砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然ジュースと炎症性腸疾患のリスク：121,490人のコホート研究

哉百名

Alimentary Pharmacol Ther. 2022 Sep; 56(6): 1018-1029. オンライン公開 2022 Jul 18. doi: 10.1111/apt.17149
PMCID：PMC9546432PMID：35848057
砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然ジュースと炎症性腸疾患のリスク：121,490人のコホート研究

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35848057/

Tian Fu、1 Hui Chen、2 Xuejie Chen、1 Yuhao Sun、3 Ying Xie、3 Minzi Deng、1 Therese Hesketh、3 , 4 Xiaoyan Wang、1 and Jie Chencorresponding author 1 , 3
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概要
背景
炎症性腸疾患（IBD）は、高糖質の食事パターンと関連しているが、異なる種類の飲料とIBDリスクとの関連はほとんど分かっていない。

目的
砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然果汁の摂取とIBDリスクとの関連性を検討すること

研究方法
本コホート研究は、UKバイオバンクに登録された121,490人のうち、募集時にIBDを発症していない人を対象とした。飲料の摂取量は、2009年から2012年にかけて行われた24時間の食事リコールから得られた。Cox比例ハザードモデルを用いて、飲料摂取とIBDリスクとの関連についてハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定した。

結果
平均（標準偏差）10.2（1.5）年の追跡期間中に、510例のIBD発症例（クローン病（CD）143例、潰瘍性大腸炎（UC）367例）が記録されました。非消費者と比較して、砂糖入り飲料を1日1単位以上消費する参加者は、IBDのリスクが有意に高かったが（HR 1.51, 95% CI 1.11-2.05） 、その傾向は有意ではなかった（p-trend = 0.170）。この関連はCD（HR 2.05, 95% CI 1.22-3.46）で有意であったが、UC（HR 1.31, 95% CI 0.89-1.92）にはなかった。人工甘味料入り飲料や天然ジュースの消費については、有意な関連を認めなかった。

結論
我々の知見は、人工甘味料入り飲料や天然ジュースではなく、砂糖入り飲料の消費とIBDリスクとの関連を示唆するものであった。

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要約
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1. はじめに
クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）を含む炎症性腸疾患（IBD）は、原因不明の慢性消化器疾患である1。1 IBDの発症率は、脂肪、砂糖、食品添加物の摂取量の増加や食物繊維の摂取量の減少など、食生活の変化と関連しているという証拠が積み重ねられています。2 遊離糖の主要な供給源の1つである飲料は、炎症に関連した健康上の成果と関連していますが、IBDの分野ではあまり注目されていません。

In vitroおよびin vivoの研究では、腸内細菌叢の異常と大腸炎感受性の亢進を通じて、飲料がIBDに関連するとされていますが、10 , 11人口ベースの証拠は決定的ではありません。横断研究およびコホート研究に基づく2つのメタアナリシスでは、清涼飲料水および砂糖入り飲料とIBDリスクとの間に正の相関があり、12 , 13これは別の大規模プロスペクティブ研究と一致しています。一方、最近の別のプロスペクティブスタディとメタアナリシスでは、関連はないとの結果が出ています。15 , 16 この相違は、飲料の定義の違いや集団の異質性から生じているのかもしれません。例えば、スウェーデンの2つのコホートで行われた研究では、砂糖入り飲料と人工甘味料入り飲料の両方を砂糖入り飲料として扱い、これら2つの飲料に含まれる甘味料の成分の違いは考慮されていません16。人工甘味料については、疫学研究や動物実験で腸内細菌や免疫への影響が示唆されていますが17、一方で消化管炎症との関連があるかどうかは議論のあるところでした。また、天然ジュースのIBDリスクとの関連は研究されておらず、含まれる糖の形態が異なることから、より詳細な検討が必要である。

そこで、大規模な人口ベースコホートであるUK Biobankにおいて、砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然果汁とIBDリスクとの関連を探ることを目的とします。

に進みます。
2. 方法
2.1. 研究対象者
本研究は、2006年から2010年にかけてイングランド、ウェールズ、スコットランドで募集された50万人以上の参加者による大規模な人口ベースコホートであるUKバイオバンクに基づいて行われた。UKバイオバンクの詳細については、他で説明されている。18 UKバイオバンクは、North West-Haydock Research Ethics Committee（REC参照：16/NW/0274）より倫理的承認を得ている。本研究の参加者は全員、募集時にインフォームド・コンセントを提供した。

本研究では、典型的な食事と信用できるエネルギー（男性で0-20 MJ以上、女性で0-18 MJ以上と定義）19 , 20で24時間アンケートを少なくとも2回完了した参加者が解析に含まれた。さらに、募集時にIBDを有する参加者（n = 1465）、フォローアップ中のIBD診断情報が不明確な参加者（n = 1）を除外しました。最終的な解析対象者は121,490人でした（図1）。

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図1
参加者の組み入れ。AHEI, alternative healthy eating index; CD, Crohn's disease; IBD, inflammatory bowel disease; UC, ulcerative colitis.の頭文字をとったもの。

2.2. 曝露の評価
食事摂取量は、ウェブベースの24時間食事リコールアンケート（Oxford Web-Q）を用いて測定された。アンケートは、2009年4月から2010年9月、2011年2月から2011年4月、2011年6月から2011年8月、2011年10月から2011年12月、2012年4月から2012年6月に送信された。参加者は、昨日飲んだ飲料の単位（グラス/缶/250ml/カートン）数を尋ねられ、選択肢は0、0.5、1、2、3、4、5、6単位以上であった。本研究では、加糖飲料は発泡酒とスカッシュ、人工甘味料は低カロリー飲料、天然ジュースはオレンジジュース、グレープフルーツジュースなどの純粋な果物や野菜ジュースを対象とした。21 24時間の複数回のリコールにおける飲料摂取量の平均値を曝露変数として算出した。

Oxford Web-Qは、大規模なプロスペクティブ研究において広く使用され、検証されている。22 , 23 UK Biobankでは、この食事評価ツールが検証され、中程度の妥当性を示した（大栄養素の相関係数＝0.3〜0.5）。24

2.3. アウトカムの確認
本研究では、病院の入院患者データ（国際疾病分類第9版および第10版［ICD-9およびICD-10］）、死亡登録データ（ICD-10）およびコード化されたプライマリケアデータから得られた、追跡期間中のIBDの発生率を転帰とした。IBDの症例は、CD（ICD-9コード555、ICD-10コードK50）またはUC（ICD-9コード556、ICD-10コードK51）と定義された。参加者の健康データは、イングランドは2021年9月30日まで、スコットランドは2021年7月31日まで、ウェールズは2018年2月28日まで更新された。

2.4. 共変量の評価
共変量は、先験的な知識と先行研究に基づいて調整のために選択された21、年齢（年単位で連続）、性別（男性、女性）、民族性（白人、その他）、Townsend deprivation index（TDI.低、中、高）、教育。低、中、高）、教育（高校以下、大学以上）、喫煙状況（なし、以前、現在）、飲酒状況（なし、以前、現在）、身体活動レベル（連続 MET-min/週）、ボディマス指数（連続 kg/m2）、総糖（連続 g）、エネルギー摂取（連続 KJ）などがある。Alternative Healthy Eating Index（AHEI）または地中海食スコアを含む食事の質スコア、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患（CHD）、脳卒中、がんを含む複数の情報源（病院、プライマリーケア、自己報告、がん登録）からICD-10コードで確認されたベースラインの併存疾患25 , 26を評価した。

Townsend deprivation indexは、地域ベースの社会経済的地位であった。27 , 28 身体活動は、タッチスクリーンのアンケートから歩行、中等度、活発な活動で合計された代謝当量（MET-分）として測定された。総糖分とエネルギーは、McCance and WiddowsonのThe Composition of Foodsを使用して計算し、UK Biobankから提供されたものである。29 食事の質スコアは、以前に記述された食品成分と採点基準を用いて算出した。簡単に言えば、修正AHEI 21 , 30は、赤肉、加工肉、果物、野菜および脂肪を含む5つの項目を含んでいた。21 各食事項目は、それぞれ0点（最も不健康）、5点、10点（最も健康）であった。地中海食スコアは、9つの食品項目に従って構築され、合計スコアは0から9の範囲であった。連続変数およびカテゴリー変数の欠測値は、それぞれ平均値および最も多いカテゴリーに割り当てられた。31

2.5. 統計分析
参加者は、各飲料の消費量に応じて3群に分類された。1日0本（基準群）、1日0本以上1本未満、1日1本以上。参加者のベースライン特性は、砂糖入り飲料の消費量に応じて記述した。入手可能な最初の24時間アンケートの日から，転帰の発生日，死亡日，追跡不能日，追跡終了日（健康データの最新更新時刻）のうち，いずれか早い日までの人年を算出した。

砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然ジュースのIBDリスクとの関連は、Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。最小調整モデルは年齢、年齢の二乗、性、民族で調整し、完全調整モデルはTDI、教育レベル、身体活動レベル、喫煙状況、飲酒状況、BMI、総エネルギー、AHEI、他の二つの飲料で追加的に調整した。比例ハザード仮定は、シェーンフェルト残差法を用いて検定し、検証した（完全調整モデルにおけるp＝砂糖入り飲料0.460、人工甘味料入り飲料0.370、天然ジュース0.098、総糖分0.350）。また、3つの飲料とCDまたはUCのリスクとの関連についても個別に検討した。IBD、CD、UCの累積発症率も、3種類の飲料の摂取状況に応じて提示しました。飲料消費量とIBDリスクの関係をより深く理解するために、制限付き三次スプラインを用いて柔軟にモデル化し、関連性を可視化しました。さらに、総糖分摂取量の五分位とIBD、CD、UCリスクとの関連性を検討しました。

また、各飲料と共変量の交互作用を検定し、サブグループ解析を行うことで、飲料とIBDリスクの関連が年齢（60歳以下、60歳以上）、性別（男性、女性）、喫煙状況（現在、過去、未経験）、飲酒状況（現在、過去、未経験）、BMI（30kg/㎡以下、30kg/㎡以上）によって変化するかどうかを評価しました。さらに、一連の感度分析を行った。(1)総糖分摂取量についてモデルをさらに調整し、関連性が総糖分に依存しないかどうかを確認した。(2)食事の質全体を表すためにAHEIの代わりに地中海食スコアを使用した。(3)ベースラインの併存疾患についてモデルをさらに調整したが、これらの疾患が交絡する可能性を考慮した。(4)共変量の欠損値をマルチプルインピュテーションで再処理した。(5)逆因果の可能性の影響を減らすため、ベースライン後4年以内にIBDを発症した参加者を除外した。(6)IBD診断を少なくとも2回受けた場合をIBD発症とみなした。また、飲料摂取とIBDリスクとの関連に重要な窓を特定するため、曝露確認時からの追跡期間（2年未満、2-4年、4-8年、8年以上）で層別した潜時分析も追加で実施した。

統計解析は、R, version 4.1.0を使用して行った。本研究では、すべての統計的検定は両側検定とし、p＜0.05は統計的有意性を示した。

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3. 結果
砂糖入り飲料の消費量に応じた研究対象者のベースライン特性を表1に示す。121,490人の参加者のうち、平均（標準偏差、SD）年齢は56.2（7.8）であり、96.9％が白人民族であった。ほとんどの参加者は砂糖入り飲料を摂取しておらず（66.3％）、砂糖入り飲料を1日1単位以上摂取する参加者は、BMIが高く、総エネルギーと砂糖の摂取量が多い傾向があった。平均（SD）10.2（1.5）年の追跡期間中に、CD143例（12例/10万人年）、UC367例（30例/10万人年）を含む510例のIBD発症が記録されました。

表1
砂糖入り飲料の消費量に応じた全体参加者のベースライン特性（n = 121,490）。

変数 全体（n = 121,490） 砂糖入り飲料
1日0本 (n = 80,547) 1日0～1本 (n = 26,485) 1日1本以上 (n = 14,458)
性別 (%)
女性 67,726 (55.7) 46,517 (57.8) 14,379 (54.3) 6830 (47.2)
男性 53,764 (44.3) 34,030 (42.2) 12,106 (45.7) 7628 (52.8)
年齢（平均、SD）（年） 56.2 (7.8) 56.5 (7.7) 56.4 (7.9) 54.2 (8.2)
エスニシティ (%)
白 117,716 (96.9) 78,352 (97.3) 25,575 (96.6) 13,789 (95.4)
その他 3774 (3.1) 2195 (2.7) 910 (3.4) 669 (4.6)
TDI三分位値 (%)
低 40,522 (33.4) 26,973 (33.5) 8970 (33.9) 4579 (31.7)
中位 40,515 (33.3) 26,755 (33.2) 9006 (34.0) 4754 (32.9)
高 40,453 (33.3) 26,819 (33.3) 8509 (32.1) 5125 (35.4)
教育(%)
高校以下 64,656 (53.2) 41,352 (51.3) 14,881 (56.2) 8423 (58.3)
大学以上 56,834 (46.8)39,195(48.7)11,604(43.8)6035(41.7)以上
喫煙の状況(%)
現在吸っている 8377 (6.9) 5507 (6.8) 1738 (6.6) 1132 (7.8)
一度もない 69,804 (57.5) 45,556 (56.6) 15,711 (59.3) 8537 (59.0)
43,309 (35.6) 29,484 (36.6) 9036 (34.1) 4789 (33.1)
飲酒状況(%)
現在飲酒している 114,433 (94.2) 76,423 (94.9) 24,760 (93.5) 13,250 (91.6)
一度もない 3520 (2.9) 1991 (2.5) 917 (3.5) 612 (4.2)
3537 (2.9) 2133 (2.6) 808 (3.1) 596 (4.1)
身体活動レベル（中央値［IQR］）（MET-分/週） 2085.0（939.0, 2868.0） 2078.0（942.0, 2848.3） 2106.0（956.0, 2904.0） 2106.0（924.0, 3024.0） 身体活動レベル（中央値［IQR］）（MET-分/週
BMI（平均、SD）（kg/m2） 26.7 (4.6) 26.5 (4.5) 26.8 (4.6) 27.5 (4.8)
総エネルギー摂取量（平均、SD）（KJ/日） 8663.9 (2229.4) 8467.9 (2200.1) 8850.1 (2103.4) 9415.2 (2419.2)
砂糖の総摂取量（平均、SD）（g/日） 119.8 (44.4) 112.8 (42.4) 125.3 (40.8) 148.3 (48.8)
24時間アンケート数
2 44,870 (36.9) 31,884 (39.6) 6620 (25.0) 6366 (44.0)
3 41,084 (33.8) 26,952 (33.5) 9381 (35.4) 4751 (32.9)
≥4 35,536 (29.3) 21,711 (27.2) 10,484 (39.6) 3341 (23.1)
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注 連続変数は平均値（SD）または中央値（IQR）、カテゴリー変数は数値（%）で表示される。

略語。BMI：ボディマス指数、IQR：四分位範囲、SD：標準偏差、TDI：タウンゼント・デプリベイション・インデックス。

1日1単位以上の砂糖入り飲料の消費とIBDリスクとの間に正の関連が観察された（表2、図2）。ゼロ消費と比較して、1日1単位以上の砂糖入り飲料の消費はIBDのリスク上昇と関連し（HR 1.51, 95% CI 1.11-2.05, p trend = 0.170）、これはCD（HR 2.05, 95% CI 1.22-3.46, p trend = 0.181）で強いが、UCでは有意ではなかった（HR 1.31, 95% CI 0.89-1.92, p trend = 0.432）(表3)。砂糖入り飲料のIBD、CDまたはUCのリスクとの関連は有意ではなかった。一方、人工甘味料入り飲料（HR 0.85, 95% CI 0.56-1.28, p trend = 0.818）または天然ジュース（HR 1.08, 95% CI 0.76-1.53, p trend = 0.320）は、IBD、CDまたはUCのリスクと関連がなかった。制限付き三次スプラインでは、飲料摂取量とIBD、CD、UCのリスクとの間に非線形関係は認められなかったが、砂糖入り飲料の過剰摂取によるIBDおよびCDのリスク上昇を観察でき、これは一次解析の結果と一致した（図3）。さらに、総糖類摂取量とIBDリスクとの関連は認められず、極端な五分位を比較したHRはIBDリスクで0.84（95％CI 0.58-1.20、p傾向＝0.173）、CDリスクで0.84（95％CI 0.41-1.73、p傾向＝0.414）、UCリスクで0.85（95％CI 0.56-1.29、p傾向＝0.269）だった(図4)。

表2
3種類の飲料の消費と炎症性腸疾患のリスクとの関連性

発症例／人年 最小調整モデル a HR 95% CI p値 完全調整モデル b HR 95% CI p値
砂糖入り飲料
0単位/日 331/819469 参考文献

0-1単位/日 130/343335 0.94 [0.76, 1.15] 0.526 0.91 [0.74, 1.12] 0.355
1日1個以上 49/75718 1.62 [1.19, 2.19] 0.002 1.51 [1.11, 2.05] 0.009
傾向のp値 0.074 0.170
人工甘味料入り飲料
0個/日 392 /971678 参考資料
1日0～1本 93/201529 1.17 [0.93, 1.46] 0.181 1.09 [0.87, 1.38] 0.457
1日1個以上 25/65314 0.98 [0.66, 1.48] 0.937 0.85 [0.56, 1.28] 0.436
トレンドのp 0.461 0.818
天然果汁
0個/日 220/553581 参考文献
0-1個/日 252/591603 1.05 [0.88, 1.26] 0.587 1.14 [0.95, 1.37] 0.173
1日1台以上 38/933 37 1.00 [0.71, 1.41] 0.990 1.08 [0.76, 1.53] 0.664
トレンドのp値 0.742 0.320
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注 注：有意水準0.05に達した検定は、太字で表示した。

略語。CI、信頼区間、HR、ハザード比。

a 完全調整モデル、教育、タウンゼント剥奪指数、身体活動、喫煙状況、飲酒状況、BMI、総エネルギー、AHEIでさらに調整し、別の2種類の飲料で相互調整。
b 最小限の調整モデル、Cox比例ハザードモデルで調整した年齢、性別、民族性。
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図2
砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然果汁の単位/日摂取量に応じた炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎の累積発症率。

表3
3 種類の飲料の摂取とクローン病および潰瘍性大腸炎のリスクとの関連性 a

クローン病 潰瘍性大腸炎
発症者数/人・年 HR 95% CI p値 発症者数/人・年 HR 95% CI p値
砂糖入り飲料
0 単位/日 94/818141 参考 237/818951 参考

1日0～1本以上 31/342812 0.79 [0.53, 1.20] 0.274 99/343175 0.95 [0.75, 1.20] 0.665
1日1個以上 18/75550 2.05 [1.22, 3.46] 0.007 31/75627 1.31 [0.89, 1.92] 0.172
p傾向 0.181 0.432
人工甘味料入り飲料
0本/日 120/970197 参考 272/971033 参考
1日0～1本以上 19/201124 0.72 [0.44, 1.18] 0.197 74/201430 1.26 [0.96, 1.63] 0.090
1日1台以上 4/65182 0.42 [0.15, 1.15] 0.091 21/65290 1.05 [0.67, 1.65] 0.832
p傾向 0.032 0.281
天然果汁
0個/日 60/552635 参考 160/553260 参考
0-1単位/日 70/590663 1.11 [0.78, 1.57] 0.564 182/591225 1.15 [0.92, 1.42] 0.212
1日1個以上 13/93204 1.24 [0.67, 2.28] 0.489 25/93268 1.01 [0.66, 1.55] 0.954
p傾向 0.507 0.448
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注 注：有意水準0.05に達した検定には太字を付した。

略語。CI、信頼区間、HR、ハザード比。

a HRは、年齢、性別、民族、教育、Townsend剥奪指数、身体活動、喫煙状況、飲酒状況、BMI、総エネルギー、AHEIを調整し、さらに2種類の飲料を相互調整したCox-比例ハザードモデルによる完全調整モデルに基づいて計算されたものである。
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図3
飲料摂取量と炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎のリスクとの関連性。

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図4
総糖類摂取量と炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎のリスクとの関連性。HRは、年齢、性別、民族、教育、Townsend剥奪指数、身体活動、喫煙状況、飲酒状況、BMIと総エネルギー、代替健康食指数、飲料で調整したCox比例ハザード回帰モデルにより算出した。CI、信頼区間、BMI、体格指数、HR、ハザード比。

サブグループ解析では、主な知見は、性別、年齢、喫煙状況、飲酒状況、BMIによって大きな違いはなかった（p-interaction >0.10、表4）。感度分析でも結果は安定していた（表5および表6）6）。特に、非消費者と比較して、砂糖入り飲料を1日1単位以上消費する参加者は、総糖分摂取量（HR 1.56、95％CI 1.13-2.15）、ベースラインの併存疾患（HR 1.49、95％CI 1.10-2.04）をさらに調整するとIBDリスクが増加した。共変量の欠損値を処理するために多重代入を用いた場合（HR 1.57、95％CI 1.12-2.19）、AHEIの代わりに地中海食スコアを用いた場合（HR 1.50、95％CI 1.10-2.04）、IBD診断を少なくとも2回転帰として用いた場合（HR 1.61、95％CI 1.06-2.45）、ベースライン後4年間にIBDになった参加者は除外した場合も同様の結果だった（HR 1.56、95％CI 1.07-2.29）。潜伏期間分析では、IBDの最も高いリスクは、フォローアップの最初の2年以内に発生した（HR 2.47, 95% CI 1.25-4.87）ことがわかったが、フォローアップ期間が2年を超えると有意ではなかった（表6）。そして、上記の感度分析では、人工甘味料入り飲料と天然ジュースのIBDリスクとの有意な関連は見られず、一次分析と一致した（表5とand66）。

表4
3種類の飲料の消費と炎症性腸疾患のリスクとの関連についてのサブグループ分析

層別化 砂糖入り飲料 単位/日 人工甘味料入り飲料 単位/日 天然果汁 単位/日
0 >0-1 >1 0 >0-1 >1 0 >0-1 >1
性別
女性 HR 95% CI 参考 1.01 [0.76, 1.34] 1.31 [0.79, 2.18] 参考 1.03 [0.75, 1.42] 0.71 [0.39, 1.28] 参考 1.03 [0.80, 1.33] 0.99 [0.58, 1.67] 女性 HR 95% CI 参考 1.03 [0.80, 1.33] 1.99 [0.58, 1.68] 男性 HR 95% CI 参考 1.01 [0.76, 1.34] 1.31 [0.79, 1.28
男性 HR 95% CI 参考 0.82 [0.61, 1.11] 1.66 [1.12, 2.46] 参考 1.18 [0.84, 1.65] 1.05 [0.59, 1.86] 参考 1.26 [0.97, 1.65] 1.20 [0.75, 1.92] （参考文献
交互作用のp値 0.484 0.787 0.522
年齢(歳)
≤60歳以下のHR 95% CI 参考 0.83 [0.63, 1.09] 1.30 [0.87, 1.92] 参考 0.92 [0.68, 1.24] 0.77 [0.47, 1.27] 参考 1.23 [0.97, 1.55] 1.24 [0.80, 1.92] （参考文献

60 HR 95% CI 参考 1.02 [0.74, 1.41] 1.98 [1.21, 3.24] 参考 1.41 [0.99, 2.02] 1.00 [0.49, 2.06] 参考 1.02 [0.76, 1.36] 0.86 [0.48, 1.56] 参考
交互作用のp値 0.167 0.116 0.577
喫煙の状況
現在HR 95% CI 参考 1.66 [0.90, 3.06] 1.56 [0.58, 4.15] 参考 1.19 [0.58, 2.44] 1.22 [0.42, 3.50] 参考 0.86 [0.47, 1.58] 1.37 [0.52, 3.63] 参考
HR 95% CI 参照 0.92 [0.68, 1.24] 1.55 [1.00, 2.40] 参照 1.08 [0.76, 1.52] 1.01 [0.57, 1.80] 参照 1.16 [0.88, 1.52] 1.16 [0.71, 1.87] 参照
以前のHR 95% CI Ref 0.79 [0.57, 1.09] 1.46 [0.90, 2.38] Ref 1.08 [0.76, 1.53] 0.60 [0.29, 1.24] Ref 1.18 [0.90, 1.56] 0.90 [0.49, 1.65］
交互作用のp値 0.307 0.720 0.767
飲酒状況
現在HR 95% CI Ref 0.95 [0.77, 1.17] 1.61 [1.17, 2.21] Ref 1.11 [0.87, 1.40] 0.79 [0.50, 1.24] Ref 1.14 [0.94, 1.38] 1.08 [0.75, 1.55] 飲酒している。
HR 95% CI Ref 0.79 [0.27, 2.33] 1.09 [0.23, 5.21] Ref 1.02 [0.28, 3.74] 2.34 [0.61, 8.90] Ref 1.48 [0.56, 3.93] 0.80 [0.10, 6.63] （参考値
以前のHR 95% CI Ref 0.15 [0.02, 1.22] 0.42 [0.05, 3.47] Ref 0.81 [0.17, 3.87] 0.66 [0.08, 5.52] Ref 0.74 [0.22, 2.51] 1.71 [0.34, 8.46］
交互作用のp値 0.180 0.618 0.827
BMI (kg/m2)
<30 HR 95% CI 参考 0.91 [0.72, 1.16] 1.30 [0.88, 1.93] 参考 1.07 [0.80, 1.42] 1.11 [0.68, 1.82] 参考 1.23 [0.99, 1.52] 1.22 [0.82, 1.81] 参考
≧30 HR 95% CI 参考 0.91 [0.60, 1.36] 2.00 [1.20, 3.34] 参考 1.11 [0.74, 1.65] 0.54 [0.26, 1.13] 参考 0.94 [0.66, 1.35] 0.75 [0.34, 1.64] 参考
相互作用のP 0.309 0.278 0.140
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注釈 HRは、年齢、性別、民族、教育、タウンゼント剥奪指数、身体活動レベル、喫煙状況、飲酒状況、BMI、総エネルギーで調整した完全調整モデルに基づいて算出された。共変量によって層別化したサブグループ解析を行った場合、共変量はモデル中で調整されない。

有意水準0.05に達した検定には太字を付した。

略語。BMI, body mass index; CI, confidence interval; HR, hazard ratio.

表5
3種類の飲料の消費と炎症性腸疾患のリスクとの関連についての感度分析

総糖類をさらに調整 HR 95% CI AHEIを地中海食に変更 HR 95% CI 併存疾患をさらに調整 a HR 95% CI マルチインピュテーションを用いて欠損共変量を処理 HR 95% CI IBD診断を少なくとも2回転帰として使用 HR 95% CI 最初の4年間に発生したIBDの発症を除外 HR 95% CI
砂糖入り飲料 1日0単位 参照 参照
0.92 [0.74, 1.13] 0.90 [0.73, 1.11] 0.90 [0.73, 1.11] 0.95 [0.76, 1.19] 0.92 [0.69, 1.23] 0.95 [0.74, 1.23] >1日1本以上

1日1本以上 1.56 [1.13, 2.15] 1.50 [1.10, 2.04] 1.49 [1.10, 2.04] 1.57 [1.12, 2.19] 1.61 [1.06, 2.45] 1.56 [1.07, 2.29] 1日1本以上
人工甘味料入り飲料 1 日 0 本 参考資料
1.09［0.87、1.38］ 1.09［0.86、1.37］ 1.06［0.82、1.37］ 1.06［0.76、1.47］ 1.06［0.80 、 1.42］ >1 日1単位
1日1個以上 0.85 [0.56, 1.28] 0.85 [0.56, 1.28] 0.84 [0.55, 1.27] 0.94 [0.61, 1.45] 0.98 [0.57, 1.68] 0.89 [0.54, 1.48] 1日1個以上
天然果汁 1日0単位 参照 参照
1.15 [0.95, 1.38] 1.14 [0.95, 1.38] 1.14 [0.95, 1.37] 1.10 [0.90, 1.34] 1.17 [0.90, 1.51] 1.04 [0.83, 1.30] >0～1個/日
1日1台以上 1.11 [0.77, 1.59] 1.10 [0.77, 1.57] 1.08 [0.76, 1.54] 1.00 [0.68, 1.47] 1.18 [0.73, 1.89] 0.92 [0.59, 1.45] 0.92 [0.59, 1.45
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注 注：有意水準0.05に達した検定には太字を付した。

略号 AHEI, Alternative Healthy Eating Index; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; IBD, inflammatory bowel diseases.

a 併存疾患は、糖尿病、冠動脈性心疾患、高血圧、癌を含む。
表 6
2年未満、2-4年、4-8年、8年以上の潜伏期間における3種類の飲料摂取と炎症性腸疾患リスクとの関連性

症例数 人年 HR 95% CI 症例数 人年 HR 95% CI
<2年未満 a 2-4年 a
砂糖入り飲料 1日0本 48 160,786 参考 70 319,984 参考
1日0～1本 25 66,836 1.21 [0.74, 1.98] 18 132,961 0.57 [0.34, 0.96] >1本/日

1日1本以上 11 14,879 2.47 [1.25, 4.87] 6 29,557 0.77 [0.33, 1.81] 1日1本以上
人工甘味料入り飲料 1日0本 65 190,448 参考 71 378,941 参考
0個/日 17 39,189 1.15 [0.67, 1.99] 17 779 79 1.14 [0.66, 1.96] >1個/日
1日1個以上 2 12,863 0.39 [0.09, 1.60] 6 25,582 1.14 [0.48, 2.68] 1日1個以上
天然果汁 1日0本 30 108,991 参考 39 216,875 参考
0個/日 47 115,347 1.52 [0.96, 2.42] 46 229,498 1.22 [0.79, 1.88] >1個/日
1日1個以上 7 18,162 1.38 [0.60, 3.19] 9 36,129 1.45 [0.69, 3.04] 1日1個以上
4～8年 a >8年 a
砂糖入り飲料 1日0本 134 629,417 参考 79 790,933 参考
1日0～1本 62 261,068 1.10 [0.81, 1.49] 25 330,968 0.72 [0.45, 1.13] ＞1本
1日1本以上 19 58,020 1.48［0.90, 2.42］ 13 73,008 1.71［0.93, 3.14］
人工甘味料入り飲料 0単位/日 168 744,967 参考 88 938,018 参考
0～1単位/日 38 153,336 0.99 [0.69, 1.42] 21 194,331 1.21 [0.74, 1.97] >0～1 単位/日
1日1個以上 9 50,202 0.68 [0.34, 1.35] 8 62,561 1.37 [0.65, 2.89] 1日1個以上
天然果汁 1日0本 96 426,113 参考 55 533,017 参考
0個/日 107 451,363 1.14 [0.86, 1.51] 52 571,630 0.87 [0.59, 1.28] >1個/日
1日1台以上 12 71,029 0.83 [0.45, 1.53] 10 90,263 1.04 [0.53, 2.07] （単位：百万円未満切捨て
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注釈 HRは、年齢、性別、民族、教育、タウンゼント剥奪指数、身体活動レベル、喫煙状況、飲酒状況、BMI、総エネルギーで調整した完全調整モデルに基づいて算出された。

有意水準0.05に達した検定には太字を付した。

a 暴露確認時からの追跡調査時間。
に行く。
4. 考察
UK Biobankの121,490人を対象としたこの大規模な人口ベースの研究において、非消費者と比較して、1日1単位以上の砂糖入り飲料の消費はIBDリスクの上昇と関連していることがわかった。また、砂糖入り飲料の摂取とCDのリスクとの間にも同様の関連性が認められましたが、UCのリスクは認められませんでした。しかし、砂糖入り飲料とIBD、CD、UCのリスクとの関連には、有意な傾向は認められませんでした。一方、人工甘味料入り飲料、天然ジュース、総糖類摂取量とIBDリスクとの関連は検出されませんでした。上記の知見は、一連の感度分析においても頑健であった。

4.1. 先行研究との比較
European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 32 に基づく以前のコホート研究では、砂糖と菓子類の摂取量が多く、野菜と非加工魚介類の摂取量が少ない食事パターンが、高い UC リスクと関連することが明らかになった（極小五分位の比較 RR = 1.68, 95% CI 1.00-2.82 ）。Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）コホートの成人116,087人を対象とした別の研究14では、ソフトドリンクとIBDリスクの間に正の相関があり（週3食以上 vs 週0.5食未満のHR = 1.94, 95% CI 1.42-2.66 ）、これはある程度、我々の結果で確認されました。逆に、Swedish MenまたはSwedish Mammography cohortの83,042人を対象に行われた最近のコホート研究16では、加糖飲料とCD（HR 1.02, 95% CI 0.60-1.73）またはUC（HR 1.14, 95% CI, 0.83-1.57）のリスクには関連がないことが示された。これらの研究のほとんどは、砂糖入り飲料と人工甘味料入り飲料の両方をソフトドリンクとみなしている。メタアナリシスからの結論も一貫していなかった。横断研究およびコホート研究に基づく3つのメタアナリシスでは、清涼飲料水とUC 12およびCDのリスクとの間に正の関連があることが示された13 、33が、別の最近のメタアナリシスでは関連がないことが明らかにされた。15 飲料の定義や文化的背景がコホート間で異なることから、今回の結果は、英国における現在の文献に追加するだけでなく、飲料の種類とIBDの関連についてさらなる証拠を提供するものです。注目すべきは、砂糖入り飲料とIBDリスクの関係に有意な傾向を見出せなかったことで、これは、砂糖入り飲料を1日1単位以上摂取する参加者のサンプルサイズとIBD症例が限られており、傾向検定が低摂取群での無効な関連に振り回されたためと考えられる。また、飲料消費のカテゴリー（0、>0-1、>1単位/日）（これは質問票に基づいている）は、完全に生物学的に妥当でない可能性があり、我々は飲料消費とIBDリスクの関係をより理解するために制限付き三次スプラインを使用しようとした。したがって、今回の知見の解釈には注意が必要であり、用量反応関係や他のカテゴリーの飲料の影響を調べるために、より大規模なコホート研究が必要であった。一般に、我々の知見は、人工甘味料入り飲料や天然ジュースではなく、砂糖入り飲料の過剰摂取がIBDの潜在的な危険因子である可能性を指摘しているが、この関係を検証し、根底にあるメカニズムを探るためには、さらなる研究が必要である。

4.2. 解釈の可能性
根本的なメカニズムは不明なままですが、観察された知見の説明として、いくつかの経路が考えられます。動物実験では、粘膜炎症の増加、腸内細菌の多様性の減少、粘液バリアと免疫の低下など、複数のメカニズムで食事性糖質が大腸炎に影響を与えることが強調され34 、砂糖入り飲料は、全身性炎症、36 , 37 肥満、38 メタボリック症候群、糖尿病9 のリスク上昇と関連することが判明した；並行して、IBDにおけるこれらの疾患の重要な役割を示す証拠が得られてきている。39 , 40 人工甘味料入り飲料、天然ジュース、砂糖の総摂取量とIBDリスクとの間に正の相関が見られなかったことは注目に値します。人工甘味料の炎症性役割についてはまだ議論中であり、天然ジュースに含まれる天然糖の影響は食物繊維や生物活性化合物によって打ち消されている可能性があります。41 , 42 総糖分については、異なる食品に由来する多くの形態の糖分が含まれており、砂糖入り飲料の摂取は、等カロリー量の複合糖質よりも慢性疾患のリスクを高めるという証拠が示された。43 最後に、我々はまた、砂糖入り飲料とUCではなくCDのリスクとの間に正の関連を観察した。これは、食事がCDリスクとより関連するというこれまでのほとんどの研究と一致しており、CDまたはUC患者の異なる病変位置と不均衡な腸内細菌叢によって部分的に説明されるかもしれない。44本研究では、砂糖入り飲料とIBDリスクとの関連は、すべてが有意ではないものの、潜伏期間分析で概ね一致しており、最大のリスクは曝露確認後最初の2年間に発生することが示された。飲料の摂取とIBDリスクとの間の潜伏期間分析については、これまで調査が行われておらず、さらなる調査が必要である。

4.3. 長所と短所
我々の知る限り、本研究は、大規模コホートにおいて、砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然果汁のIBDリスクとの関連性を同時に検討した数少ない研究の一つである。我々は、詳細な評価と最新の健康データのリンケージを行った大規模な前向きコホート研究18 、45を活用した。しかし、本研究にはいくつかの限界があった。第一に、ベースライン時、UK Biobankの参加者は全員40歳以上であったため、飲料と若年発症のIBDとの関連性を検討することができないことである。第二に、24時間食事想起アンケートで評価した自己報告による暴露は、アンケートが検証されているものの、測定誤差と想起バイアスが不可避であり22 , 23、少なくとも2回の評価を受けた参加者を含めることでこの問題を解決しようとした。第三に、IBD、CD、UCの診断は、先行研究46 , 47と同様に、ICDコードによって確認されたが、これは特異性に限界がある可能性がある。本研究では、感度分析において、さらにIBD患者を2回以上の診断として確認した。最後に、ライフスタイル、食事の質、合併症など様々な潜在的交絡因子についてコントロールし、感度分析では最初の4年間にIBDが発症した参加者を除外しましたが、本研究の観察的性質を考慮すると、残留交絡と逆因果は避けられません。本研究で観察された関連性を確認し、その根底にあるメカニズムを探るために、さらなる研究が必要である。

に進む。
5. 結論
結論として、本研究では、人工甘味料入り飲料や天然ジュースではなく、砂糖入り飲料の過剰摂取とIBDリスクとの関連性が示唆されたが、その傾向は有意でなかった。本研究の結果は、因果関係が証明されれば、IBD、特にCDの予防戦略として砂糖入り飲料の摂取を減らすことが示唆されるが、公衆衛生政策を行う前に、これらの知見を確認し、根本的なメカニズムを探るためにさらなる研究が必要である。

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著者紹介
論文の保証人 王暁燕教授

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著者貢献
Tian Fu: 概念化 (同等); 形式分析 (同等); 方法論 (同等); 執筆 - 原案 (リード). Hui Chen: 概念化(同); 形式分析(同); 方法論(同); 執筆 - レビューと編集(同). Xuejie Chen: 概念化(同); 形式分析(支援); プロジェクト管理(同); 執筆-レビューと編集(支援). Yuhao Sun: Yuhao Sun: 形式的分析(同等); 方法論(同等); 執筆-原案作成(支援). Ying Xie: 方法論(支援); 執筆 - 原案(支援)。Minzi Deng: 調査(支援); 執筆-レビューと編集(支援)。Therese Hesketh: Methodology (支援); writing - original draft (支援)。Xiaoyan Wang: Xiaoyan Wang: 概念化（同等）、方法論（支援）、監修（リード）、執筆 - 査読と編集（リード）。Jie Chen：概念化（リード）、形式分析（サポート）、調査（リード）、方法論（同等）、プロジェクト管理（リード）、執筆 - 査読と編集（リード）。

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資金情報
本研究は、中国国家自然科学基金（81970494）および湖南省研究開発計画重点プロジェクト（2019SK2041）の支援を受けて行われました。

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謝辞
本研究は、申請番号73595のUK Biobank Resourceを使用して実施された。UK Biobank参加者全員と管理チームの参加と協力に感謝したい。また、飲料の詳細な取り扱いに協力いただいたJana J. Andersonとそのチームに感謝する。

個人的利害関係の宣言 なし。

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備考
Fu T, Chen H, Chen X, Sun Y, Xie Y, Deng M, et al. 砂糖入り飲料、人工甘味料入り飲料、天然ジュースと炎症性腸疾患のリスク：121,490人の参加者のコホート研究. Aliment Pharmacol Ther. 2022;56:1018-1029. 10.1111/apt.17149 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

Tian Fu、Hui Chen、Xuejie Chenが均等に貢献しました。

この論文のHandling EditorはPeter Gibson教授で、完全な査読の後、出版が許可されました。

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寄稿者情報
Xiaoyan Wang、電子メール：nc.ude.usc@nayoaixgnaw.

Jie Chen、Eメール：nc.ude.ujz@eijnehc_dem.

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データ利用声明
研究者は、我々が使用したデータおよびUKバイオバンク（www.ukbiobank.ac.uk）の承認を求めることができます。

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