発した服従行動の分散の86％が順位によって説明されるようになっていた。
食物摂取量
選択条件および非選択条件のいずれにおいても、従属雌は支配雌よりも有意に多くのカロリーを摂取した（図2；F1, 8= 14.32, p= 0.005）。さらに、社会的地位と食事条件との間には有意な交互作用があり（F1, 8 = 25.82, p = 0.001）、選択条件では従属的な雌が選択なし条件よりも有意に多くのカロリーを消費したが（p = 0.02）、優位な雌が消費する総カロリーは2条件間で有意に変化しなかった（p = 0.18）. また、食事による地位の交互作用の効果も3週間にわたって有意に変化した（地位による週の交互作用：F2, 16 = 4.83, p = 0.023）。従属的な雌は、食事の条件にかかわらず、毎週消費する総カロリーを徐々に増加させたが、支配的な雌は、どちらの条件でも各週で同程度のカロリーを消費した。雌の消費カロリーは、両条件とも夜間と比較して昼間（0600 - 1800 hr）が有意に多く（表1；F1, 8 = 70.14, p < 0.001）、これも社会的地位によって大きく異なり、選択条件でも選択なし条件でも同様のパターン（F1, 8 = 0.34, p = 0.58 ）で夜間に従属する雌が支配する雌よりもカロリーを消費した（F1, 8 = 6.22, p = 0.037）．
図2
LCDのみが利用可能な無選択条件（開棒）およびLCD（開棒）とHCD（閉棒）が利用可能な選択条件（3週間）における支配的雌および従属的雌の1日平均消費kcal（±SEM）。「NSは有意でないことを示す（p>0.05）。
表1
昼間（0600 - 1800 hr）および夜間（1800 - 0600 hr）の優性雌（n = 4）および従属雌（n = 6）の3週間の各食事段階における平均±SEM消費kcalを示した。
各食事条件における消費カロリー 選択なし（LCDのみ）選択あり社会的地位食事昼間夜間合計昼間夜間合計優勢LCD703 ± 153a147 ± 46a850 ± 162284 ± 116250 ± 51a334 ± 159HCD--- 413±209b35±28a447±221Total703±153147±4850±1621696±13885±56781±1421SubordinateLCD1248±125b175±37a1424±132450±95b179±42c628± 130HCD--931±170c119±23b1050±181Total1248±125175±371424±13221380±112298±471678±1153
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アスタリスクは、カロリー消費が夜間よりも日中に多く発生したことを示す（p< 0.001）。各食事条件（例：選択-昼間）内で異なる文字は、支配者と従属者の消費カロリーが有意に異なることを示す（p＜0.05）。また、昼間と夜間の各フェーズで消費された総kcalと、1日の総平均値を示す。24時間を通して消費された総カロリーについて、異なる数字の上付きは、グループが有意に異なっていることを示す。
選択条件（図2、表1）において、特定の食物の消費量は、昼間と夜間で有意に変化した。すべての雌は、日中、LCDと比較してHCDからより多くのカロリーを消費した（671±134対366±75）一方、夜間はどちらの食事にも好みは見られなかった（114±33対77±148；F1、8＝9.81、p＝0.014）。さらに、食性による地位の交互作用は見られなかった（F1, 8 = 0.45, p= 0.52）ことから、支配的・従属的な雌はいずれもHCDを好むことがわかった（表1）。しかし、3週間におけるHCDの摂取割合は、支配的な雌では53.1%（±13.1）、50.2%（±14.54）、50.0%（±12.2）であるのに対し、従属的な雌では48.3%（±9.3）、63.5%（±11.6）、70.0%（±10.7）であって、従属的であるからこそ、この優先度は大きいのです。選択条件と非選択条件におけるLCDの消費量を比較すると（図2、表1）、どちらの食事条件においても、従属的な雌は支配的な雌よりも有意に多くのカロリーを消費した（表1；F1、8 = 9.04, p = 0.017 ）。この地位差は選択段階におけるHCDの有無には影響されなかった（F1、8 = 0.88, p = 0.37）．驚くべきことではないが、すべての雌は、選択条件と比較して、選択なし条件ではLCDをより多く消費した（F1, 8 = 19.50, p = 0.002）。
表2は、各食事段階の開始時と終了時の体重と、その間の体重の変化を示している。絶対体重に関しては、食餌の影響（F1, 8 = 1.00, p = 0.35）または食餌の状態による相互作用（F1, 8 = 1.37, p = 0.28）はなかった。しかし、各段階の開始から終了までの体重の変化を調べたところ、食餌効果（F1, 8 = 11.06, p = 0.01）が認められ、地位による影響（F1, 8 = 8.46, p = 0.02）が顕著であった。選択フェーズの場合、従属的なメスは支配的なメスよりも体重が増加した（p < 0.05）。
表2
優性メスおよび従属メスの各3週間食餌期開始時および終了時の平均±SEM体重（kg）。また、体重の変化も示した。
状態選択肢
選択肢なし（LCDのみ）
開始終了変化開始終了変化優勢8.74 ± 0.728.63 ± 0.70-0.11 ± 0.038.74 ± 0.728.65 ± 0.67-0.13 ± 0.08 下位8.89 ± 0.599.05 ± 0.570.16 ± 0.03*8.86 ± 0.588.72 ± 0.55-0.14 ± 0.07
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アスタリスクは、選択条件における部下の体重変化が他の値より有意に大きかったことを示す（p < 0.05）。
日中コルチゾールと急性ストレス因子に対するコルチゾール反応
図3に示すように、雌は朝（730時間）にコルチゾールが高く、昼（1200時間）と夕方（1800時間）にかけて有意に低下した（F 2, 16 = 33.84, p < 0.001）．このパターンは、社会的地位（F 1, 8 = 0.85, p = 0.45）、食事条件（F 1, 8 = 0.66, p = 0.44）、食事と地位の相互作用（F 1, 8 = 1.39, p = 0.27） によって有意な影響を受けなかった。しかし、図3のパネルBに示すように、朝から夕方までの血清コルチゾールの変化は、選択条件において有意に鈍化し（F 1, 8 = 8.53, p = 0.02）、この効果は社会的地位とは無関係だった（F 1, 8 = 0.14, p = 0.91）.
図3
パネルAは、支配的な雌（開いたバー）と従属的な雌（閉じたバー）の各食餌相の2週目の0730、1200、1800時間における平均±SEM血清日中コルチゾール（μg/dl）濃度を示す。選択なし条件の1800時間時点の棒の上の破線は、選択条件の1800時間時点の血清コルチゾールの平均値を示している。パネルBは、両食事条件における0730時から1800時までの血清コルチゾールの変化を、優位性の有無で折りたたんで示したものである。「NS」は、示された比較が有意でなかったことを示す（p>0.05）。
血清コルチゾールは社会的分離試験により有意に上昇し、試験後数時間でベースライン以下に戻ったが（図4A；F 2, 16 = 142.37, p < 0.001）、このパターンは食事条件（F 2, 16 = 2.73, p = 0.09）, 状態（F 2, 16 = 0.62, p = 0.55） または食事と状態の相互作用（F 2, 16 = 0.60, p = 0.56）によって大きな影響を受けていない。しかし、図4Bに示すように、ベースラインから40分の分離直後に得られたサンプルまでの血清コルチゾールの増加は、選択なし条件と比較して選択中に有意に大きかった（F 1, 8 = 12.85, p = 0.007）．この食事誘発性の差は、状態による有意な影響はなかった（F 1, 8 = 2.75, p = 0.136）。試験から約2.5時間後の正午に採取したサンプルとストレス後の値の差を反映した血清コルチゾールの回復は、食事の有無（F 1, 8 = 3.92, p = 0.06）や状態（F 1, 8 = 0.36, p = 0.56） によって影響を受けなかった。しかし、この正午のサンプルにおける血清コルチゾール（16.17 ± 1.12 μg/dl）は、日周サンプリングで得られた正午の値（11.85 ± 1.28 μg/dl; F 1, 8 = 35.80, p < 0.001) に比べて、それでも有意に高値だった。
図4
パネルAは、選択なし段階と選択段階における、優位サル（開棒）と従属サル（閉棒）の分離前（「ベースライン」）、40分間の社会的分離直後（「ストレス後」）、集団復帰後2時間半（「回復」）の平均±SEM血清コルチゾール値（μg/dl）である。異なる文字は、各食事条件において時間点が有意に異なることを示す（ポストホックテスト、p < 0.001）。"NS "は、社会的分離試験中の血清コルチゾールにおける状態、時間、および食餌条件の相互作用が有意ではなかったことを示す（p＞0.05）。パネルBは、両食餌条件について、ベースラインからストレス後のサンプルまでの血清コルチゾールの変化を、支配的地位で折りたたんで示したものである。
食餌の有無による行動への影響
図5に示すように、他の雌に向けられた攻撃的な行動の割合は、LCDのみが利用可能な無選択条件において有意に高く（F 1, 8 = 16.16, p = 0.004）、この食事依存のパターンはステータスによる影響を受けなかった（F 1, 8 = 0.27, p = 0.62）．さらに、支配的な動物は、従属的な雌（0.95±0.32）と比較して、集団の仲間に対してより攻撃的な相互作用を開始したが、その差は有意ではなかった（F 1, 8 = 3.69, p = 0.09）。また、不可解なことに、他者への攻撃性の割合は1週目と3週目に比べて2週目に有意に高くなった（図5；F 1, 8 = 3.97, p = 0.04）が、このパターンは選択食の入手によって減衰した（F 1, 8 = 3.46, p = 0.56 ）。2週目の群れの仲間に向けられる攻撃性の増加は、どちらの食餌条件でも優勢な雌で最も顕著であった（図5；F 1, 8 = 16.05, p < 0.001）．
図5
無選択条件および選択条件における支配的雌（開棒）および従属的雌（閉棒）によるケージメイトに向けられた攻撃的行動の平均±SEM頻度。アスタリスクは、両食事条件において、支配的な雌の攻撃的行動が1週目および3週目と比較して2週目に有意に高いことを示す。
他者から受けた嫌がらせや攻撃の割合は、選択なし条件（1.35±0.55；F 1, 8 = 8.95, p = 0.02）と比較して、選択条件（0.70±0.29）では相応に低い。しかし、攻撃行動の対象は食餌条件の影響を受けず（F 1, 8 = 3.85, p = 0.09）、支配的雌よりも従属的雌の方が攻撃行動の受け手として有意に多かった（1.86 ± 0.53; F 1, 8 = 19.92, p = 0.002 ）。各食事期の2週目に支配的な雌が開始した攻撃行動の増加（図5）は、主に従属的な雌に向けられた。ハラスメントの割合は週とステータスによって有意に異なり（F 2, 16 = 16.05, p < 0.001） 、従属的に受けた攻撃は1週目（1.33 ± 0.50）および3週目 （1.58 ± 0.67） と比べて2週目 （2.67 ± 0.51） が高い。当然ながら、より多くのハラスメントを受けたことで、従属的なメスは支配的なメスよりも従順な行動を多くとった（8.17 ± 1.37 vs. 0.72 ± 1.69; F 1, 8 = 39.92, p = 0.009 ）。この行動パターンは、食餌条件（F 1, 8 = 2.85, p = 0.13）または食餌と地位の相互作用（F 1, 8 = 0.92, p = 0.37; データ非表示）には影響されなかった。
不安様行動の全体的な割合は、ステータスによる影響はなく（図6；F 1, 8 = 0.69, p = 0.43）、食餌条件による影響もなかった（F 1, 8 = 0.39, p = 0.55）．しかし、食餌選択条件の3週間を通して、不安様行動の割合は従属的な雌で有意に減少したが、支配的な雌では減少しなかったため、食餌による週ごとの有意な状態差（F 2, 16 = 4.79, p = 0.023） があった。一方、優性動物では不安様行動は安定していたが、LCDのみ条件では従属動物で1週目から3週目まで増加した。
図6
選択なし条件と選択条件における優性雌（開棒）と劣性雌（閉棒）の不安様行動の平均±SEM。異なる文字は、不安の割合における有意な状態差を示す（ポストホックテスト、p < 0.02）。「NS」は、示された比較が有意でなかったことを示す（p > 0.05）。
食餌条件にかかわらず、支配的な雌は、従属的な雌よりも集団の仲間に対してより多くの愛着を示す行動をとった（F 1,8 = 54.14, p < 0.001）（図7A）。食餌条件は所属行動の頻度に影響せず（F 1,8 = 0.93, p = 0.36）、食餌と地位の間に有意な相互作用はなかった（F 1,8 = 0.18, p = 0.68）．支配的なメスによる高い所属行動の割合は、2週目にさらに増加し（F 2, 16 = 12.52, p = 0.001）、このパターンは食事の有無に影響されなかった（F 2, 16 = 0.74, p = 0.49）. さらに、支配的な雌が開始した交尾は、従属的な雌が開始した交尾よりも有意に長かった（図7B；F 1,8 = 8.47, p = 0.02）。また、3週間を通しての交尾時間は食餌によって有意に変化したが（F 2, 16 = 8.19, p = 0.004）、これは状態によってさらに変化した（F 2, 8 = 3.49, p = 0.055 ）。交尾時間は選択なし条件では優勢で増加するが従属は増加せず、選択段階では従属および優勢で徐々に減少した。最後に、支配的な雌は、より頻繁に所属行動の受け手となった（30分あたり3.14 ± 0.42 vs. 1.22 ± 0.35; F 1,8 = 12.36, p = 0.008）．各食餌相の2週目に優性雌が開始した所属の割合の増加（図7A）は、1週目（2.46±0.43）および3週目（2.46±0.38）と比較して2週目に優性動物が受けた所属が増加（4.50±0.63）したので他の優位雌に対して有意により多く向けられた（F 2, 16 = 11.32, p = 0.001). これらのステータスの効果は、食餌条件の影響を受けなかった（データは示さず；F 1,8 = 1.02, p = 0.34）。
図7
図7 選択なし条件および選択条件における支配的雌（開棒）および従属的雌（閉棒）によるケージメイトに対する所属行動の頻度（パネルA）およびこれらの行動の持続時間（パネルB）の平均±SEM値．異なる文字は、時間点が有意に異なることを示す（ポストホックテスト、p < 0.05）。アスタリスクは、両食事条件において、支配的な雌が他者に向ける所属行動が、1週目および3週目と比較して2週目に有意に高いことを示す。「NS」は、示された比較が有意でなかったことを示す（p > 0.05）
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考察
社会収容された雌のアカゲザルは、低カロリーの標準的なサルの餌よりも、口当たりの良い高カロリーの餌を好むが、これは3週間の餌へのアクセスが進むにつれて、特に従属的な動物で顕著となった。重要なことは、従属的と分類された雌は、同属動物から受ける親和性が著しく低く、攻撃性が高く、より従順な行動をとるということである。重要なことは、従属的なメスは、食餌選択条件下でHCDから有意に多くのカロリーを消費し、選択しない段階でもより多くのLCDを消費したことである。食餌選択条件におけるHCDの摂取は、コルチゾールの日内リズムの平坦化と、急性社会的分離に対するコルチゾール反応の上昇に関連していた（すべての雌）。攻撃行動は、食餌選択条件下ですべての雌で有意に減少したが、従属的な雌によるHCD食の摂取の増加は、不安様行動の漸減とも関連した。
本研究では、食餌の選択が可能な場合、社会的地位にかかわらず、すべての動物がLCDよりもHCDを好んだ。しかし、従属的なメスは、支配的なメスよりもこのHCDから有意に多くのカロリーを消費した。これらの結果は、私たちが以前にサルで行った予備的な報告 [41] や、慢性的なストレス要因にさらされるとHCDの摂取量と嗜好性が高まることを示唆する多くの齧歯類モデルからのデータ [43, 44, 73] を裏付けるものである。また、ヒトのデータでも、ストレッサー曝露とコンフォートフードの摂取の関係が支持されている[27-30]。さらに、選択条件において、従属的な雌は、支配的なサルがHCDを摂取するのと同じカロリーのLCDを平均的に摂取した。選択条件におけるカロリー摂取の社会的地位の差は、無選択条件においても顕著であり、従属的なメスは支配的なメスと比較してLCDからほぼ2倍のカロリーを消費した。しかし、それにもかかわらず、従属動物は無選択条件と比較して選択条件では有意に多くのカロリーを消費し、3週間の各段階においてカロリー消費量は徐々に増加した。一方、優性動物は、選択条件下でHCDが利用できるにもかかわらず、カロリーを調節しているようで、選択条件下と非選択条件下で総カロリー消費量は同程度であった。これらのデータから、支配的なメスのカロリー摂取は、食事の有無にかかわらず、満腹感とオレキシジェニックシグナルの相互作用によって調節されているが、従属的なメスの食物摂取は、特にHCDを摂取する機会がある場合には、満腹感の問題だけではないことが示された。これは、ヒトで見られる夜間間食と心理社会的苦痛の高さとの関連に類似している[74]。
上述のように、LCDのみが利用可能な無選択条件では、従属的な雌は支配的な動物よりもカロリーを多く食べた。この観察は、標準的な実験用飼料を与えたいくつかの異なるげっ歯類モデル [7, 8, 13-15] において、捕食者への暴露 [16] や社会的従属 [15, 17] など、ストレスによる食欲不振の影響に関する長年の考え方と矛盾している。実際、アカゲザルを対象とした先行研究では、本研究で使用した低脂肪・高繊維のピュリナ社製飼料を与えた場合、従属者は食料消費量が少なく［18、19］、体重が著しく減少し、低コレプチン血症であることが示されています［20］。一方、ハムスターを用いた研究では、ストレスパラダイムの一部として社会的要素を取り入れており、ストレスが実験用食の消費を増加させることを示している [36, 37, 75] 。種やストレス要因の種類や期間の違いを考慮すると、これらの矛盾を調整することは困難である。とはいえ、以前の食歴も重要な考慮事項である可能性がある。本研究で使用したHCD曝露歴のない雌のコホートの予備的分析では、部下は支配的なサルよりも確かにピュリナLCDをあまり食べませんでした[40]。このコホートは、自動給餌システムの最初の検証で使用され、部下が高糖質または高脂肪高糖質食の両方を有意に多く摂取することが観察されたため[41]、HCDの摂取歴があると、部下のLCD摂取の動機が変化した可能性があり、より味覚の低い食品を食べて摂取カロリーを制限しようとする個体が依然として過食することが示唆された。従って、カロリーの低い実験室食の摂取量が減少するか過剰になるかは、より嗜好性の高い食事へのアクセス履歴に依存する可能性がある。しかし、この仮説は齧歯類のデータとはやや矛盾しており、齧歯類は好みのHCDがなくなると低食欲になり、LCDしか入手できない場合はより不安になるが、好みの食物が再導入されると摂取量が増加することを示している［46、76、77］。しかし、これらの齧歯類研究はストレス要素を含んでいないため、データを直接比較することはできない。明らかに、情動摂食に対するストレスと食歴の相互作用を評価するための追加研究が必要である。
従属的なサルがHCDと総カロリーを有意に多く摂取したのは、オナガザルの社会的従属の特徴である、より優位な動物からの嫌がらせの割合が有意に高い状況で発生した [49]. さらに、従属的な動物が所属行動を開始する頻度は低く、これらの向社会的行動のターゲットになる頻度も低かった。実際、各食事期の2週目に支配的な雌による攻撃と所属の開始が不可解に増加した場合、その攻撃は従属的な雌に向けられることが多く、支配的な雌は互いに所属していることが解析で示された。しかし、これらの行動の違いは、朝方や日中のコルチゾールや社会的分離に対するコルチゾール反応における社会的地位の違いとは関連しなかった。先に述べたように、デキサメタゾン抑制試験 [41, 50, 52, 78] やACTHチャレンジ [55] で評価されるLHPA軸の調節障害は、社会的に従属するマカクスの特徴である。コルチゾールの状態差を示す他のアプローチでは、結果が異なる場合がある [79-82] 。人の日周コルチゾールリズムの平坦化とストレス暴露の関係から[64-66]、これも従属的なメスザルの特徴であろうと予測された。しかし、過去の報告[83]を裏付けるように、日中コルチゾールに優性雌と劣性雌の差は観察されなかった。さらに、急性社会的分離試験は、支配的な雌と従属的な雌を区別しないため、すべての動物にとって明らかに強力なストレス要因であった。グルココルチコイドのネガティブフィードバックテストを含むLHPA状態の他のパラメータは、従属的なアカゲザルの雌が経験した心理社会的ストレス暴露の追加バイオマーカーを提供するかもしれない。
嗜好性の高いHCDは、LHPAの反応性を低下させることで、ストレスからの解放をもたらす可能性があります。げっ歯類のHCD摂取は、急性ストレス要因に反応するLHPA軸の反応を減衰させ [84, 85]、また反復拘束ストレス [43] 、この効果は食餌選択に依存する可能性がある [42]. 従順な雌はHCDから有意に多くのカロリーを摂取すると予想されることから、選択条件下では社会的分離テストに対するコルチゾール反応が減弱し、日周コルチゾールリズムが正常化すると予測された。しかし、どちらの仮説も支持されなかった。実際、選択条件下では、早晩のコルチゾールレベルが上昇するため、日周コルチゾールリズムは平坦化し、社会的分離テストに対するコルチゾール反応はすべての雌で増強された。これらの観察結果は、カロリーの高い食品の摂取が基礎およびストレス誘発性LHPA活性を増加させるという他のデータ [86-90] を支持し、中心性肥満とLHPA軸の亢進との間に正の関係を示す臨床研究 [91-93] と一致します。これらのデータを総合すると、HCDの消費量の増加は、心理社会的ストレスにさらされた結果、LHPAの調節障害を悪化させ、口当たりがよく、カロリーの高い食事をする動機をさらに高める可能性があることが実際に示唆されます。実際、私たちの部下であるサルも含め、慢性的にストレスを受けている個体でHCDの消費量が増加していることの最も単純な説明は、これらの食品の消費によって、ストレス要因への曝露によって低下している報酬経路が活性化されるということである。中枢CRF経路の活性化は、慣れ親しんだ刺激の報酬価値を低下させ、報酬を求める行動を増加させます[94-96]。マカクを用いた先行研究では、ドパミン2受容体（D2R）結合密度が従属動物で著しく低下することが示されている［57、58］。さらに、カロリーの高い食品は、標準的な食事やカロリーのない嗜好性の高い食品（サッカリン）ではなく、側坐核のドーパミンレベルを増加させ［97-100］、これらの食品の摂取が報酬系の刺激に関連する［100-104］。さらに、HCDの無制限な摂取自体がD2R結合を減少させることから [105]、これらの食品を食べることに伴う代謝ストレスが心理社会的ストレッサーへの暴露と相乗して、これらの食事の強迫的消費をさらに増加させるという仮説の根拠となる。
食事の選択とHCDを摂取する機会が社会情動行動に与える影響は明らかであった。しかし、最も注目すべきは、選択条件下で社会構造に変化がなかったことである。他者への攻撃的な行動は、選択条件下で減少した。しかし、その頻度が減少したとはいえ、より支配的なケージメイトから攻撃的な行動を受けるのは、依然として部下が最も多い。また、3週間の選択条件では、HCDの消費量の増加に伴い、従属的な雌の不安の測定値が徐々に減少した。社会的要素を含まない標準的な不安テストを用いたげっ歯類モデルからのデータは、嗜好性の高い高カロリー食が抗不安作用を持つことを示している［47、85、90、106］。このようなテスト条件下では、非常に好んで食べていた餌がなくなると、不安誘発性がある [46, 47]。しかし、私たちのカウンターバランスデザインでは、その仮説を十分に検証することができませんでした。また、選択段階における下位者の不安行動の減少は、優位なメスからの嫌がらせが少なかったことも一因である可能性がある。しかし、この不安の減少は、それに対応する所属の増加では説明できない。実際、選択条件の3週間では、液晶ディスプレイのみと比較して、所属に費やす時間が減少した。また、他の行動、特に単独行動や単純な運動量が、食事選択によってどのような影響を受けるかについては、評価しなかった。重要なことは、選択条件下で観察された攻撃性の低下が、動物が群れの仲間を攻撃する動機の低下によるものなのか、それとも動物（すなわち、部下）の活動が低下して攻撃対象から外れることによるものなのかを、我々の分析では判断できないことである。HCDの摂取量が増加すると、より座りがちな行動になり [107, 108]、攻撃性の確率が低下することが予想されます。
以上のことから、本研究では、アカゲザルの雌に食事の選択肢を与えた場合、従属的な雌は支配的な雌よりも嗜好性の高い高脂肪・高糖質食から有意に多くのカロリーを摂取することが示された。さらに、支配的なメスは、食事の有無にかかわらずカロリー摂取量を調節していたが、従属的なメスは、カロリーの高い食事が利用できる場合、有意に多くのカロリーを消費していた。このことから、HCDの摂取は代謝的ストレッサーであり、社会的従属の心理社会的ストレスと相互作用して、これらの食物の摂取をさらに促進する可能性があることが示唆された。本研究の目的は、これらの食物摂取の違いによる代謝的影響を明らかにすることではなかったが、選択段階における従属動物の体重増加が有意であったことを報告する。これは1％程度の増加であるため、明らかに臨床的に有意な変化ではない。今後、より大きなサンプルサイズで、より長い期間これらの食事にアクセスできるようにすることで、従属動物で肥満の表現型がどのように出現するのか、また重要なことは、食事の構造が食事の利用可能性に応じてどのように変化する可能性があるのかが明らかになるだろう [109]. 実際、本研究の限界は、個々の社会的地位のランクではなく、地位のカテゴリを使用したことである。5つのメンバーグループのランク2と3のメスを異なるカテゴリに配置すると、違いを検出する分解能が失われる可能性がある。しかし、このデータは、慢性的なストレスにさらされているヒトが、認知された心理的ストレスを軽減するための対処戦略として、選択肢がある場合に好ましい食物の消費を増やすという考え方を支持している [31, 110]. 本研究は、社会的に収容されたアカゲザルは、日常的に社会的課題に直面しているため、慢性的な心理社会的ストレスのトランスレーショナルな動物モデルであることを示した。このモデルを使用することで、ストレスと情動摂食の併存をもたらす神経生物学的メカニズムを明らかにすることができます。
研究ハイライト
従属的なメスはより多くのカロリーを摂取する
従属的な雌のサルは、高カロリーの食事からより多くのカロリーを摂取する
支配的なメスは、食餌に関係なくカロリー摂取を調節する
高カロリー食の摂取は血清コルチゾールを上昇させる可能性がある
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謝辞
著者らは、Jennifer Whitley、Marta Checchi、Shannon Moss、Jeff Fisherの専門的技術支援に感謝する。この研究は、NIHグラントHD46501、トレーニンググラント番号4425、RR024505（MA）、T32-MH073525（VM）、K12 GM000680、および一部、RR00165から資金提供を受けました。さらに、全米科学財団のSTCプログラムを通じて、行動神経科学センターからIBN-9876754が提供されました。YNPRCはAAALAC, Internationalによって完全に認定されている。
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脚注
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