神経発達の初期段階における腸内細菌叢の重要性を明らかにする研究成果
神経発達の初期段階における腸内細菌叢の重要性を明らかにする研究成果
Priyom Bose博士、Ph.D.
By Dr. Priyom Bose, Ph.D.Dec 19 2022
レビュー：Danielle Ellis, B.Sc.
腸内細菌叢は、消化管に生息する微生物の複雑な集団である。数千年にわたり、ヒトの腸内細菌は宿主と共進化し、双方に利益をもたらす共生関係を確立してきた。脳とマイクロバイオータの間の双方向コミュニケーションは、マイクロバイオータ-腸-脳軸を通じて、脳の発達、行動、神経機能を調節しています。微生物と脳の関係に障害が生じた場合、精神神経疾患、神経発達障害、神経変性疾患が生じる可能性がある。
研究内容 Critical Windows of Early-life Microbiota Disruption on Behaviour, Neuroimmune Function, and Neurodevelopment（早期の微生物叢の乱れが行動、神経免疫機能、神経発達に及ぼす影響）。画像引用元：Design_Cells / ShutterstockStudy: 早期の微生物叢の破壊が行動、神経免疫機能、および神経発達に及ぼす重要な窓。画像引用元：Design_Cells / Shutterstock
背景
神経発生、神経可塑性、血液脳関門（BBB）透過性、髄鞘形成、軸索形成、ミクログリア活性化、神経炎症などの神経発達プロセスの形成における腸内細菌群の重要性を明らかにする上で、モデルマウスを用いた前臨床試験が役立っています。微生物異常は神経機能の変化をもたらしますが、この状態は、複雑な微生物群や潜在的な細菌によって腸内細菌叢を回復させることで回復させることができます。
出生時には、腸内には非常に小さく不安定な微生物群集が存在するが、個体が成人に達する頃には、その微生物群集は強固なものとなる。発生段階において、腸内細菌叢の種分化は遺伝的および環境的要因（投薬、抗生物質、食事、病気など）に依存する。科学者たちは、幼少期に、腸内細菌叢が行動や脳機能に関連する発達過程を制御する重要な窓があることを明らかにした。
これまでに行われた前臨床研究のほとんどは、腸内細菌叢の長期的な減少がもたらす影響について検討したものである。しかし、これらの研究では、発達段階における微生物の時間特異的な影響を強調することはできませんでした。前臨床研究により、離乳期周辺は、脳や免疫系の発達に影響を及ぼす、早期の微生物叢の擾乱の影響を受けやすい時期であることが明らかになっています。
また、疫学的研究により、生後すぐの時期が私たちのマイクロバイオータの発達に大きな影響を与えることが明らかにされています。産後の微生物叢の変化は、神経認知の成果や精神的健康に長期的な影響を及ぼすと言われています。現在のところ、微生物が影響を及ぼす重要な窓の基礎となる分子メカニズムについては、ほとんど分かっていません。
研究内容について
最近のBrain, Behavior, and Immunity研究では、神経発達の結果を左右する幼少期の腸内細菌叢の役割について調査しました。今回の研究では、マウスモデルを用いて、発達の重要な窓である腸内細菌の乱れが長期的に及ぼす影響を評価しました。
本研究では、3つの発育ウィンドウ、すなわち生後（PN）、離乳前（PreWean）、離乳後（Wean）のいずれかに、雌雄両方のマウスに抗生物質カクテル（ABX）群または0.9%食塩水（Veh）群を投与した。これらの時間枠は、微生物叢と腸-脳の相互作用に重要な発達期に基づいて選択された。
研究結果
ABXによる微生物減少戦略は、3つの重要な発育ウィンドウの間に、時間特異的な腸内細菌叢の重要な役割を明らかにした。さらに、思春期には、循環免疫細胞および神経生理学（例：扁桃体基底部の奇形ミクログリア）に対する限界的な性・時間依存的影響が観察された。
幼少期のABX曝露は、大腸菌の多様性と組成に影響を及ぼすことが明らかになった。本研究の知見は、短期間の早期抗生物質曝露が、曝露期間にかかわらず、思春期における多様性の著しい喪失を引き起こすことを明らかにした先行研究と一致している。興味深いことに、本研究では、ABX投与動物が、Erysipelatclostridium、Blautia、Parabacteroides、Bifidobacterium、Anaerostipesなどの特定の分類群を高レベルで保有しており、これらはうつ症状の発現と関連していることも明らかになった。
ABX投与マウスでは、酪酸や酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）を大量に生産するAlistipes、Odoribacter、Lachnospiracea、Bacteroidesの保有量が低下していた。SCFAは、腸脳軸のシグナル伝達や腸管バリア機能の調節に不可欠な役割を担っている。SCFAを産生する分類群の減少は、気分障害や炎症状態の増加にもつながった。
微生物組成に対する最も劇的な全体的影響は、離乳期にABXに曝露された思春期グループで認められた。この観察は、Veh群から最も遠くにクラスター化したWean ABX群を分析したものであった。また、Postnatal-ABXおよびPreWean-ABXの動物には母乳を継続的に与えていたため、微生物叢の部分的な回復が起こった。
ABXに短期間暴露された実験動物では、循環骨髄系細胞集団に軽微な時間依存的変化が認められた。思春期には扁桃体基底部のミクログリア形態に変化が認められた。興味深いことに、無菌マウスとABX投与マウスでは対照的な変化が認められたが、これはモデル、時期、介入期間の違いによるものであると思われる。
自然免疫細胞は、脳の恒常性を維持するために不可欠である。PN群およびWean群におけるLY6C-およびCX3CR1+単球の増加は、幼少期の障害に対する代償効果である可能性がある。
結論
ABXへの短時間の曝露でも、発育期の腸内細菌叢の組成と構造に大きな影響を与えることが示された。幼少期、特にPN期とPreWean期の発育期における微生物の枯渇は、行動、神経発達、神経免疫機能に影響を与える。今後、早期の微生物枯渇がもたらす後期の精神病理的転帰を理解するために、より多くの研究を行う必要がある。
雑誌の参考文献
Lynch, C.M.K., (2022) Critical Windows of Early-life Microbiota Disruption on Behaviour, Neuroimmune Function, and Neurodevelopment. Brain, Behavior, and Immunity. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.12.008, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159122004664
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投稿先 小児保健ニュース｜医療科学ニュース｜医学研究ニュース
タグ 扁桃体、抗生物質、血液、脳、母乳、細胞、うつ病、食事、ディスバイオーシス、脂肪酸、消化管、遺伝子、腸脳軸、免疫システム、免疫、メンタルヘルス、マイクロバイオーム、ミクログリア、気分障害、形態学、マウスモデル、神経変性疾患、神経発生、神経生理学、前臨床、研究、短鎖型脂肪酸
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プリヨム・ボース博士
執筆者
Dr. Priyom Bose
プリヨムは、インドのマドラス大学で植物生物学とバイオテクノロジーの博士号を取得しています。彼女はアクティブな研究者であり、経験豊富なサイエンスライターです。研究者であると同時に、経験豊富なサイエンスライターでもある。また、著名な査読付き雑誌に掲載された複数の原著論文を共著している。読書家であり、アマチュア写真家でもある。
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