見出し画像

産後うつ病モデルマウスにおいて腸内細菌叢異常は海馬のNLRP3介在性神経炎症を介してうつ様行動に寄与する

哉百名

本文へスキップ記事へスキップ
エルゼビアロゴ

脳・行動・免疫
第119巻 2024年7月 220-235ページ
論文全文
産後うつ病モデルマウスにおいて腸内細菌叢異常は海馬のNLRP3介在性神経炎症を介してうつ様行動に寄与する

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159124003477?via%3Dihub



著者リンク オーバーレイパネルを開くQi Xu a 1, Lihong Sun a 1, Qing Chen a 1, Cuicui Jiao a, Yuan Wang a, Hua Li a, Jiaqian Xie a, Fangfang Zhu a, Jiangling Wang b, Wen Zhang b, Linghua Xie a, Hui Wu a, Zhiyi Zuo c, Xinzhong Chen a
もっと見る
概要
シェア
引用
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.002
権利とコンテンツの取得
クリエイティブ・コモンズ・ライセンス
オープンアクセス
ハイライト

卵巣ホルモンの休薬により、うつ病様行動や不安様行動が誘発される。

腸内細菌異常症は神経炎症を増加させ、ホルモン離脱による抑うつ行動に重要である。

糞便微生物叢移植による腸内細菌叢の再バランス化はホルモン離脱後の異常行動を改善する。

NOD様受容体タンパク質のシグナル伝達は、微生物叢-腸-脳軸における重要なメディエーターとして機能している。

概要
産後うつ病（PPD）は、産後の女性の約10-20％が罹患する重篤な精神疾患である。PPD発症の基盤となる正確な機序はいまだ不明であり、そのため治療薬の開発が制限されている。腸内細菌叢の異常は大うつ病性障害の一因と考えられている。しかし、腸内細菌叢とPPDとの関連については未解明のままである。ここで我々は、卵巣摘出（OVX）マウスでホルモン刺激による偽妊娠（HSP-H）を行った後、卵巣ステロイドを突然中止することにより、マウスPPDモデルを確立した。卵巣ホルモン休薬により、抑うつ様行動や不安様行動が誘発され、腸内細菌叢組成が変化した。PPDマウスから抗生物質カクテル投与マウスへの糞便微生物叢移植（FMT）により、レシピエントマウスの海馬において、うつ様行動および不安様行動と神経病理学的変化が誘導された。健常マウスからPPDマウスへのFMTは、うつ様行動および不安様行動を抑制し、腸および海馬の両方でNOD様受容体タンパク質（NLRP）-3/カスパーゼ-1シグナル伝達経路によって媒介される炎症を抑制し、糞便中の短鎖脂肪酸（SCFA）濃度を増加させ、PPDマウスにおけるSCFA産生菌の増加とアッカーマンシアの減少という腸内細菌異常を緩和した。また、海馬におけるNLRP3のダウンレギュレーションはPPDマウスのうつ病様行動を軽減し、海馬歯状回におけるNLRP3の過剰発現はナイーブ雌マウスのうつ病様行動を誘導した。興味深いことに、海馬でNLRP3を過剰発現させたPPDマウスでは、健常マウスのFMTはうつ様行動を軽減できなかった。我々の結果は、微生物叢-腸-脳軸の中でNLRP3インフラマソームが重要な構成要素であることを浮き彫りにし、腸内細菌叢を標的とすることがPPDの治療戦略となる可能性を示唆した。

グラフィカル抄録

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード(160KB)
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード

前の記事次の記事
キーワード
糞便微生物叢移植腸内細菌叢卵巣ホルモン離脱産後うつ病

  1. はじめに
    産後うつ病（PPD）は、出産適齢期の女性の約10-20％が罹患する重篤な精神疾患である（Stewart and Vigod, 2016）。しかし、PPDの根底にあるメカニズムの理解が不十分であるため、PPDの進行を止めたり、逆行させたりできる有効な治療法は今のところ限られている。多くの研究で、PPDはホルモン因子（Schillerら、2015年）、遺伝的構成（Lapatoら、2019年）、神経炎症（Meyerら、2020年）と高い相関があることが報告されている。卵巣ホルモンは妊娠中に劇的に増加し、出産後には卵胞期初期のレベルまで急激に減少する。このようなホルモンの変化は、おそらく影響を受けやすい女性のうつ病発症に寄与している（Schillerら、2022、Stewart and Vigod、2016）。さらに先行研究では、ホルモンの変動は微生物叢組成のかなりの変化を伴うことが示されている（Bakerら、2017、Liら、2020a）。例えば、卵巣摘出はマウスのファーミキューテス類とバクテロイデス類の存在量を著しく変化させ、腸内細菌叢異常をもたらした（Yuanら、2022）。興味深いことに、新たな文献によると、腸内細菌叢異常症はうつ病性疾患の進行に影響を及ぼす可能性がある（Liら、2022b、Nikolovaら、2021）。プロバイオティクスの投与による微生物指向療法は、うつ病性障害を患う患者のうつ症状の緩和につながる（Pinto-Sanchezら、2017年）。

消化管には有益菌と有害菌を含む多様な微生物が存在し、複雑かつ可塑的なネットワークを形成している。近年、共生微生物叢が神経系の発達と密接に関連しており、神経新生（Chevalierら、2020年）、シナプス可塑性（Bairamianら、2022年）、血液脳関門（BBB）の維持（Knoxら、2022年）、アストロサイト活性化（Zhangら、2019年）、神経免疫・神経炎症反応（Chenら、2022年）に関与していることが認められた。腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-1β、IL-6を含むサイトカインレベルの亢進がPPD患者で報告されていることから（Payne and Maguire, 2019）、前臨床研究および臨床研究は、産後うつ様行動の発症における炎症性サイトカインの重要な役割を仮定している。微生物叢と脳は、免疫系や神経系を含むさまざまな経路でコミュニケーションをとっており、これには短鎖脂肪酸（SCFA）などの微生物代謝産物が関与している可能性がある（Dalile et al.） SCFAには脳のアストロサイトの活性化を調節する能力がある可能性があり、神経炎症プロセスからの保護における腸内細菌叢由来のSCFAの潜在的な有益性を示唆している（Jayasimhan and Mariño, 2019）。しかし、海馬の炎症が、微生物叢由来SCFAの効果を通じて宿主微生物叢に影響されるかどうかは不明である。

正常な微生物叢コミュニティを再確立するアプローチとして、微生物叢を標的とした手法［例えば、糞便微生物叢移植（FMT）］が、主にクロストリジウム・ディフィシル感染症や炎症性腸疾患の治療ツールとして研究されてきた（Ianiroら、2021年）。FMT治療は、最近の研究において、自閉症スペクトラム障害やパーキンソン病など、いくつかの非消化器疾患の治療に有益な効果があることが示されている（Li et al., 2020b, Zhao et al., 2021）。さらに、Zhangら（Zhang et al., 2019）は、NOD様受容体タンパク質（NLRP）-3 KOマウスからのFMTが、慢性予測不能ストレス（CUS）誘発うつ病マウスモデルにおいてうつ病を緩和することを示した。しかし、PPDに対するFMT治療に関するエビデンスはまだ限られている。本研究の目的は、情動障害に対する微生物叢標的治療の保護効果を評価し、卵巣ホルモン離脱誘導性うつ病行動の調節における腸脳軸の潜在的役割を探ることである。

  1. 材料と方法
    2.1. 倫理声明
    本研究プロトコルは、浙江大学動物実験施設審査委員会（ZJU20210218）の承認を得た。すべての実験手順は、National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publications No. 86-23)のガイドラインに従って行われた。使用する動物の数およびその苦痛を最小限に抑えるよう、あらゆる努力が払われた。

2.2. 動物
メスマウス（C57BL/6N、SLAC Laboratory Animal Co. 妊娠7日目（G7）の妊娠C57BL/6Nマウスは、Ziyuan Experimental Animal Technology Co.（杭州、中国）から購入した。マウスは標準的な条件（温度22±2℃、湿度55±10％）で12：12の明暗サイクルで飼育した。餌と水は自由摂取とした。動物実験では、Sterile Experimental Animal Feed（Slacom, Cat#P1101F）を使用し、自由摂取とした。この飼料は、水≦10%、粗タンパク質≧20.5%、粗脂肪≧4%、粗繊維≦5%、粗灰分≦8%、カルシウム1～8%、リン0.6～1.2%、リジン≦1.32%、メチオニン＋シスチン0.78%、塩化ナトリウム0.4%からなる。マウスは実験手順の前に1週間以上、環境条件に馴化させた。実験群の概要は、補足情報の表S1に記載されている。

2.3. ホルモン模擬仮妊娠-ヒト(HSP-H)後の卵巣ステロイド休薬
循環するエストロゲンとプロゲステロンの内因性供給源を除去するために、メスをイソフルラン麻酔下で両側卵巣摘出（OVXマウス）し、我々の以前の研究（Zhang et al.） 偽卵巣摘出手術群（偽マウス）は、両側卵巣を摘出しなかった以外は、OVXマウスと同様の処置を行った。HSPについては、OVXマウスに、エストラジオール安息香酸塩（E2、0.5μg/日、Sigma-Aldrich®製）とプロゲステロン（P4、0.8mg/日、Sigma-Aldrich®製）を0. 1mlのゴマ油（西雅試薬、中国山東省）に毎日0800～0830時に16日間溶解し、その後E2（10μg/日）単独で7日間連続投与した（図1A）。産褥期のラットモデルを用いた先行研究に従い、30～33日目をホルモン刺激産褥期（HSPP）とみなした（Sudaら、2008）。E2とP4の用量は、先行研究（Zhangら、2017、Zhangら、2016）に基づいて選択した。OVXマウスにおけるE2およびP4のこの注射スケジュールは、E2の最後の注射後3〜5日以内に不安様行動および抑うつ様行動を誘導することができる（Zhangら、2016）。偽マウスは、同じスケジュールでビヒクル（0.1mlのゴマ油）注射を受けた。

ダウンロード： 高解像度画像ダウンロード（476KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図1. 卵巣ホルモン休薬後の行動結果、腸内細菌叢組成および腸管バリア。(A）卵巣ホルモン休薬誘発HSPPモデルマウスのスケジュールと行動試験。(B）0日目から33日目までのマウスの体重（7日目、p = 0.0013；14、21、28、33日目、p < 0.0001）。(C）FSTの不動時間。(D）TSTの不動時間。(E）OFTにおける中心滞在時間（％）。(F) OFTにおける代表的な運動痕跡。(G)LDTにおける光滞在時間。(H) シャノン指数によるアルファ多様性。(I）シンプソン指数によるアルファ多様性。(J）微生物群集構造のPCA。(K）門レベルの種分布のヒストグラム。(L）大腸の腸上皮のタイトジャンクション構造（赤矢印）を示す代表的な電子顕微鏡写真。スケールバーは1μm。データは平均値±SDで表した。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001 vs 偽薬群。

2.4. 慢性予測不能ストレスモデル(CUS)
妊娠雌性マウスを無作為にCUS群とコントロール(Con)群に分けた。CUSパラダイムは、我々の以前の研究（Xuら、2022）に記載されているように行った。簡単に述べると、CUS群の妊娠ダムは胚発生7日目（E7）にCUSレジメン（表S2）を受けた。胚発生16日目（E16）がストレス物質投与の最終日であった。マウスは10日間、1日に数回、様々な予測不可能なストレス因子に繰り返しさらされた。ストレス因子に暴露されている間、CUS群のマウスは別室に収容された。ストレスのない対照群では、ケージ交換と行動テストの時のみマウスを扱った。

2.5. 抗生物質カクテル投与
過去の報告（Jingら、2021、Liら、2019）に基づき、飲料水に溶解した抗生物質カクテル（ABX）（アンピシリン1g/L、硫酸ネオマイシン1g/L、メトロニダゾール1g/L、バンコマイシン0.5g/L、Solarbio、中国）をC57BL/6マウスに4週間連続で自由摂取させた。飲料水は2日ごとに交換した。4週間後、抗生物質を含む水を通常の水に交換した。

2.6. 糞便サンプルの採取とFMT
糞便は直ちに滅菌EPチューブに採取し、氷上で保存した。FMT投与のために、過去の報告（Heら、2022、Sunら、2018、Zhaoら、2021）に基づき、マウスから新鮮な便を採取した。雌性C57BL/6Nマウスは同じ飼育環境条件で飼育した。すべてのドナーの糞便ペレットは、特定病原体フリー（SPF）条件下で採取した。糞便（100 mg/mL）を直ちに1 mLの滅菌生理食塩水に入れ、15分間インキュベートした。その後、溶解した糞便を振とうし、1000g（4℃）で5分間遠心分離した。上清は無菌下で回収し、FMTまで-80℃で保存した。各マウスについて、100μLの細菌懸濁液またはビヒクル（通常の生理食塩水）を、2週間（Wangら、2020年）または8日間（Zhangら、2020b）、毎日経口経口投与で各レシピエントマウスに移植した。

2.7. 行動解析
卵巣ホルモン休薬後2～5日目（31～33日目；図1A）に行動試験を行った。動物の単一のコホートを以下の試験順序に使用した：オープンフィールド試験（OFT）、明暗箱試験（LDT）、尾懸垂試験（TST）、そして強制水泳試験（FST）。これらの試験中、セッションはビデオ録画され、試験試験はタイムサンプリング法（Sunら、2019）を用いて群割り当てを盲検化した実験者によって評価された。動物は行動試験の前に少なくとも1時間、音を減衰させた試験室に馴化させた。照明は明暗装置の床面では約350 lx、その他の行動試験では約100 lxであった。すべての実験器具は、嗅覚の手がかりを取り除くため、行動実験の合間に75%エタノールで洗浄した。詳細は補足資料を参照のこと。

2.8. アデノ随伴ウイルス（AAV）のマイクロインジェクション
AVV-NLRP3-EGFP、AVV-CMV-EGFP、AVV-shRNA(NLRP3)-CMV-EGFPおよびAVV2/9-shRNA(Con)-EGFP（これら4種のウイルス力価：5×1012 vg/ml）は、BrainVTA Co.Ltd（中国武漢市）から購入した。マウスを麻酔し、脳定位固定装置（RWD life science、中国）で頭部固定した。ウイルスを歯状回（DG）に両側から注入した（片側300nL、30nL/分）。以下の座標に従って注入した：前後方向（AP）＝-2.0mm、縦方向（ML）＝±1.3mm、背腹方向（DV）＝-2.0mm、ブレグマから（Jiaら、2023）。

2.9. 統計分析
解析の前に、すべてのデータはKolmogorov-Smirnov正規性検定を受けた。2群間のデータ比較にはStudentのt検定を用いた。2群以上のサンプルのデータを比較するには、一元配置分散分析（ANOVA）、次いでTukeyの多重比較を用いた。二元配置分散分析（ANOVA）とボンフェローニの多重比較検定は、異なる時点の異なるグループのデータを比較するために使用した。データが正規分布していない場合は、Mann-Whitney または Kruskal Wallis 検定を用いた。さらに、有意なSCFAの変化と歯状回（DG）のグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）陽性細胞との関係を、ピアソン相関法を用いて評価した。クラスタリング相関ヒートマップは、オンラインRパッケージ（https://www.omicstudio.cn）を用いて作成した。分析はSPSS Version 22.0（IBM Corporation, Armonk, NY, USA）とGraphPad Prism 8（GraphPad Software Inc, San Diego, CA, USA）を用いて行った。腸内細菌叢における相対存在量の微生物の16S rDNA配列解析は、R（V4.0）を用いて行った。すべてのデータは平均値±標準偏差（S.D.）で表した。差はp < 0.05で統計的に有意とみなした。詳細な統計データは補足情報の表S3に記載されている。

  1. 結果
    3.1. 卵巣ホルモン離脱は情動障害と微生物叢組成の変化を引き起こした
    以前の報告（Zhangら、2017）と一致して、偽グループのマウスと比較して、HSPPグループのマウスの体重は、実験期間の最初の週から明らかに増加した（図1B）。卵巣ホルモン休薬後、FST(Fig. 1C)およびTST(Fig. 1D)における無動時間が偽薬マウスよりも高いことが示すように、マウスは抑うつ様行動を発現した。OFTでは、HSPP群は偽薬群に比べ、短時間で（図1E）、中央領域への進入が少なかった（補足図S1A）。移動パターンの代表的な軌跡を図1Fに示す。明暗箱テストでは、HSPPマウスは偽薬群のマウスよりも明区画にいる時間が有意に短かった（図1G）。明暗コンパートメントの遷移回数についても同じ結果が観察された（補足図S1B）。これらの異なる行動試験を総合すると、卵巣ホルモン休薬によりうつ病様行動と不安様行動が誘発されることが示された。

16S rDNA配列決定を用いて、HSPPマウスと偽マウスの糞便微生物叢プロファイルを比較した。多様性指標ShannonとSimpsonは、細菌集団内の豊かさと均等性を反映する。HSPPサンプルでは、多様性と種の均等性が低いことがわかった（図1H, I）。β多様性解析（主成分分析、PCA）では、マウスの糞便微生物叢に基づいて2つのグループが明確に分離された（図1J）。門レベルでは、卵巣ホルモン休薬後の腸内細菌叢組成に顕著な変化が見られ（図1K）、HSPP群ではファーミキューテス類の存在量が減少し、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比率が低下した（補足図S1C-D）。卵巣ホルモン中止が腸管バリア透過性に何らかの影響を及ぼすかどうかを調べるため、血清中のFITC標識デキストラン（FITC-D）（4 KD）の蛍光レベルを定量したところ、腸管透過性に変化は見られなかった（補足図S1E）。腸上皮は卵巣ホルモン休薬後も明らかな超微細構造の変化を示さなかった（図1L、赤矢印）。図S1F-Hに示すように、卵巣ホルモンの休薬によって、クローディン-1、オクルディン、ゾナ・オクルーデンス（ZO-1）など、タイトジャンクションに関与するいくつかの遺伝子のmRNAレベルに変化は見られなかった。これらのデータは、卵巣ホルモン休薬により、腸管透過性に影響を与えることなく微生物叢の構成が変化することを示している。

3.2. HSPPマウスの微生物叢をABXマウスに移植すると、不安様行動とうつ様行動が移った
腸内細菌叢の組成の変化が、観察された表現型の原因因子なのか結果なのかを調べるために、抗生物質カクテルを用いてレシピエントの腸内細菌叢を破壊した。SPFマウスに抗生物質を投与すると、腸内の微生物量が著しく減少した（補足図S2A、B）。抗生物質カクテルで長期治療した後、ABX処理マウスを偽マウスまたはHSPPマウスの糞便微生物叢で処理した（図2A、B）。FMTの1週間後と2週間後、HSPPの糞便微生物叢を投与されたマウスは、FST（図2C）とTST（図2D）の両方で抑うつ様行動を示した。HSPPドナーと同様に、レシピエントマウスもFMTの2週間後に不安関連行動を示した（図2E, F）。PPDの不均一性のため、PPDの別の動物モデルを用い、産後の雌マウスのうつ様行動と不安様行動に対するCUSの効果を試験した（補足図S2 C-F）。CUS微生物叢のレシピエントは、うつ病様行動と不安関連行動を示した（補足図S2 G-J）。これらのデータは、HSPPマウスまたはCUSマウスから得た糞便微生物叢を移植することにより、産後のうつ様行動および不安様行動の特徴がABX治療したレシピエントマウスに移行可能であることを示している。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（447KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図2. HSPPマウスのFMTはABX投与マウスに抑うつ様行動と不安様行動を誘発した。(A)FMT-Sham群（ABX投与マウスにシャムマウスの糞を経口投与）とFMT-HSPP群（ABX投与マウスにHSPPマウスの糞を経口投与）の動物実験デザイン。(B）ABX投与とFMTの実験タイムライン。(C-D）FMT-シャム群およびFMT-HSPP群のFSTおよびTSTにおける不動状態で過ごした時間。(E）OFT中にセンターで過ごした時間（％）。(F）LDTにおけるライトボックス内での滞在時間。データは平均値±SDで表した。*p < 0.05; **p < 0.01 vs FMT-シャム群。

3.3. HSPPマウスの微生物叢はABXマウスの海馬における神経炎症とシナプスタンパク質の発現を変化させた
腸内細菌叢が卵巣ホルモン休薬に反応して海馬の活動に影響を及ぼすかどうかを調べるため、海馬の神経細胞活動の代用として即時型遺伝子c-Fosの発現を測定した。卵巣ホルモン休薬後、FST後90分（c-Fos発現のピークを持つ時間）にマウスを犠牲にし、海馬における即時型遺伝子c-Fosの発現を測定した。c-Fosの発現は、卵巣ホルモン休薬後、海馬DG（図3A, B）とCornus ammonis 3（CA3）（補足図S3 A, B）で増加したが、CA1（補足図S3C, D）では増加しなかった。HSPP微生物叢のレシピエントは、FMT後、CA3ではなくDGでc-Fos細胞レベルの増加を示した（図3 A, B）。我々は、微生物叢の移植が卵巣ホルモン離脱マウスにおけるFST後の海馬DGの活動を活性化すると結論した。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（529KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図3. HSPPマウスのFMTはABX投与マウスの海馬において神経炎症を亢進させ、シナプス蛋白発現を低下させた。(A）4群における海馬DGのc-Fos染色（緑）、DAPI（青）でカウンター染色した代表画像。スケールバー： 100 μm。(B）海馬のDGにおけるc-Fos細胞のレベルの定量的評価。(C）4群における海馬DGのGFAP＋アストロサイト染色（緑）の代表的画像（DAPI（青）でカウンター染色）。スケールバー： 100 μm。(D）海馬のDGにおけるGFAP＋細胞の密度の定量的評価。(E）偽マウスとHSPPマウスの海馬タンパク質抽出物におけるPSD95、シナプシン-1、GAPDHの代表的ウェスタンブロット。(F-G）偽マウスとHSPPマウスの海馬からのタンパク質抽出物中のPSD95とシナプシン-1の定量。(H) FMT-シャムマウスとFMT-HSPPマウスの海馬タンパク質抽出液中のPSD95、シナプシン-1、GAPDHの代表的ウエスタンブロット。(I-J）FMT-ShamマウスとFMT-HSPPマウスの海馬からのタンパク質抽出物中のPSD95とシナプシン-1の定量。データは平均値±SDで表した。**p < 0.01、***p < 0.001。

GFAPをマーカーとしてアストロサイトの活性化を検出するために、DG領域の免疫蛍光染色を行った。HSPP群のDG領域では、GFAP＋アストロサイトの数が偽薬群に比べて有意に多かった（図3C, D）。また、HSPP微生物群のレシピエントは、FMT-シャム群よりも海馬のDG領域でアストロサイトの数が多かった（図3C, D）。さらに、シナプス後タンパク質（PSD95）とシナプス前タンパク質（シナプシン-1）を含むいくつかのシナプスタンパク質のレベルを測定するためにウェスタンブロット解析を行った結果、これらの発現量は偽マウスよりもHSPPマウスで低いことが明らかになった（図3E-G）。また、HSPP微生物叢のレシピエントでは、FMT-シャムマウスと比較して、海馬におけるシナプスの消失が認められた（図3H-J）。

3.4. FMT投与はHSPPマウスのうつ様行動と不安様行動を抑制した
PPDに対する腸内細菌叢の治療効果を調べるため、FMT治療（健常マウスの糞便微生物叢をHSPPマウスに投与）を行った（図4A）。23---30日目に、偽マウスとHSPPマウスにFMT処理または通常の生理食塩水ビヒクルを投与した（図4 A-B）。Sham_NS群とSham_FMT群の間に行動上の差はなかった。HSPP_NS群に比べ、HSPP_FMT群の不動時間はFSTとTSTで短かった(Fig. 4 C-D)。HSPP_FMT群のマウスはHSPP_NS群に比べ、総移動距離、センターゾーンでの滞在時間(Fig. 4 E-F)、ライトコンパートメントでの滞在時間および進入回数(Fig. 4 G)が有意に多かった。HSPPマウスでは、FMT投与後、体重に有意な変化は見られなかった（補足図S4A）。全体として、これらの結果は、健常マウスからのFMT処置が卵巣ホルモン離脱の結果としての異常情動行動を緩和することを示している。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（437KB）
ダウンロード フルサイズ画像をダウンロード
図4. 不安様行動およびうつ様行動に対するFMT治療の効果。(A) Sham_NS群（偽マウスにビヒクル生理食塩水を投与）、Sham_FMT群（偽マウスに健常マウスの糞便を胃内投与）、HSPP_NS群（HSPPマウスにビヒクル生理食塩水を投与）、HSPP_FMT群（HSPPマウスに健常マウスの糞便を胃内投与）の動物実験デザイン。(B）FMT治療の実験タイムライン。(C-D）FMT投与後のFSTおよびTSTにおける不動時間。(E)Sham_NS群、Sham_FMT群、HSPP_NS群、HSPP_FMT群の位置を示すOFTでの代表的な移動痕跡(F)FMT投与後のOFTにおけるオープンフィールドでの総距離と中央領域に滞在した時間(%)の定量結果。(G)FMT投与後のLDTにおける明・暗遷移時間。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.

3.5. HSPPマウスの脳と大腸に対するFMTの効果
3.5.1. FMT投与はHSPPマウスの海馬における神経炎症を抑制し、シナプスタンパク質発現を増加させた
HSPPドナーからABX投与レシピエントへのFMTが海馬の活性に影響を与えるという観察結果から、このような変化の分子メカニズムを調べることになった。HSPP_NS群ではGFAP陽性細胞数がSham_NS群より多かったが、FMT処理によりGFAP活性化が抑制された（図5A, B）。さらに、HSPP_NSマウスの海馬では、NLRP3やカスパーゼ-1などの炎症性分子のタンパク質レベルがSham_NSマウスよりも高かったが、HSPP_FMTマウスではこれらの分子のレベルが著しく低かった（図5C-E）。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（1MB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図5. HSPPマウスの海馬における神経病理学的変化に対するFMT治療の効果。(A）海馬DG内のGFAP陽性アストロサイト細胞（緑）の免疫蛍光シグナル。核（青）はDAPIで染色。スケールバーは100μm。(B）海馬のDGにおけるGFAP陽性細胞数の定量化。(C）海馬におけるNLRP3およびカスパーゼ-1タンパク質の代表的バンド図。(D-E）NLRP3とカスパーゼ-1のデンシトメトリー解析。GAPDHはウェスタンブロッティング解析のローディングコントロールとして使用した。(F）透過型電子顕微鏡によるシナプス構造サンプル（赤矢印は非対称シナプスを示す。 スケールバーは500 nm）。(G）非対称シナプスのPSDの厚さと裂け目の長さ。(H）海馬におけるPSD95とシナプシン-1タンパク質の代表的なバンド図。(I）PSD95とシナプシン-1タンパク質の相対的発現量。値は平均値±SDで示した。*p < 0.05; **p < 0.01。

シナプス変化はうつ病の重要な構成要素であり、主に非対称シナプス（おそらく興奮性、図5F赤矢印）によって媒介され、シナプス後密度（PSD）はシナプス前分画よりも厚い。電子顕微鏡を用いて海馬のDG領域におけるシナプスの超微細構造を調べた。HSPP_NSマウスのPSDはSham_NSマウスのそれよりも薄く、FMT処理によってシナプス後密度の厚さと裂け目の長さが回復した（図5G）。さらに、HSPPマウスの海馬から抽出されたシナプス蛋白（PSD95、シナプシン-1）レベルの低下も、FMT投与により有意に回復した（図5H、I）。

3.5.2. FMT投与はHSPPマウスの大腸における炎症性タンパク質の生成を抑制した
大腸炎症に対するFMT投与の効果を調べた。免疫組織化学染色の結果、HSPP_NS群ではNLRP3とカスパーゼ-1細胞の陽性染色が増加していたが、FMT投与によりこれらの分子の発現が有意に減少した（図6A-C）。さらに、HSPP_NSマウスの大腸では、NLRP3やカスパーゼ-1などの炎症性分子のタンパク質レベルがSham_NSマウスよりも高かったが、FMT治療によりこれらの分子のレベルは有意に低下した（図6D-F）。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（944KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図6. fmt投与による大腸のNLRP3インフラムソームの活性化に対する効果。(A)大腸におけるNLRP3およびカスパーゼ-1の代表的な免疫組織染色像（茶色の点）。 (B-C)大腸におけるNLRP3陽性細胞およびカスパーゼ-1陽性細胞の対応するレベルでの半定量的IOD解析。(D）大腸NLRP3およびカスパーゼ-1発現の代表的ウエスタンブロット。(E）卵巣ホルモン休薬により誘導された大腸NLRP3の高発現は、FMT処理により抑制された。(F）卵巣ホルモン休薬による大腸カスパーゼ-1の高発現はFMT処理により抑制された。IOD、積算光学密度。*p < 0.05; **p < 0.01。

3.5.3. FMT投与はHSPPマウスの腸内細菌叢異常症を緩和した
FMT治療が腸内細菌叢を調節したかどうかを調べるため、16S rDNA遺伝子配列決定を行い、HSPPマウスの微生物治療後の細菌分類学的組成を解析した。図7AおよびBに示すように、HSPP_NS群ではSham_NS群よりも低いShannon indexおよびSimpson indexが観察されたが、HSPP_FMT群ではHSPP_NS群よりも高い指数を示した。HSPP_FMT群とHSPP_NS群ではChao1指数に有意差はなかった（図7C）。β多様性の測定には、jaccard距離行列に基づく主座標分析（PCoA）を利用した。アドニス解析の結果、FMT処理によって腸内微生物の群集構造が変化することが明らかになった（R2 = 0.28; p < 0.01）（図7D）。門レベルでは、ファーミキューテス門の存在量はHSPP_NS群ではSham_NS群より有意に低かったが、FMT処理により有意に増加した（図7E-F）。一方、もう一つの門であるVerrucomicrobiaは、HSPP_NS群とSham_FMT群ではSham_NS群よりも存在量が多かったが、HSPP_FMT群では減少した（図7E-F）。属レベルで有意に異なる種をFig. Sham_NS群と比較して、有害な属であるAkkermansiaとBacteroidesは相対存在量が有意に増加した。一方、有益な属であるLachnospiraceae_NK4A136グループ、Lachnospiraceae_unclassified、AlistipesとRuminococcaceae_UCG-014は、HSPP_NS群で存在量が顕著に減少した（図7H）。FMT処理はAkkermansiaの存在量を著しく減少させたが、有益な細菌であるLactobacillus、Lachnospiraceae_NK4A136グループ、Muribaculum、DuncaniellaおよびRuminococcaceae_UCG-014の相対存在量の増加がHSPP_FMTグループで観察された（図7H）。これらのデータはすべて、FMT治療が卵巣ホルモン休薬によって誘発される腸内細菌叢の乱れを緩和することを示唆している。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（815KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図7. 腸内細菌叢に対するFMT処理の効果。(A,B,C）α-ダイバーシティShannon、Simpson指数、chao1。(D）微生物群集構造のPCoA。(E)腸内細菌叢における門レベルでの組成変化の列図。(F）門レベルでの細菌量の違い。(G）属レベルでの腸内細菌叢の組成変化の列図。(H）属レベルでの菌種の違い。p＜0.05、***p＜0.01、***p＜0.001、対Sham_NS群；#p＜0.05、##p＜0.01、##p＜0.001、対HSPP_NS群。

3.5.4. FMT投与はHSPPマウスの糞便SCFAレベルを上昇させた
LEfSe解析（図8A、p＜0.05、LDA値＞3［有意な効果］）およびクラドグラム解析（図8B、各レベルの最大相対存在量差に基づく）を行い、グループ間でSCFA関連微生物バイオマーカーを検出した。その結果、Sham_NS群ではSCFA産生菌であるg_Lachnospiraceae_NK4A136_group、g_Alistipes、g_Ruminiclostridium、f_Clostridiaceae、g_Clostridium、g_Ruminococcaceae_UCG_009、g_Eubacterium、f_Eubacteriaceaeが高い影響（LDA値＞3）を示した。一方、Sham_FMT群では、SCFA産生菌であるg_Ruminococcaceae_UCG_013、g_Lachnoclostridium、g_Butyricicoccus、s_Roseburia_sp_およびg_Ruminococcaceae_unclassifiedが高い影響度（LDA値＞3）を示した。しかし、HSPP_NS群では、インパクトの高いSCFA産生菌（g_Akkermansia、g_Bacteroides）は少なかった。LEfSe解析では、HSPP_NS群とHSPP_FMT群でSCFA産生菌種の発現が異なることが確認され、HSPP_FMT群ではより濃縮されたSCFA産生菌（g_Dubosiella、g_Ruminococcaceae_UCG_014、g_Lachnospiraceae_UCG_006、g_Bifidobacterium、o_Bifidobacteriales、f_Bifidobacteriaceae）が観察された。さらに、クラドグラム解析から、Sham_FMT群ではg_Eubacterium_xylanophilum_groupが、HSPP_FMT群ではg_Ruminococcaceae_UCG_010が多いことが示された。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード(1MB)
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図8. FMT処理はHSPPマウスにおいてSCFA産生菌種を増加させ、糞便中のSCFAレベルを変化させた。(A) LEfSeは、LDA Score > 3に基づく菌種の統計的差異を示した。ヒストグラムの長さは、異なる菌種（すなわちLDA Score）の影響を表す。赤枠内の菌種はSCFA産生菌である。(B）LEfSe分析に基づき、最も差が大きかった分類群を示すクラドグラムは、門から種までの分類学的レベルを表す。赤枠内はSCFA産生菌。クラドグラムの円の大きさは細菌の存在量に比例する。円は、内側の円から外側の円に向かって、門、綱、目、科、属を表している。有意差のない種は黄色で着色し、他の色は異なるグループを表す。(C）糞便中のSCFA含有量。(D-F）糞便中の酪酸、イソ酪酸およびイソ吉草酸の含量。(G-I）ピアソン相関係数分析により、糞便中の酪酸、イソ酪酸およびイソ吉草酸と海馬DGのGFAP陽性細胞数との相関が示された。

さらに、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸などの特定のSCFAの糞便中含有量を各群で調べた。SCFAの総量には、全群間で有意差は認められなかった（図8C）。しかし、HSPP_NS群はSham_NS群よりも酪酸濃度が低く、FMT処理によって有意に回復したことは興味深い（図8D）。酪酸レベルと同様に、イソ酪酸レベル（図8E）とイソ吉草酸レベル（図8F）もHSPP_NSマウスではSham_NS群よりも低く、FMT処理によりHSPP_NSマウスの糞便中のイソ酪酸レベルとイソ吉草酸レベルは有意に増大した。酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ヘキサン酸などの他のSCFAは、糞便中に有意差は認められなかった（補足図S4B-E）。図8 G-Iに示すように、酪酸、イソ酪酸、イソ吉草酸の含量は、DGのGFAP陽性細胞レベルと負の相関があった。このデータは、FMTが介在する海馬の神経炎症の抑制に、糞便中のSCFAが重要な役割を果たしていることを示唆している。

3.6. HSPPマウスにおいて、腸内細菌叢は海馬のNLRP3を介した神経炎症を介してうつ様行動を制御する
免疫蛍光染色により、HSPPマウスの海馬DGでは、Shamマウスと比較してNLRP3の発現が有意に上昇していることが明らかになった（図9A, B）。うつ様行動におけるNLRP3の役割を明らかにするため、HSPPマウスにNLRP3-shRNAマイクロインジェクションを行い、海馬DGにおけるNLRP3発現を低下させた。注入部位はEGFP蛍光で確認され、NLRP3のshRNAを投与したマウスではNLRP3タンパク質レベルの低下が検出された（図9C, D）。海馬のNLRP3発現をノックダウンすると、HSPPマウスのFSTおよびTSTにおける不動時間が減少し、オープンフィールドおよび明暗箱テスト中の不安様行動には有意な変化は観察されなかった（図9E, F）。海馬のNLRP3発現はAAVトランスフェクションにより増加した。注入部位はEGFP蛍光で確認され、NLRP3タンパク質レベルの有意な増加が検出された（図9G、H）。海馬DGにおけるNLRP3の過剰発現は、ナイーブマウスにおいて、FSTとTSTの両方における無動時間を有意に増加させたが、中心ゾーンでの滞在時間とライトコンパートメントでの滞在時間には影響を与えなかった（図9I, J）。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（611KB）
ダウンロード フルサイズ画像をダウンロード
図9. 海馬DGにおけるNLRP3の過剰発現とノックダウンが不安様行動とうつ様行動に及ぼす影響。(A-B）偽薬群とHSPP群の海馬小領域（CA1、CA3、DG）におけるNLRP3の発現（スケールバー＝200μm）。(C）海馬DGへのAAV-shRNA(NLRP3)-EGFPおよびAAV-shRNA(Con)-EGFP注入の模式図。スケールバー＝300μm。(D) HSPP Con-shRNAマウスとHSPP NLRP3-shRNAマウスの海馬におけるNLRP3の発現量。(E)オープンフィールドテスト中の中心領域滞在時間と明暗箱テスト中のライトボックス滞在時間。(F）FSTおよびTSTにおける不動時間。(G）AAV-NLRP3-EGFPおよびAVV-CMV-EGFPを注射した後の海馬DGにおけるEGFP発現。(H) コントロールマウス、ナイーブAAV-CMVマウス、ナイーブAAV-NLRP3マウスの海馬におけるNLRP3の発現レベル。(I)オープンフィールドテストにおける中心領域での滞在時間および明暗箱テストにおけるライトボックスでの滞在時間。(J) FSTおよびTSTにおける不動時間。(K) HSPP_FMTマウスにおけるAAVトランスフェクションの実験デザイン。(L)オープンフィールド試験における中央領域での滞在時間と明暗箱庭試験におけるライトボックスでの滞在時間。(M) FSTおよびTSTにおける不動時間。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001。

PPDのうつ様行動に対する腸内細菌異常症の影響におけるNLRP3の役割を明らかにするために、AAVトランスフェクションを利用して、HSPP_FMTマウスの海馬DGにおけるNLRP3発現をアップレギュレートした（図9K）。海馬DGでNLRP3が過剰発現すると、FMT治療の抗うつ効果は低下した（図9L-M）。これらの結果は、FMT治療が海馬DGにおけるNLRP3を阻害することにより、HSPP誘導性のうつ様行動変化を緩和することを示唆している。

3.7. PPDマウスモデルにおける微生物叢-腸-脳軸の関与を裏付ける相関関係
腸内微生物レベルと情動行動の相関を反映するため、スピアマンの相関係数を用いて腸内微生物と臨床パラメーター間のクロストークを評価した。明暗遷移、明るい時間、中心への進入、中心での時間は不安様行動と負の関係を示し、TST不動時間およびFST不動時間はうつ様行動と正の関係を示した。図10Aに示すように、アリスティペス（Alistipes）の個体数は、明所滞在時間、明所進入時間、明所滞在時間と正の相関があり、アリスティペスは不安様行動と負の相関があることが示唆された。AkkermansiaとBacteroidesの存在量は、抑うつ様行動や海馬の神経炎症（DGのGFAP陽性細胞）と正の相関があった。Lachnospiracea_NK4A136グループの存在量は、不安様行動、体重、FST不動時間と負の相関を示した。さらに、Bifidobacterium属やLactobacillus属などいくつかの属の存在量は、抑うつ様行動と有意な負の相関を示した。

ダウンロード 高解像度画像ダウンロード（292KB）
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
図10. さまざまな結果の相関から、卵巣ホルモン休薬誘発うつ病モデルマウスにおける微生物叢-腸-脳軸の関与の可能性が支持された。(A）8種類の腸内微生物の属レベルの相対存在量と臨床パラメーター（情動行動、DGのGFAP陽性細胞、体重）の相関解析。(B）DGのGFAP陽性細胞、糞便中のSCFAレベルと情動行動との相関分析。*p＜0.05、**p＜0.01。

さらに、海馬の神経炎症および便中SCFA濃度が臨床パラメータと相関しているかどうかを評価した（図10B）。DG領域のGFAP＋細胞数は、不安様行動、うつ様行動および体重と有意に正の相関があることがわかった。さらに、イソ吉草酸、酪酸およびイソ酪酸の含量は、不安様行動および抑うつ様行動と負の相関を示した。さらに、酪酸の含量は体重と負の相関があった。これらのデータから、FMTによるうつ様行動および不安様行動の抑制には、糞便中のSCFAと海馬の神経炎症が重要な役割を果たしていることが示唆された。

  1. 考察
    気分障害の発症における消化管と腸内細菌叢の役割は、ここ数年で明らかになってきた（Liら、2022b、Nikolovaら、2021、Shoubridgeら、2022）。HSPP後の卵巣ホルモン休薬をうつ病モデルマウスとして用い、ABX治療マウスに移植すると、HSPPマウスの微生物叢が神経病理学的変化を移し、うつ病様行動を誘導することを示した。さらに、FMT治療によりバランスのとれた腸内細菌叢を移植すると、HSPPマウスの不安様行動やうつ様行動、神経病理学的変化が有意に緩和された。また、FMT治療により腸内細菌叢の異常増殖を抑制し、糞便中のSCFA濃度を上昇させることで、腸管炎症と神経炎症を抑制し、HSPPマウスの情動障害を改善できることが示された。

本研究では、うつ病と腸内細菌叢の双方向の相互作用を明らかにするために、卵巣ホルモン休薬誘発うつ病モデルマウスを用いた。卵巣ホルモン休薬マウスモデルは、出産後の劇的なホルモン変動や行動変化など、PPDに関連する病的特徴を忠実に再現するため、PPD研究で広く用いられている（Hedgesら、2021、Renら、2022、Taoら、2023、Zhangら、2017）。我々は、この卵巣ホルモン休薬誘発うつ病モデルに腸内細菌叢異常があることを発見した。加えて、HSPPマウスにおける腸内細菌叢異常は、ファーミキューテス門とLachnospiraceae_NK4A136属の存在量の減少と、Akkermansia属とBacteroides属の存在量の増加を伴うことが示され、これはヒトのPPD（Zhouら、2020年）や大うつ病性障害（MDD）（Jiangら、2015年）の観察結果と一致した。我々は、HSPPマウスにおいてα多様性が減少していることを発見したが、これは双極性うつ病患者（Huら、2019年）や肥満関連うつ病マウス（Bruce-Kellerら、2015年）でも観察されている。卵巣ホルモン離脱誘導性うつ病の発症には腸内細菌叢の異常が必要であるという仮説を検証するために、HSPPマウスからABX投与マウスへの腸内細菌叢の移植の効果をモニターした。その結果、HSPPマウスの腸内細菌叢を投与したマウスは、うつ病様、不安様状態の特徴や海馬の神経病理学的変化を示した。これは、卵巣ホルモン休薬によって形成された腸内細菌叢が、ABX投与マウスの神経機能／行動に悪影響を及ぼすことを示した初めての例である。

現在のところ、PPDに対する理想的な治療法はない。従来の抗うつ薬の乳幼児への影響についてはまだ議論が多く、授乳中の女性への使用が制限されている（Wang and Cosci, 2021）。健康な個体から患者に腸内細菌叢を導入する方法であるFMTは、パーキンソン病（Zhaoら、2021年）や脊髄損傷（Jingら、2021年）などの中枢神経系疾患を治療するために、安定した腸内微生物群集を再確立することができる。しかし、PPDに対するFMT治療の保護効果や可能性のあるメカニズムはほとんど研究されていない。本研究では、FMT治療（健常マウスの糞便移植）が、HSPPマウスの情動機能障害、腸内細菌叢異常、海馬神経炎症の緩和に対して顕著な効果を発揮することを示した。FMT治療は、HSPP_NSマウスにおけるα多様性（シャノンとシンプソン）の変化を有意に逆転させ、微生物多様性を上昇させた。ピアソン相関分析により、FMT治療による細菌種の差異レベルと行動試験との間に有意な相関が認められた。FMT処理は、HSPP_NSマウスにおいて、有益な細菌（Lactobacillus、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Muribaculum、Duncaniella、Ruminococcaceae_UCG-014）の存在量を有意に増加させ、有害なAkkermansia属の相対的存在量を減少させた。グラム陰性の嫌気性細菌であるAkkermansiaは、粘液層を分解し、腸を病原菌に感染しやすくし、それによって局所的な炎症を引き起こす可能性がある（Desaiら、2016、Sereginら、2017）。HSPP_NSマウスで存在量が増加していたバクテロイデス門に属するバクテロイデス属は、腸管内で最も豊富な内毒素産生菌（主にリポ多糖[LPS]）である（Zhao, 2013）。これまでの研究で、LPSは神経炎症反応を誘発し、NLRP3シグナル伝達を含む機序を介して脳の炎症と神経変性過程に寄与する可能性が示されている（Ariozら、2019、Kimら、2021）。さらに、LEfSe解析により、HSPPマウスではFMT投与後に、より濃縮されたSCFA産生菌（g_Dubosiella、g_Ruminococcaceae_UCG_014、g_Lachnospiraceae_UCG_006、g_Bifidobacterium、o_Bifidobacteriales、g_Ruminococcaceae_UCG_010、f_Bifidobacteriaceae）が観察された。さらに、腸内細菌叢と情動行動の相関から、SCFA産生微生物であるLachnospiraceae_NK4A136群、ビフィズス菌、乳酸桿菌が抑うつや不安行動の緩和に役立つことが示された（Slykermanら、2017、Tianら、2022）。最近の臨床研究および動物実験により、プロバイオティクス乳酸菌とビフィズス菌は、抗菌活性と自然および適応系の免疫調節を介する強力な抗炎症特性を示し、その結果、不安や抑うつに関連する行動を軽減することが実証されている（Pinto-Sanchezら、2017、Slykermanら、2017、Wangら、2020）。HSPP_FMTの微生物叢プロファイルは、推定抗炎症性細菌（SCFA産生細菌など）のレベルの増加と、推定炎症性細菌のレベルの減少を示し、これらの変化は神経炎症を抑制し、異常な情動行動を緩和する可能性がある。

アストロサイトは脳内で最も豊富で多彩な細胞であり、細胞外液、イオンの恒常性、シナプスのリモデリング、エネルギー供給の調節に関わる神経回路を制御する上で重要な役割を担っている（Liaoら、2021年）。海馬における神経炎症の活性化（Wuら、2021年）とシナプス可塑性の阻害（Renら、2022年）が、うつ病の病態生理で観察されることが、多くの研究で指摘されている。うつ病のような病態は、海馬におけるアストロサイトの数や密度、およびその機能の増加と関連していることが、前臨床試験で明らかになっている（Zhangら、2020a、Zhengら、2021）。これらの知見と一致して、本研究では、HSPPマウスの海馬でアストロサイト活性が亢進しており、FMT投与により改善することが示された。NLRP3インフラマソームは神経炎症を媒介する最も代表的なインフラマソームであり、アストロサイトの活性化はうつ症状を悪化させる重要な原因である（Duら、2016、Liら、2022a）。海馬のNLRP3発現のダウンレギュレーションは、慢性エタノール曝露によるうつ様行動と神経細胞傷害を緩和した（Yaoら、2023）。今回の研究では、海馬DGのNLRP3を操作したところ、うつ様行動が変化したことから、PPDにおける海馬NLRP3の重要性が示唆された。さらに、HSPPマウスは顕著な慢性炎症とNLRP3/カスパーゼ-1レベルの上昇を示したが、FMT治療後には顕著に減少した。海馬NLRP3過剰発現HSPPマウスでは、FMT治療によりうつ様行動を軽減することはできなかった。これらの結果は、NLRP3を介した神経炎症が、卵巣ステロイド離脱後の腸内細菌に制御されたうつ様行動において重要な役割を果たしていることを示している。これらのデータを総合すると、FMT投与は腸の炎症を抑制し、海馬の神経炎症を緩和すること、そしてこの効果はNLRP3/カスパーゼ-1シグナル伝達経路の阻害に関連している可能性があることが示された。

SCFAは、ほとんどが未消化の炭水化物の嫌気性発酵によって腸内細菌によって産生され、微生物叢-腸-脳のクロストークに関する腸内細菌叢の潜在的なメディエーターとして認識されている（Dalile et al.） Ruminococcus、Lachnospiraceaeを含むSCFA産生菌の補充は、動物およびヒトの研究においてSCFA形成を有意に促進することが示されている（Koh et al.、2016）。SCFAはLPS誘発性炎症を抑制し、CNSで進行中の炎症を抑制することができる（Heら、2020）。我々は、HSPP_NSマウスのFMT投与後、大腸と海馬において、糞便中のSCFAが増加し、NLRP3やカスパーゼ-1などの炎症指標のレベルが低下していることを観察した。また、糞便中の酪酸、イソ酪酸、イソ吉草酸の含量は、海馬の神経炎症と負の相関を示した。相関分析によると、SCFAの濃度はうつ様行動や不安様行動と相関している。考えられるのは、HSPPの腸内細菌叢に抗炎症性SCFA産生菌や抗炎症性SCFAが存在しないことと、脳や腸の炎症成分NLRP3やカスパーゼ-1のレベルが上昇していることが相まって、アストロサイトの活性化が相加的に増強され、慢性的な神経炎症が生じるということである。産後うつ病の病態におけるSCFA形成と神経炎症反応の複雑な相互作用を評価するためには、今後さらなる実験が必要であり、それには無菌マウスモデルやマルチオミクスアプローチを用いる必要があるかもしれない。PPDマウスモデルでは、糞便微生物叢の多様性とSCFAに顕著な変化が認められることから、これら2つの因子は産後うつ病を予測するバイオマーカーとなりうる。この知見は、産後うつ病の早期発見、早期介入、治療効果の改善に役立つ可能性がある。しかし、これらの知見を確認するためには、基礎研究と臨床研究の両方を通じてさらに包括的な調査を行うことが必要である。

われわれの研究には限界がある。まず、産後うつ病の調節には、扁桃体、前頭前皮質、海馬などさまざまな脳領域が関与していることが多くの研究で報告されている（Deligiannidisら、2013、Ghumanら、2022）。我々の研究は海馬に焦点を当てているが、腸内細菌叢が腸機能や迷走神経など他の脳領域や経路を通じて産後うつ病を制御している可能性も認めている。これらの要因を調査することは、今後の研究の課題である。第二に、我々の研究は腸内細菌叢異常と情動行動との関連を明らかにするものであるが、腸内細菌叢異常のあるすべての動物が不安や抑うつ様行動を示すわけではないことを認識する必要がある。このことは、マウスの情動反応は腸内細菌叢異常症以外の要因に影響されている可能性を示唆している。これらの実験条件に対する反応のばらつきは、所見を解釈する際に注意が必要であることを強調している。

我々の結果は、FMT治療（健康なマウスからの糞便移植）がPPDマウスの情動機能障害を緩和することを示唆しており、FMT治療が、特に性腺ホルモンの変化に非常に敏感な女性にとって、産後うつ病に対する新規の個別化された非薬物治療パラダイムとして作用する可能性を示している。このことは、本研究のトランスレーショナルな意義と、将来の患者のケアと管理に影響を与える可能性を示している。

  1. 結論
    本研究は、卵巣ホルモン休薬後の腸内細菌異常と情動障害との関連について、いくつかの重要な新知見を提供するものである。本研究は、FMT治療が腸内細菌叢の異常を緩和し、微生物のSCFAレベルを上昇させ、卵巣ホルモン離脱誘発性情動障害から保護することを証明した。ここで、NLRP3インフラマソームが、微生物叢-腸-炎症-脳という軸において極めて重要なメディエーターであることが浮かび上がった。これらの知見は、腸内細菌叢とNLRP3インフラムソームが産後うつ病予防の新規ターゲットと考えられることを強調している。

研究助成
本研究は、浙江大学医学部附属女子病院4 + X臨床研究プロジェクト（ZDFY2022-4XA102、陳欣忠博士）、浙江省医療保健科学技術プロジェクト（WKJ-ZJ-2319、陳欣忠博士）、中国国家自然科学基金（第82371220号、陳欣忠博士）の助成を受けた。

CRediT著者貢献声明
Qi Xu： 執筆-原案、データ管理、概念化。Lihong Sun： 執筆-校閲・編集、データ管理。Qing Chen：リソース、形式分析。Cuicui Jiao： 方法論。Yuan Wang： リソース。Hua Li: 調査、データキュレーション。Jiaqian Xie：調査、データキュレーション。Fangfang Zhu：調査、データキュレーション。Jiangling Wang： 調査、データ管理。Wen Zhang：調査、データキュレーション。Linghua Xie: 調査、データキュレーション。Hui Wu： 調査、データキュレーション。Zhiyi Zuo： 執筆、校閲、編集。Xinzhong Chen：執筆-総説・編集、監修、資金獲得、構想。

謝辞
浙江大学医学部小児病院のBo Chen氏、カロリンスカ研究所のNi He氏に感謝する。浙江大学医学部中核施設のDaohui Zhang氏、Shuangshuang Liu氏、Chunping Hu氏の技術サポートに感謝する。浙江大学低温電子顕微鏡センター(CCEM)のYuchen ZhangとChenyu Yangには、透過電子顕微鏡の技術協力をいただいた。

付録A. 補足データ

すべての補足ファイルをダウンロードする
これは何ですか？
以下はこの論文の補足データです：
ダウンロード ワード文書ダウンロード(32KB)
補足データ1.

ダウンロード ダウンロード：Word文書(21MB)
補足データ2.

ダウンロード ダウンロード：Word文書(14KB)
補足データ3.

ダウンロード ダウンロード：Word文書(37KB)
補足データ4.

ダウンロード ダウンロード：Word文書(15MB)
補足データ5.

データの提供
データはリクエストに応じて提供する。

参考文献
アリオズら、2019
B.I. Arioz、B. Tastan、E. Tarakcioglu、K.U. Tufekci、M. Olcum、N. Ersoy、A. Bagriyanik、K. Genc、S. Genc
メラトニンは、SIRT1/Nrf2経路を通じて、LPS誘発性急性うつ様行動とミクログリアNLRP3インフラマソーム活性化を抑制する
Front Immunol, 10 (2019), p. 1511
スコープで見るGoogle Scholar
Bairamianら、2022年
D. Bairamian、S. Sha、N. Rolhion、H. Sokol、G. Dorothée、C.A. Lemere、S. Krantic
神経炎症とシナプス機能障害における微生物叢：アルツハイマー病に焦点を当てて
Mol Neurodegener, 17 (2022), p. 19
スコープで見るGoogle Scholar
ベイカーら、2017
J.M.ベイカー、L.アル＝ナッカシュ、M.M.ハーブスト＝クラロベッツ
エストロゲン-腸内マイクロバイオーム軸： 生理学的および臨床的意義
Maturitas, 103 (2017), 45-53頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ブルース-ケラーら、2015
A.J. Bruce-Keller、J.M. Salbaum、M. Luo、E.t. Blanchard、C.M. Taylor、D.A. Welsh、H.R. Berthoud
肥満型腸内細菌叢は、肥満がない場合にも神経行動学的変化を引き起こす
生物学的精神医学, 77 (2015), 607-615頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
チェンら、2022
C. Chen、J. Liao、Y. Xia、X. Liu、R. Jones、J. Haran、B. McCormick、T.R. Sampson、A. Alam、K. Ye
腸内細菌叢はPUFA関連神経炎症を介してアルツハイマー病の病態と認知障害を制御する
Gut, 71 (2022), 2233-2252頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
シュヴァリエら、2020年
G.シュヴァリエ、E.シオピ、L.ゲナン-マセ、M.パスカル、T.ラヴァル、A.リフレット、I.G.ボネカ、C.デマンゲル、B.コルシュ、A.プルヴォスト、E.チューヴァン、A.メサジェ、F.ルリエ、G.ルプーゼ、G.エーベルル、P.M.レド
マウスのうつ様行動に対する腸内細菌叢の影響はエンドカンナビノイド系によって媒介される
Nat Commun, 11 (2020), p. 6363
スコープで見るGoogle Scholar
ダリレら、2019
B. ダリレ、L.ヴァン・オーデンホーフ、B.ヴァーヴリート、K.フェルベーク
微生物叢-腸-脳のコミュニケーションにおける短鎖脂肪酸の役割
Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 16 (2019), 461-478頁
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
デリジアニディスら、2013年
K.M.デリジアニディス、E.M.シコグル、S.A.シェイファー、B.フレデリック、A.E.スベンソン、A.コポヤン、C.A.コスマ、A.J.ロスチャイルド、C.M.ムーア
産後うつ病におけるGABA作動性神経活性ステロイドと安静状態機能的結合性：予備的研究
J Psychiatr Res, 47 (2013), pp.
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholarで見る
デサイら、2016
M.S. Desai、A.M. Seekatz、N.M. Koropatkin、N. Kamada、C.A. Hickey、M. Wolter、N.A. Pudlo、S. Kitamoto、N. Terrapon、A. Muller、V.B. Young、B. Henrissat、P. Wilmes、T.S. Stappenbeck、G. Núñez、E.C. Martens
食物繊維が不足した腸内細菌叢は大腸粘液バリアを分解し、病原体感受性を高める
Cell, 167 (2016), pp.1339-1353.e1321
スコープで見るGoogle Scholar
Du et al.
R.H. Du, F.F. Wu, M. Lu, X.D. Shu, J.H. Ding, G. Wu, G. Hu
アストロサイトにおけるNLRP3インフラマソームの非共役タンパク質2調節とうつ病におけるその意義
Redox Biol, 9 (2016), 178-187頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
グーマンら、2022年
A. Ghuman、A. McEwen、K.H. Tran、N. Mitchell、C. Hanstock、P. Seres、G. Jhangri、D. Burgess、G. Baker、J.M. Le Melledo
産後うつリスクのある女性におけるグルタミン酸レベルと内側前頭前野の灰白質の割合の前向き調査
Curr Neuropharmacol, 20 (2022), 1988-2000頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
He et al.
N. He, G. Shen, X. Jin, H. Li, J. Wang, L. Xu, J. Chen, X. Cao, C. Fu, D. Shi, X. Song, S. Liu, Y. Li, T. Zhao, J. Li, J. Zhong, Y. Shen, M. Zheng, Y.Y. Chen, L.L. Wang
レスベラトロールは腸内細菌叢の改善を介してミクログリアの活性化を抑制し、外傷性脊髄の機能回復を促進する。
Pharmacol Res, 183 (2022), Article 106377
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
He et al.
J. He, P. Zhang, L. Shen, L. Niu, Y. Tan, L. Chen, Y. Zhao, L. Bai, X. Hao, X. Li, S. Zhang, L. Zhu
短鎖脂肪酸と炎症、糖・脂質代謝におけるシグナル伝達経路との関連性
Int J Mol Sci, 21 (2020)
Google Scholar
ヘッジスら、2021年
V.L. Hedges、E.C. Heaton、C. Amaral、L.E. Benedetto、C.L. Bodie、B.I. D'Antonio、D.R. Davila Portillo、R.H. Lee、M.T. Levine、E.C. O'Sullivan、N.P. Pisch、S. Taveras、H.R. Wild、Z.A. Grieb、A.P. Ross、H.E. Albers、L.E. Been
エストロゲン離脱は視床傍視床下部と背側ラフェ核におけるオキシトシン可塑性を介して産後の不安を増大させる
生物学的精神医学, 89 (2021), 929-938頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
胡ら、2019年
S. Hu、A. Li、T. Huang、J. Lai、J. Li、M.E. Sublette、H. Lu、Q. Lu、Y. Du、Z. Hu、C.H. Ng、H. Zhang、J. Lu、T. Mou、S. Lu、D. Wang、J. Duan、J. Hu、M. Huang、N. Wei、W. Zhou、L. Ruan、M.D. Li、Y. Xu
双極性うつ病患者における腸内細菌叢の変化
Adv Sci (weinh), 6 (2019), p. 1900752
スコープで見るGoogle Scholar
イアニーロら、2021年
G.イアニーロ、F.ジャンボ、G.カンマロータ
クロストリジオイデス・ディフィシル感染症に対する糞便微生物叢移植後の胃腸症状の残存： 安全性よりもむしろ有効性の問題か？
Gastroenterology, 161 (2021), p. 1344
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
ジャヤシマンとマリーニョ、2019年
A. ジャヤシマン、E.マリーニョ
食事性SCFA、IL-22、GFAP： 1型糖尿病における腸-神経-免疫ネットワークの三銃士
Front Immunol, 10 (2019), p. 2429
スコープで見るGoogle Scholar
Jiaら、2023年
J. Jia、H. Peng、R. Tian、H. Zhou、H. Zheng、B. Liu、Y. Lu
歯状回におけるGm527欠損は、ドーパミンD1受容体経路のアップレギュレーションを通じて記憶を改善する
中枢神経科学・治療学, 29 (2023), pp.3290-3306
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
江ら、2015
H. 姜、Z.リン、Y.チャン、H.マオ、Z.マー、Y.イン、W.ワン、W.タン、Z.タン、J.シー、L.リー、B.ルアン
大うつ病性障害患者における糞便微生物叢組成の変化
Brain Behav Immun, 48 (2015), pp.186-194
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Jingら、2021
Y. Jing, Y. Yu, F. Bai, L. Wang, D. Yang, C. Zhang, C. Qin, M. Yang, D. Zhang, Y. Zhu, J. Li, Z. Chen
脊髄損傷モデルマウスの神経学的回復に対する糞便微生物叢移植の効果：脳腸軸の関与
マイクロバイオーム, 9 (2021), p. 59
スコープで見るGoogle Scholar
キムら、2021年
J. Kim, H.J. Lee, S.K. Park, J.H. Park, H.R. Jeong, S. Lee, H. Lee, E. Seol, H.S. Hoe
ドネペジルはLPSおよびAβ刺激による神経炎症をMAPK/NLRP3シグナルを介して制御する。
Int J Mol Sci, 22 (2021)
グーグル奨学生
ノックスら、2022年
E.G.ノックス、M.R.アブルト、G.クラーク、J.F.クライアン、C.M.オドリスコル
老化と神経変性における血液脳関門
モル・サイキアトリー, 27 (2022), pp.2659-2673
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
コウら、2016
A. コー、F.デ・ヴァダー、P.コヴァチェヴァ＝ダッチャリー、F.ベッケド
食物繊維から宿主生理へ： 主要な細菌代謝産物としての短鎖脂肪酸
Cell, 165 (2016), pp.
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
ラパトら、2019
D.M.ラパト、R.ロバーソン・ネイ、R.M.カークパトリック、B.T.ウェッブ、T.P.ヨーク、P.A.キンザー
産後の抑うつ症状と関連するDNAメチル化は、うつ病のゲノムワイド関連メタアナリシスからの知見と重複する
臨床エピジェネティクス, 11 (2019), p. 169
Scopusで見るGoogle Scholar
Liら、2022a
S. Li、Y. Fang、Y. Zhang、M. Song、X. Zhang、X. Ding、H. Yao、M. Chen、Y. Sun、J. Ding、Q. Wang、M. Lu、G. Wu、G. Hu
うつ病様マウスにおいて、ミクログリアNLRP3インフラマソームが神経毒性アストロサイトを活性化する
Cell Rep, 41 (2022), Article 111532
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Liら、2022b
Z. Li、J. Lai、P. Zhang、J. Ding、J. Jiang、C. Liu、H. Huang、H. Zhen、C. Xi、Y. Sun、L. Wu、L. Wang、X. Gao、Y. Li、Y. Fu、Z. Jie、S. Li、D. Zhang、Y. 陳、Y. 朱、S. 呂、J. 呂、D. 王、H. 周、X. 元、X. 李、L. Pang、M. 黄、H. 楊、W. 張、S. Brix、K. Kristiansen、X. 宋、C. Nie、S. 胡
血清メタボローム、腸内細菌叢、脳機能のマルチオミクス解析から、双極性うつ病における微生物叢-腸-脳軸の調節異常が明らかになった。
モル・サイキアトリー, 27 (2022), 4123-4135頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
Liら、2020a
B. Li, M. Liu, Y. Wang, S. Gong, W. Yao, W. Li, H. Gao, M. Wei
プエラリンは、腸内細菌叢から放出されるSCFAを調節し、腸粘膜の完全性を修復することにより、OVX誘発骨粗鬆症を抑制する骨微小環境を改善する。
Biomed Pharmacother, 132 (2020), Article 110923
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Liら、2020b
Y. Li、Z.Y. Luo、Y.Y. Hu、Y.W. Bi、J.M. Yang、W.J. Zou、Y.L. Song、S. Li、T. Shen、S.J. Li、L. Huang、A.J. Zhou、T.M. Gao、J.M. Li
腸内細菌叢はEphB6欠損マウスにおいてビタミンB(6)の恒常性を媒介することで自閉症様行動を制御する
Microbiome, 8 (2020), p. 120
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
李ら、2019
J.M.リー、R.ユー、L.P.チャン、S.Y.ウェン、S.J.ワン、X.Y.チャン、Q.シュー、L.D.コン
食餌性フルクトース誘発腸内細菌異常症はマウス海馬の神経炎症を促進する：短鎖脂肪酸の有益性
マイクロバイオーム, 7 (2019), p. 98
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
リャオら、2021
Y. リャオ、Q.シン、Q.リー、J.チャン、R.パン、Z.ユアン
うつ病とアルツハイマー病におけるアストロサイト
フロントメッド, 15 (2021), pp.829-841
CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
マイヤーら、2020年
J.H. Meyer、S. Cervenka、M.J. Kim、W.C. Kreisl、I.D. Henter、R.B. Innis
精神疾患における神経炎症： PETイメージングと有望な新規標的
Lancet Psychiatry, 7 (2020), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ニコロバら、2021年
V.L.ニコロバ、M.R.B.スミス、L.J.ホール、A.J.クレア、J.M.ストーン、A.H.ヤング
精神疾患における腸内細菌叢組成の変動： 総説とメタ解析
JAMA Psychiatry, 78 (2021), pp.1343-1354
CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
ペインとマグワイア、2019年
J.L.ペイン、J.マグワイア
産後うつ病に関与する病態生理学的メカニズム
神経内分泌学のフロンティア, 52 (2019), 165-180頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
ピント-サンチェスら、2017年
M.I. Pinto-Sanchez、G.B. Hall、K. Ghajar、A. Nardelli、C. Bolino、J.T. Lau、F.P. Martin、O. Cominetti、C. Welsh、A. Rieder、J. Traynor、C. グレゴリー、G.デ・パルマ、M.ピグロー、A.C.フォード、J.マクリ、B.バーガー、G.ベルゴンゼッリ、M.G.スレット、S.M.コリンズ、P.モアイェディ、P.ベルチク
プロバイオティクスBifidobacterium longum NCC3001は抑うつスコアを低下させ、脳活動を変化させる： 過敏性腸症候群患者におけるパイロット試験
Gastroenterology, 153 (2017), pp.448-459.e448
スコープで見るGoogle Scholar
レンら、2022
Z. Ren、M. Wang、M. Aldhabi、R. Zhang、Y. Liu、S. Liu、R. Tang、Z. Chen
低用量S-ケタミンは産後うつ病ラットにおいて海馬シナプス可塑性の亢進を介して抗うつ様作用を示す
Neurobiol Stress, 16 (2022), Article 100422
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
シラーら、2015
C.E.シラー、S.メルツァー・ブロディ、D.R.ルビノー
産後うつ病における生殖ホルモンの役割
CNS Spectrums, 20 (2015), 48-59ページ
スコープで見るGoogle Scholar
シラーら、2022年
C.E. Schiller、E. Walsh、T.A. Eisenlohr-Moul、J. Prim、G.S. Dichter、L. Schiff、J. Bizzell、S.L. Slightom、E.C. Richardson、A. Belger、P. Schmidt、D.R. Rubinow
分娩後うつ病の既往を有する女性における報酬回路機能と無感情に対する性腺ステロイドの影響
J Affect Disord, 314 (2022), 176-184頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
セレギンら、2017
S.S. Seregin、N. Golovchenko、B. Schaf、J. Chen、N.A. Pudlo、J. Mitchell、N.T. Baxter、L. Zhao、P.D. Schloss、E.C. Martens、K.A. Eaton、G.Y. Chen
NLRP6はAkkermansia muciniphilaのコロニー形成を制限することにより、Il10(-/-)マウスを大腸炎から保護する
Cell Rep, 19 (2017), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
シュブリッジら、2022年
A.P.シュブリッジ、J.M.チュウ、A.M.マーティン、D.J.キーティング、M.L.ウォン、J.リシニオ、G.B.ロジャース
腸内マイクロバイオームとメンタルヘルス：研究の進歩と新たな優先課題
Mol Psychiatry, 27 (2022), 1908-1919頁
CrossRefスコープで見るGoogle Scholar
スライカーマンら、2017年
R.F. Slykerman、F. Hood、K. Wickens、J.M.D. Thompson、C. Barthow、R. Murphy、J. Kang、J. Rowden、P. Stone、J. Crane、T. Stanley、P. Abels、G. Purdie、R. Maude、E.A. Mitchell
妊娠中のラクトバチルス・ラムノサスHN001が産後の抑うつと不安の症状に及ぼす影響： 無作為二重盲検プラセボ対照試験
EBioMedicine, 24 (2017), pp.159-165
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
スチュワートとヴィゴッド、2016
D.E.スチュワート、S.ヴィゴッド
産後うつ病
ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、375（2016）、2177-2186頁
Scopusで見るGoogle Scholar
須田ら, 2008
S. 須田、瀬木-西田、S.S.ニュートン、R.S.デューマン
ラットにおける分娩後モデル：卵巣ステロイド遮断による行動と遺伝子発現の変化
生物学的精神医学, 64 (2008), 311-319頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
孫ら、2019
L. Sun、L. Ma、H. Zhang、Y. Cao、C. Wang、N. Hou、N. Huang、K.M. von Deneen、C. Zhao、Y. Shi、Y. Pan、M. Wang、G. Ji、Y. Nie
Fto欠損は腸内細菌叢の変化を介してマウスの不安およびうつ様行動を減少させる
Theranostics, 9 (2019), 721-733頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
孫ら、2018
M.F. Sun、Y.L. Zhu、Z.L. Zhou、X.B. Jia、Y.D. Xu、Q. Yang、C. Cui、Y.Q. Shen
MPTP誘発パーキンソン病マウスに対する糞便微生物叢移植の神経保護効果： 腸内細菌叢、グリア反応、TLR4/TNF-αシグナル伝達経路
脳行動免疫, 70 (2018), 48-60頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
タオら、2023
C. タオ、G.W.チャン、J.J.ファン、Z.リー、H.W.タオ、L.I.チャン
卵巣ホルモン離脱によって誘発される抑うつ様行動を、GABA作動性投射を介して介在する内側視索前野
ネイチャー (2023)
神経科学
Google Scholar
Tian et al.
P. Tian, Y. Chen, H. Zhu, L. Wang, X. Qian, R. Zou, J. Zhao, H. Zhang, L. Qian, Q. Wang, G. Wang, W. Chen
ビフィズス菌CCFM1025は、腸内細菌叢とトリプトファン代謝の調節を介して大うつ病性障害を抑制する： 無作為化臨床試験
脳行動免疫, 100 (2022), 233-241頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
WangとCosci、2021年
J. Wang, F. Cosci
選択的セロトニン再取り込み阻害薬への胎内後期曝露に伴う新生児離脱症候群： 観察研究の系統的レビューとメタアナリシス
Psychother Psychosom, 90 (2021), 299-307頁
CrossRefGoogle Scholar
王ら、2020
S. Wang, T. Ishima, J. Zhang, Y. Qu, L. Chang, Y. Pu, Y. Fujita, Y. Tan, X. Wang, K. Hashimoto
ラクトバチルス・インテスティナリスおよびラクトバチルス・ロイテリの摂取は、迷走神経を介して抗生物質投与マウスにうつ病および無感覚症様表現型を引き起こす。
J Neuroinflammation, 17 (2020), p. 241
Google Scholar
呉ら、2021
Z. Wu, L. Zhou, L. Sun, Y. Xie, L. Xiao, H. Wang, G. Wang
産後の短時間の子離れは、C57BL/6Jダムのリポ多糖チャレンジ誘発不安および抑うつ様行動に対する回復力を促進し、神経炎症を抑制する。
脳行動免疫, 95 (2021), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
Xuら、2022
F. Xu、H. Wu、L. Xie、Q. Chen、Q. Xu、L. Sun、H. Li、J. Xie、X. Chen
エピガロカテキン-3-ガレートは、海馬におけるセマフォリン3AのダウンレギュレーションとGSK3βリン酸化の促進により、マウスの妊娠ストレス誘発性産後不安およびうつ様行動を緩和する
Front Mol Neurosci, 15 (2022), p. 1109458
Google Scholar
Yao et al.
H. Yao, D. Zhang, H. Yu, H. Yuan, H. Shen, X. Lan, H. Liu, X. Chen, F. Meng, X. Wu, G. Zhang, X. Wang
腸内細菌叢は、海馬のNLRP3を介した神経炎症を通じて、慢性的なエタノール曝露によって誘発されるうつ様行動を制御する。
モル・サイキアトリー, 28 (2023), 919-930頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
Yuan et al.
Y. Yuan、J. Yang、A. Zhuge、L. Li、S. Ni
腸内細菌叢は卵巣摘出マウスにおける破骨細胞のグルタチオン合成とミトコンドリア生合成を調節する。
Cell Prolif, 55 (2022), p. e13194
スコープで見るGoogle Scholar
Zhangら、2016年
Z. Zhang、J. Hong、S. Zhang、T. Zhang、S. Sha、R. Yang、Y. Qian、L. Chen
産後のエストロゲン離脱は海馬の神経新生を障害し、マウスのうつ病様行動と不安様行動を引き起こす
精神神経内分泌学, 66 (2016), pp.138-149
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
チャンら、2017
S. Zhang、J. Hong、T. Zhang、J. Wu、L. Chen
シグマ-1受容体の活性化は、マウスの海馬のnNOS-NO-CREB活性の回復を通じて、産後のエストロゲン離脱によって誘発される「うつ病」を緩和する
Mol Neurobiol, 54 (2017), 3017-3030頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar
チャンら、2019
Y. Zhang、R. Huang、M. Cheng、L. Wang、J. Chao、J. Li、P. Zheng、P. Xie、Z. Zhang、H. Yao
NLRP3欠損マウスの腸内細菌叢は、circHIPK2を介してアストロサイトの機能障害を制御することにより、うつ様行動を改善する
マイクロバイオーム, 7 (2019), p. 116
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
Zhangら、2020b
P. Zhang、J. Liu、B. Xiong、C. Zhang、B. Kang、Y. Gao、Z. Li、W. Ge、S. Cheng、Y. Hao、W. Shen、S. Yu、L. Chen、X. Tang、Y. Zhao、H. Zhang
アルギン酸オリゴ糖投与マウスの微生物叢は小腸粘膜炎の軽減に成功した
Microbiome, 8 (2020), p. 112
PDFを見るGoogle Scholar
Zhangら、2020a
H.Y. Zhang、Y. Wang、Y. He、T. Wang、X.H. Huang、C.M. Zhao、L. Zhang、S.W. Li、C. Wang、Y.N. Qu、X.X. Jiang
マウスうつ病様行動と認知機能障害にA1アストロサイトが関与している。
J Neuroinflammation, 17 (2020), p. 200
Google Scholar
Zhangら、2020c
W. Zhang、H. Wu、Q. Xu、S. Chen、L. Sun、C. Jiao、L. Wang、F. Fu、Y. Feng、X. Qian、X. Chen
卵巣摘出ラットにおける新規17β-エストラジオール前処置レジームによる疼痛知覚のエストロゲン調節作用
性差の生物学, 11 (2020), p. 2
Google Scholar
趙、2013
L. 趙
腸内細菌叢と肥満：相関関係から因果関係へ
Nat Rev Microbiol, 11 (2013), pp.
CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
Zhaoら、2021年
Z. Zhao、J. Ning、X.Q. Bao、M. Shang、J. Ma、G. Li、D. Zhang
糞便微生物叢移植は、微生物叢-腸-脳軸を介したリポ多糖-TLR4シグナル伝達経路による炎症の抑制を介して、ロテノン誘発パーキンソン病マウスを保護する
マイクロバイオーム, 9 (2021), p. 226
スコープで見るGoogle Scholar
鄭ら、2021年
Z.H. Zheng、J.L. Tu、X.H. Li、Q. Hua、W.Z. Liu、Y. Liu、B.X. Pan、P. Hu、W.H. Zhang
神経炎症は、大脳基底側扁桃体における神経可塑性を調節することによって、不安および抑うつ様行動を誘導する。
脳行動免疫, 91 (2021), 505-518頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
周ら、2020
Y. Zhou、C. Chen、H. Yu、Z. Yang
産後うつ病患者における糞便微生物叢の変化
Front Cell Infect Microbiol, 10 (2020), Article 567268
スコープで見るGoogle Scholar
引用 (0)
1
Qi Xu、Lihong Sun、Qing Chenは本研究に等しく貢献した。

© 2024 The Author(s). 発行：エルゼビア社
エルゼビアのロゴとワードマーク
サイエンスダイレクトについて
リモートアクセス
ショッピングカート
広告掲載
お問い合わせとサポート
利用規約
プライバシーポリシー
当サイトではクッキーを使用しています。クッキー設定

このサイトのすべてのコンテンツ： Copyright © 2024 Elsevier B.V., its licensors, and contributors. テキストマイニング、データマイニング、AIトレーニング、および同様の技術に関するものも含め、すべての権利はエルゼビアに帰属します。すべてのオープンアクセスコンテンツには、クリエイティブ・コモンズのライセンス条項が適用されます。

RELXグループホームページ

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？