松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-131【衛生】論点：代謝 / 代謝的活性化
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代謝 / 代謝的活性化 を
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第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問131
Q. 染料などの工業原料に使用され、N-水酸化により代謝的活性化されて膀胱がんの原因となるのはどれか。
選択肢｜
1. 2. 3. 4. 5.
（論点：薬物動態 / 代謝 / 代謝的活性化）
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滝沢 幸穂
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート
問102-131【衛生】論点：代謝 / 代謝的活性化
こんにちは！薬学生の皆さん。BLNtです。
解説します。
薬剤師国家試験の衛生から、代謝 / 代謝的活性化を論点とした問題です。
第102回薬剤師国家試験の問131（問102-131）では、染料などの原料として使用されてきた芳香族アミンの代謝的活性化と膀胱がんの発現に関する理解が問われました。
問102-131を第1回、第2回に分けて解説します。
第1回は、各選択肢の化学構造式に相当する化合物と、問102-131の論点との関連性に関して、概要を解説します。第2回は、問102-131を、4つのテーマに分けて解説します。
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目次｜
第1回 概要
第2回
テーマ1. 芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がん / 経緯｜
テーマ2. 膀胱がんの有害因子 / 芳香族アミン｜
テーマ3. o-トルイジン / 発がんメカニズム｜
テーマ4. ベンジジン / 発がんメカニズム｜
論点解説〔概要〕｜
最初に、正答以外の化合物を確認します。
選択肢1は、ヘテロサイクリックアミン（HCA）のひとつ、Trp-P-1（IUPAC名｜3-Amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido[4,3-b]indole）です。インドール骨格を有する窒素が入った複素員環を含む多環芳香族です。
肉や魚を高温調理した際に生成する発がん性物質です。HCAの代謝的活性化を論点とした設問に、第100回薬剤師国家試験 問131（問100-131）、および、第98回薬剤師国家試験 問123 選択肢4（問98-123-4）があります。
下記の論点解説にて、ヘテロサイクリックアミンの代謝的活性化を詳細に解説しています。この問題にチャレンジしてみましょう。
松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問100-131
【衛生】論点：代謝 / 代謝的活性化
https://note.com/matsunoya_note/n/n7003c0d0549f
松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問98-123
【衛生】論点：食品に由来する有害物質
https://note.com/matsunoya_note/n/n5bc4900d4ccd
選択肢2は、N,N-Dimethylnitrosoamineです。
職場の安全を論点とすると、厚生労働省 職場のあんぜんサイト｜製品安全データシート / N,N-ジメチルニトロソアミン http://anzeninfo.mhlw.go.jp/anzen/gmsds/0800.html によれば、製造作業者に肝障害が生じた災害事例があります。
他方、食品の安全の視点から発がんメカニズムを問われることがあります。ニトロソアミンを論点とした設問に、第98回薬剤師国家試験 問123 選択肢1（問98-123-1）、第101回薬剤師国家試験 問123 選択肢4（問101-123-4）があります。
選択肢4は、Psilocin（サイロシン｜IUPAC名：3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-ol）です。
化学構造としては、トリプタミンを基本骨格として有していることに着目するとよいです。
Psilocinの別名は、4-hydroxydimethyltriptamineです。構造的にセロトニン (5-HT｜5-hydroxytryptamine) と似ています。5-HT受容体のアゴニストとして作用します。
シロシビン（サイロシビン）・シロシン（サイロシン）は、マジックマッシュルームの一種であるPsilocybe argentipesの幻覚成分です
参考資料｜
厚生労働省｜自然毒のリスクプロファイル：ヒカゲシビレタケ（Psilocybe argentipes) モエギタケ科シビレタケ属 https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000143413.html
厚生労働省｜麻薬、向精神薬および麻薬向精神薬原料を指定する政令の一部を改正する政令の施行について (平成14年5月7日｜医薬発第0507001号、各都道府県知事・各地方厚生(支)局長あて厚生労働省医薬局長通知) https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tb3892&dataType=1&pageNo=1 によれば、平成14年の政令改正において、すでに麻薬指定されているサイロシビン・サイロシンを含有する幻覚性きのこ(いわゆる「マジックマッシュルーム」)が麻薬原料植物として規制することとされました。
次に、問102-131で正答とされている選択肢3（問102-131-3）、選択肢5（問102-131-5）について設問の記述と関連する論点の概要を解説します。
参考資料｜
第102回薬剤師国家試験 試験問題正答
https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-11120000-Iyakushokuhinkyoku/20170626-7.pdf
選択肢3（問102-131-3）は、o-トルイジン（o-toluidine｜IUPAC名：2-methylaniline）です。
問102-131では、染料などに使用される芳香族アミンの代謝的活性化と膀胱がんの発現に関する理解が問われました。
福井県の化学工場において、o-トルイジンを取り扱う業務に従事していた労働者に発症した膀胱がんの労災請求（７件）があり、この災害事例について、業務が原因かどうか（労災認定）を判断するため、厚生労働省は、国際的な報告や疫学調査結果などを分析・検討し報告書にまとめました（2016（平成28）年12月21日提出）。
厚生労働省の「芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がんの業務上外に関する検討（労災認定に関する検討）」の事案です。
この事案に関する報告書を受け、福井県の労災認定に関する厚生労働省からの指示があり、また、職場における化学物質管理において、o-トルイジン（o-toluidine）は、労働安全衛生法の特定化学物質/特定第２類物質・特別管理物質に追加されました（政令改正：2017（平成29） 年１月施行）。
当該の2017年1月施行である政令改正の1か月後、第102回薬剤師国家試験は、平成29年2月25日、26日に実施され、この論点（染料などの工業原料o-トルイジンによる化学工場での膀胱がん）が問われています。
薬剤師国家資格要件に対する適合性を検出する目的としては、この時点で労働災害と関連してo-トルイジン（o-toluidine）と膀胱がんに関する論点の理解を求めるのは、作問時点では審議段階であったことが推察され、職能を検出する問題としては時期尚早であり、適切さに対する疑問が生じることは否めないと思われます。
コアカリキュラムの中での習得を想定すると、あまりにもオンタイムなトピックです。海外で芳香族アミンの使用歴がある工場従業員における膀胱がん発生の報告はありますが、薬学での衛生の履修範囲に入っていたのでしょうか。
化学物質の発がん性に起因する労働災害認定は、公衆衛生において重大なテーマなので、o-トルイジンは知っておくべき化学物質です。ただし、タイミングとして、労働安全衛生法の改正、特定化学物質/特定第２類物質・特別管理物質に追加された1~2年後、第103回または第104回薬剤師国家試験で、はじめて出題して習得・周知徹底を問うのが妥当ではないだろうかと思われます。
選択肢5（問102-131-5）は、ベンジジン（benzidine｜IUPAC名：4-(4-aminophenyl)aniline）です。構造の特徴としては芳香族アミンであることはみればわかります。
ベンジジンは、労働安全衛生法第55条（製造等の禁止）、および、労働安全衛生法施行令第16条（製造等が禁止される有害物等）第1項第2号に記載されているいわゆる「製造等が禁止される有害物等」にあたります。
試験研究目的以外での製造が禁止されていますから、日本において、また、諸外国においても、工業的な製造は、現在されなくなっています。
参考資料｜
Benzidine. IARC Monographs 100F: 53-63
https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono100F-7.pdf
設問に記載された「染料などの工業原料に使用され」ることはないですし、工業原料ではなく「製造等が禁止される有害物等」です。
厚生労働省の「正答」では、「染料などの工業原料に使用され、N -水酸化により代謝的活性化されて膀胱がんの原因となるのはどれか。」という選択問題に対して、選択肢5は正解とされていますが、問102-131の設問の表現は、現在、染料などの工業原料として使用されている印象を与えるので、ベンジジンを正答として選ばせることは適切ではないように思います。
特に、労働安全衛生法の理解が要件とされている衛生の問題で、労働安全衛生法における区分を間違うことは望ましいことではないです。
労働安全衛生法｜
（製造等の禁止）第五十五条
黄りんマツチ、ベンジジン、ベンジジンを含有する製剤その他の労働者に重度の健康障害を生ずる物で、政令で定めるものは、製造し、輸入し、譲渡し、提供し、又は使用してはならない。ただし、試験研究のため製造し、輸入し、又は使用する場合で、政令で定める要件に該当するときは、この限りでない。（出典：e-Gov｜労働安全衛生法 第55条 https://elaws.e-gov.go.jp/search/elawsSearch/elaws_search/lsg0500/detail?lawId=347AC0000000057 ）
次回は、問102-131を、4つのテーマに分けて解説します。
目次｜
テーマ1. 芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がん / 経緯｜
テーマ2. 膀胱がんの有害因子 / 芳香族アミン｜
テーマ3. o-トルイジン / 発がんメカニズム｜
テーマ4. ベンジジン / 発がんメカニズム｜
（その2につづく。。）
YouTube｜
※論点解説動画で予習・復習ができます。
走る！「衛生」Twitter Ver. 薬物動態/第102回-問131
｜薬剤師国家試験対策ノート
(1) https://youtu.be/FhIaKYDqVyU
(2) https://youtu.be/8SBxSRBRIRU
ポイント｜
厚生労働省「【A】取扱事業場で発生した【B】の業務上外に関する検討会」は、【C】、【B】と【D】との関連について、現時点での医学的知見を報告書として取りまとめ、以下の通り結論した。
【D】のばく露業務に【E】以上従事した労働者に発症した【B】は、潜伏期間が【E】以上認められる場合は、業務が相対的に有力な原因となって発症した可能性が高い。
一方、従事期間または潜伏期間が【E】に満たない場合は、【F】などを勘案して、業務と【B】との関連性を検討する。
ポイント｜
【B】の有害因子としては、【G】が最も重要な危険因子であり、男性の【B】の50％、女性の【B】の30％に関与しているとされる。
また、【G】者は非【G】者に比較して【B】の発症リスクが【H】高く、発がん物質として【I】に含まれる【A】の一種および【J】種が膀胱発がんに影響を与えると考えられる。
【K】で使用実績があった【A】のうち、【D】は、【L】が、【B】を引き起こすとして、2012 年に発がん性分類【M】と評価している。
ポイント｜
【D】は肝【N】により【O】の【P】を受け、N-ヒドロキシ-【D】に代謝されて腎臓でろ過され膀胱腔内の尿に蓄積される。
膀胱内でN-ヒドロキシ-【D】は【Q】（NAT1）によりO-【R】を受け、N-アセトキシ-【D】が生成され、【S】の【T】が生成されてDNAに結合しDNAを損傷します。
一方、【N】2E1は、【D】の芳香環【P】に関与し、【U】を形成し、【Q】（NAT2）の触媒によりN-【R】をうけて、N-アセチル-【U】となったのち、硫酸抱合体およびグルクロン酸抱合体として尿中に排泄される。
一方、抱合されなかったN-アセチル-【U】から、酸化を受けやすく反応性の高い【V】が形成され、酸化還元サイクルを経て【J】を生成しDNAを損傷する。
なお、染色を行う【K】などの【W】等の疫学研究から、【D】取扱作業従事者における【D】ばく露は【B】発症の有力な原因と考えられ、ばく露開始から 【E】以上経過した後、【B】を発症するものと考えられる。
ポイント｜
【X】の代謝物であるN-アセチル【X】は肝臓でN-【Y】を受け、N-アセチル【X】N’-グルクロニドを形成したのち、腎ろ過により膀胱腔内の尿に蓄積される。尿中N-アセチル【X】N’-グルクロニドは、酸に不安定であり、酸性下、尿中でN-アセチル【X】に再度変換され、膀胱上皮【Z】により代謝的活性化を受け、DNA付加体を形成し、最終的に腫瘍発生に寄与する。
なお、【K】などの【W】等の疫学研究から、【X】取扱作業従事者における【X】ばく露は【B】発症の有力な原因と考えられる。
_____
A. 芳香族アミン
B. 膀胱がん
C. 2016（平成28）年12月
D. o-トルイジン
E. 10年
F. 作業内容、ばく露状況、発症時の年齢、既往歴の有無
G. 喫煙
H. 約4倍
I. タバコの煙
J. 活性酸素
K. 化学工場
L. IARC（国際がん研究機関：International Agency for Research on Cancer）
M. グループ 1（ヒトに対して発がん性がある：carcinogenic.）
N. CYP
O. アミノ基
P. 水酸化
Q. N-アセチル転移酵素
R. アセチル化
S. 求電子性
T. ニトレニウムイオン
U. 4-アミノ-メタ-クレゾール
V. キノンイミン誘導体
W. 後ろ向きコホート
X. ベンジジン
Y. グルクロン酸抱合
Z. プロスタグランジンHシンターゼ（PHS）
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では、問題を解いてみましょう！
すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問131
Q. 染料などの工業原料に使用され、N-水酸化により代謝的活性化されて膀胱がんの原因となるのはどれか。
選択肢｜
1. 2. 3. 4. 5.
楽しく！驚くほど効率的に。
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コーヒーブレイク☕🍰🍊( ^^) _U~~
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第1回は、各選択肢の化学構造式に相当する化合物と、問102-131の論点との関連性に関して、概要を解説しました。
第2回は、問102-131を、4つのテーマに分けて解説します。
目次｜
テーマ1. 芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がん / 経緯｜
テーマ2. 膀胱がんの有害因子 / 芳香族アミン｜
テーマ3. o-トルイジン / 発がんメカニズム｜
テーマ4. ベンジジン / 発がんメカニズム｜
テーマ1. 芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がん / 経緯｜
芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がんに関する経緯について解説します。
厚生労働省のホームページ（HP）「厚生労働省｜膀胱がんとオルト-トルイジンのばく露に関する医学的知見を公表します（2016（平成28）年12月）」 https://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/0000146649.html 」に掲載のPDF「検討会報告書の概要および今後の対応」 https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-11402000-Roudoukijunkyokuroudouhoshoubu-Hoshouka/0000146477_1.pdf およびPDF「芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がんの業務上外に関する検討会」報告書 https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-11402000-Roudoukijunkyokuroudouhoshoubu-Hoshouka/0000146647.pdf に、詳細な情報がありました。
上記の厚生労働省HPによれば、厚生労働省の「芳香族アミン取扱事業場で発生した膀胱がんの業務上外に関する検討会」は、2016（平成28）年12月、膀胱がんとo-トルイジンとの関連について、現時点での医学的知見を報告書として取りまとめました。
検討会の結論は、o-トルイジンのばく露業務に10年以上従事した労働者に発症した膀胱がんは、潜伏期間が10年以上認められる場合は、業務が相対的に有力な原因となって発症した可能性が高いというものでした。
職場における化学物質対策として、化学物質の管理において、o-トルイジンは労働安全衛生法の特定化学物質（特定化学物質 / 特定第２類物質 特別管理物質）に指定され、さらに、特定化学物質のうち経皮吸収による健康障害のおそれのある物質等について保護具の着用や身体が汚染されたときの洗浄が義務づけられました
参考資料｜
厚生労働省｜平成29年１月の特定化学物質障害予防規則・作業環境測定基準等の改正（オルト-トルイジンに係る規制の追加・経皮吸収対策の強化） https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000142342.html
2017（平成29）年１月施行
なお、同時期、国内のo-トルイジン取扱い労働者ならびに３,３’-ジクロロ-４,４’-ジアミノジフェニルメタン（略称MOCA）取扱い労働者に膀胱がんが発生したことを踏まえ、これら２つの物質の特殊健康診断について、特定化学物質障害予防規則（特化則）が改正されました。
参考資料｜
厚生労働省｜平成29年4月の特定化学物質障害予防規則の改正（3,3‘-ジクロロ-4,4’-ジアミノジフェニルメタン（略称MOCA）に係る特殊健康診断項目の見直し
https://www.mhlw.go.jp/bunya/roudoukijun/anzeneisei54/index.html
PDF 「o-トルイジンとMOCA（3,3‘-ジクロロ-4,4’-ジアミノジフェニルメタン）の特殊健康診断について」
https://www.mhlw.go.jp/bunya/roudoukijun/anzeneisei54/dl/08.pdf
テーマ2. 膀胱がんの有害因子 / 芳香族アミン｜
膀胱がんの有害因子としての芳香族アミンについて解説します。
上記報告書によれば、膀胱がんの有害因子としては、喫煙が最も重要な危険因子です。男性の膀胱がんの50％、女性の膀胱がんの30％に喫煙が関与しているとされます。
また、喫煙者は非喫煙者に比較して膀胱がんの発症リスクが約4倍高く、タバコの煙に含まれる芳香族アミンの一種および活性酸素種が膀胱発がんに影響を与えていると考えられます。
本件の化学工場では、6種類の芳香族アミンの使用実績があり、そのうち、o-トルイジン、アニリン、2,4-キシリジンの使用量が多かったとしていますが、IARC（国際がん研究機関：International Agency for Research on Cancer）が膀胱がんを引き起こすとして、ヒトに対する発がん性を認めている化学物質は、6種類の使用実績があった芳香族アミンのうちo-トルイジンのみです。
IARC は2012 年にo-トルイジンの発がん性分類をグループ 1（ヒトに対して発がん性がある：carcinogenic.）と評価しています。
化学工場で使用された芳香族アミンのIARC評価一覧
テーマ3. o-トルイジン / 発がんメカニズム｜
o-トルイジンの発がんメカニズムについて解説します。
上記、報告書（引用文献：English JC, Bhat VS, Ball GL, McLellan CJ. Regul Toxicol Pharmacol. 64(2):269-84. 2012 doi: 10.1016/j.yrtph.2012.08.011.）によれば、o-トルイジンは肝CYPによりアミノ基の水酸化を受け、N-ヒドロキシ-o-トルイジンに代謝されたのち腎臓でろ過され、膀胱腔内の尿に蓄積されます。
膀胱内でN-ヒドロキシ-o-トルイジンはN-アセチル転移酵素（NAT1）によりO-アセチル化を受け、N-アセトキシ-o-トルイジンが生成され、求電子性のニトレニウムイオンが生成されてDNAに結合しDNAを損傷します。
一方、CYP2E1は、o-トルイジンの芳香環水酸化に関与し、4-アミノ-メタ-クレゾールを形成し、N-アセチル転移酵素（NAT2）の触媒によりN-アセチル化をうけ、N-アセチル-4-アミノ-メタ-クレゾールとなったのち、硫酸抱合体およびグルクロン酸抱合体として尿中に排泄されます。
抱合されなかったN-アセチル-4-アミノ-メタ-クレゾールから、酸化を受けやすく反応性の高いキノンイミン誘導体が形成され、酸化還元サイクルを経て活性酸素を生成しDNAを損傷します。
なお、染色を行う化学工場などの後ろ向きコホート等の疫学研究から、o-トルイジン取扱作業従事者におけるo-トルイジンばく露は膀胱がん発症の有力な原因と考えられ、ばく露開始から10 年以上経過した後、膀胱がんを発症するものと考えられます。
上記報告書にコホート研究の数値が掲載されています。
テーマ4. ベンジジン / 発がんメカニズム｜
ベンジジンの発がんメカニズムについて解説します。
化学的にo-トルイジンのアミノ基と類似したアミノ基を有する芳香族アミンであるN-アセチルベンジジンによる膀胱がんのイニシエーションに関しては、上記、報告書（Zenserら, 2002）によると、N-アセチルベンジジンは肝臓でN-グルクロン酸抱合を受け、N-アセチルベンジジン-N’-グルクロニドを形成したのち、腎ろ過により膀胱腔内の尿に蓄積されます。
尿中N-アセチルベンジジン-N’-グルクロニドは、酸に不安定であり、酸性下、尿中でN-アセチルベンジジンに再度変換され、膀胱上皮プロスタグランジンHシンターゼ（PHS）により代謝的活性化を受け、DNA付加体であるN’-(3’-モノホスホ-デオキシグアノシン-8-イル)-N-アセチルベンジジンを形成し、最終的に腫瘍発生に寄与します。
なお、化学工場などの後ろ向きコホート等の疫学研究から、ベンジジン取扱作業従事者におけるベンジジンばく露は膀胱がん発症の有力な原因と考えられます。
上記報告書にコホート研究の数値が掲載されています。
なお、第1回の解説のように、ベンジジン（benzidine｜IUPAC名：4-(4-aminophenyl)aniline）は、労働安全衛生法第55条（製造等の禁止）、および、労働安全衛生法施行令第16条（製造等が禁止される有害物等）第1項第2号に記載されているいわゆる「製造等が禁止される有害物等」にあたり、工業的な製造は、現在されなくなっています。
したがって、「染料などの工業原料に使用され」ることはないです。
また、ベンジジンの代謝的活性化に寄与するのはN-アセチル化です。N-水酸化ではないです。膀胱がんの原因となるのは、NATもしくはPHSによる代謝的活性化で求電子性のニトレニウムイオンが生成されてDNAに結合する反応です。
下記文献の図がわかりやすかったので引用します。
代謝的活性化のプロセスを確認してください。
ベンジジン→〔NAT〕→N-acetylbenzidine→〔UGT〕→
N-acetylbenzidine-N'-gluculonide→
｜blood ⇒ urine｜
→N-acetylbenzidine→〔PHS〕→DNA adduct
設問を確認しておきましょう。
第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問131
Q. 染料などの工業原料に使用され、N-水酸化により代謝的活性化されて膀胱がんの原因となるのはどれか。
こうした薬剤師国家試験の設問におけるフォーカスの曖昧さや科学的根拠からの乖離、薬剤師の候補に対して誤った選択肢を「正」として選ばせるトレンドは、逸脱として是正していく必要がある事案です。
個人的な見解と経験からの邪推ではありますが、製薬企業の「下剋上、戦国系椅子取りゲーム」に主眼を置く（お仕事にモティベーションを持たない）マネージャーラインは、概して意図して無駄に「対立軸」を出して会社ぐるみの対立と不利益取り扱いにもっていくことで、劇場型の暴行や盗みを正当化する「作戦」に出ることがありますが、薬剤師国家試験でのこのような科学的根拠からの乖離や論点の曖昧さに見られる若干の混乱が、そうした意図的な「対立軸」の提示へのトレンドにならないかは懸念するところです。
あまりにもくだらなく、かつ悪質な状況になっていくことは、無駄が多いですし、復旧に時間がかかりすぎてしばらく機能不全に陥ることさえ想定されます。
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走る！「衛生」Twitter Ver. 薬物動態/第102回-問131
｜薬剤師国家試験対策ノート
(1) https://youtu.be/FhIaKYDqVyU
(2) https://youtu.be/8SBxSRBRIRU
ポイント｜
厚生労働省「【A】取扱事業場で発生した【B】の業務上外に関する検討会」は、【C】、【B】と【D】との関連について、現時点での医学的知見を報告書として取りまとめ、以下の通り結論した。
【D】のばく露業務に【E】以上従事した労働者に発症した【B】は、潜伏期間が【E】以上認められる場合は、業務が相対的に有力な原因となって発症した可能性が高い。
一方、従事期間または潜伏期間が【E】に満たない場合は、【F】などを勘案して、業務と【B】との関連性を検討する。
ポイント｜
【B】の有害因子としては、【G】が最も重要な危険因子であり、男性の【B】の50％、女性の【B】の30％に関与しているとされる。
また、【G】者は非【G】者に比較して【B】の発症リスクが【H】高く、発がん物質として【I】に含まれる【A】の一種および【J】種が膀胱発がんに影響を与えると考えられる。
【K】で使用実績があった【A】のうち、【D】は、【L】が、【B】を引き起こすとして、2012 年に発がん性分類【M】と評価している。
ポイント｜
【D】は肝【N】により【O】の【P】を受け、N-ヒドロキシ-【D】に代謝されて腎臓でろ過され膀胱腔内の尿に蓄積される。
膀胱内でN-ヒドロキシ-【D】は【Q】（NAT1）によりO-【R】を受け、N-アセトキシ-【D】が生成され、【S】の【T】が生成されてDNAに結合しDNAを損傷します。
一方、【N】2E1は、【D】の芳香環【P】に関与し、【U】を形成し、【Q】（NAT2）の触媒によりN-【R】をうけて、N-アセチル-【U】となったのち、硫酸抱合体およびグルクロン酸抱合体として尿中に排泄される。
一方、抱合されなかったN-アセチル-【U】から、酸化を受けやすく反応性の高い【V】が形成され、酸化還元サイクルを経て【J】を生成しDNAを損傷する。
なお、染色を行う【K】などの【W】等の疫学研究から、【D】取扱作業従事者における【D】ばく露は【B】発症の有力な原因と考えられ、ばく露開始から 【E】以上経過した後、【B】を発症するものと考えられる。
ポイント｜
【X】の代謝物であるN-アセチル【X】は肝臓でN-【Y】を受け、N-アセチル【X】N’-グルクロニドを形成したのち、腎ろ過により膀胱腔内の尿に蓄積される。
尿中N-アセチル【X】N’-グルクロニドは、酸に不安定であり、酸性下、尿中でN-アセチル【X】に再度変換され、膀胱上皮【Z】により代謝的活性化を受け、DNA付加体を形成し、最終的に腫瘍発生に寄与する。
なお、【K】などの【W】等の疫学研究から、【X】取扱作業従事者における【X】ばく露は【B】発症の有力な原因と考えられる。
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A. 芳香族アミン
B. 膀胱がん
C. 2016（平成28）年12月
D. o-トルイジン
E. 10年
F. 作業内容、ばく露状況、発症時の年齢、既往歴の有無
G. 喫煙
H. 約4倍
I. タバコの煙
J. 活性酸素
K. 化学工場
L. IARC（国際がん研究機関：International Agency for Research on Cancer）
M. グループ 1（ヒトに対して発がん性がある：carcinogenic.）
N. CYP
O. アミノ基
P. 水酸化
Q. N-アセチル転移酵素
R. アセチル化
S. 求電子性
T. ニトレニウムイオン
U. 4-アミノ-メタ-クレゾール
V. キノンイミン誘導体
W. 後ろ向きコホート
X. ベンジジン
Y. グルクロン酸抱合
Z. プロスタグランジンHシンターゼ（PHS）
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では、問題を解いてみましょう！
すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問131
Q. 染料などの工業原料に使用され、N-水酸化により代謝的活性化されて膀胱がんの原因となるのはどれか。
選択肢｜
1. 2. 3. 4. 5.
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