5~11歳に新コロ重症化リスクは低い:プレプリント
ドイツにおけるSARS-CoV-2感染児童のCOVID-19およびPIMS-TSによる入院、重症化、死亡のリスクについて
AL Sorg, M Hufnagel, M Doenhardt, N Diffloth, H Schroten, R v. Kries, R Berner, J Armann
doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.30.21267048
この論文はプレプリントであり、査読による認定を受けていません［これはどういう意味ですか？］この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床診療の指針として使用すべきではありません。
アブストラクト
背景 子どもや青年は成人に比べてSARS-CoV-2関連疾患の罹患率が低いが，未発見の症例が多いため，子どもの絶対的なリスクを評価することは依然として困難である。しかし、より正確な症例数が得られなければ、信頼できるリスク分析は不可能である。
方法 COVID-19およびPIMS-TSによる小児の入院，集中治療室への入室，死亡に関する信頼性の高い推定値を得るために，全国的な血清有病率調査（SARS-CoV-2 KIDS調査），ドイツの法定通知システム，SARS-CoV-2または小児炎症性多体系症候群（PIMS-TS）で入院した小児および青年に関する全国的な登録という3つの情報源から得られたデータを組み合わせた。
結果 SARS-CoV-2感染に伴う全体の入院率は小児1万人あたり35.9人、集中治療室入室率は1万人あたり1.7人、症例死亡率は1万人あたり0.09人であった。併存疾患のない小児は、重症または致死的な疾患経過をたどる可能性が有意に低いことがわかった。最もリスクが低かったのは、併存疾患のない5～11歳の小児であった。このグループのICU入室率は10,000人あたり0.2で、症例がないために症例死亡率は算出できませんでした。PIMS-TS全体の感染率は4,000人あたり1人で、その大半は合併症のない小児であった。
結論 小児および青年におけるSARS-CoV-2に関連した重篤な疾患経過または死亡の負担は全体的に低い。これは特に、合併症のない5～11歳の子供に当てはまると思われる。対照的に、PIMS-TSはすべての小児年齢層における疾病負担全体に大きな役割を果たしている。
はじめに
2019年12月以降、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）[1]が世界中で急速に流行し、2020年3月には世界保健機関（WHO）がパンデミックを宣言しました。成人[2]と比較して、子どもや青年は通常、病気の経過が穏やかで、病気に関連する罹患率や死亡率も低いことが圧倒的な証拠によって示されています[3-5]。それにもかかわらず、小児の絶対的なリスクを評価することは困難です。リスクを評価するためには、正確な症例数とリスクのある人口の妥当な推定値が必要です。小児の場合、検出されない症例が多いため [6] 、法定の通知システムに報告された症例は、この年齢層の全体的な感染を大幅に過小評価している。そのため、適宜修正しないと、子どもや青年の全体的なリスクを大幅に過大評価することになります。さらに、さまざまな理由で入院中に実験室でSARS-CoV-2感染が確認された患者が多数いると、症例数が増加し、リスク評価がさらに高くなる可能性があります[7]。
実際の感染症発症状況に関する信頼性の高いデータがなければ、この特定の年齢層に影響を及ぼすパンデミック対策および緩和策の意味のあるリスク・ベネフィット評価は不可能です。
ここでは，Sorgらが最近発表した小児の血清有病率調査（SARS-CoV-2 KIDS調査）[8]から得られた情報と，入院と死亡に関するドイツの法定通知システム[9]から得られた公開データ，およびCOVID-19と小児炎症性多系統疾患の入院患者に関する全国的な登録データを分析しました。[また，ドイツ小児感染症学会（DGPI）が主催するCOVID-19およびPediatric Inflammatory Multisystem Syndrome - Temporarily-Associated with SARS-CoV-2（PIMS-TS）の入院中の小児に関する全国的な登録データも解析しています[10,11]。これらのデータを組み合わせることで、COVID-19とPIMS-TSによる入院、集中治療室への入室、死亡に関するリスク評価を、さまざまな年齢層の子どもに対して検証することを目的としました。年齢層の選択は、ドイツでのワクチン接種資格に基づいて行った。
方法
本分析は、3つの異なる調査結果から抽出した情報に基づいている。
SARS-CoV-2 KIDS調査
SARS-CoV-2免疫グロブリンG（IgG）が陽性の子供の割合は，最近発表されたSARS-CoV-2 KIDS研究の結果に基づいている[8]．これは、17歳以下の小児を対象とした、病院を拠点とした多施設共同の縦断的研究である。2020年6月から2021年5月にかけて、ドイツ国内の14の小児科病院で、入院中または外来中に10,358人の参加者を募集した（月平均募集人数。863人（±SD 220人）の参加者がいました。）定期的な臨床検査のために採取された血液サンプルは、Enzyme-Linked Immunosorbent Assay（ELISA - Euroimmun Medizinische Diagnostika AG, Lübeck, Germany）を用いて、SARS-CoV-2スパイクタンパクのIgG特異的S1ドメインの検査を追加した。メーカーが推奨するように、光学密度比が1.1以上であれば、血清サンプルは抗SARS-CoV-2 IgG陽性とした。
SARS-CoV-2 KIDS研究の著者は、2021年3月のSARS-CoV-2 IgG抗体の血清有病率を10.8%（95% CI 8.7, 12.9）と報告し、2021年5月まで大きな変化がないことを観察しました[8]。さらに、観察期間が終了するまでに、異なる年齢層間での血清有病率の違いは検出されませんでした。
ドイツ連邦統計局は、ドイツの子どもの総人口と年齢層の内訳に関する最新データを提供しています[12]。SARS-CoV-2 KIDS研究の発表に含まれる血清有病率の推定値は、総人口に対して外挿されています。
DGPIレジストリー
パンデミックの始まりに近い2020年3月、ドイツでSARS-CoV-2感染者として入院した小児と青年の全国的な前向き登録簿が設立された。2020年5月28日には、PIMS-TS症例も把握できるように拡張されました。ドイツのすべての小児病院と、ドイツの科学的な小児科学会および小児感染症学会（ドイツ小児感染症学会（DGPI）、ドイツ小児科・青年医学学会（DGKJ）、ドイツ上級小児科医・小児外科医協会（VLKKD））の会員に参加を呼びかけた。解析の対象となったのは、実験室でSARS-CoV-2感染が確認された17歳未満の入院患者（2020年3月1日から2021年5月31日までにレジストリに報告された患者）、およびPIMS-TSのWHO症例定義[13]を満たした患者（2020年5月28日から2021年5月31日までにレジストリに報告された患者）です。
DGPIのウェブサイト（https://dgpi.de/covid-19-survey-der-dgpi/）のリンクを介して、ドレスデン工科大学がホストするREDCap（Research Electronic Data Capture）プラットフォーム上の電子症例報告書にアクセスした。REDCapは，研究データの収集をサポートするために設計された安全なウェブベースのソフトウェアプラットフォームであり，1）データ収集のための直感的なインターフェース，2）データ操作およびエクスポート手順を追跡するための監査証跡，3）一般的な統計パッケージにデータをシームレスにダウンロードするための自動エクスポート手順，4）データ統合および外部ソースとの相互運用性のための手順を提供する。収集したデータは、人口統計学的特徴、症状と臨床症状、治療法、入院中の疾患経過、退院時の転帰などです。
法定の通知制度
第3回目の調査では，ドイツにおけるSARS-CoV-2感染が実験室で確認された場合の法定通知システムから得られた公開データを対象とした[9]．ドイツでは，実験室での確認には，PCRによるSARS-CoV-2核酸の検出，または培養による病原体の分離が必要とされている（国の症例定義[14]に基づく）．検査機関は、地域の公衆衛生当局（PHA）に症例を報告することが義務付けられており、PHAは、各州のPHAを経由して、ベルリンにあるドイツの国立公衆衛生研究所であるロベルト・コッホ研究所（RKI）に情報を転送する。報告には、入院状況や死亡率などの情報が含まれます。関連データは、Robert Koch-Instituteのウェブサイト（www.rki.de）で公開されています。今回の分析では、2020年3月18日から2021年5月31日までに報告された0～14歳の患者のデータを参照した。DGPI登録のカバー範囲を推定するために、0～14歳の入院中の子どもについて、法定の通知システムから報告された数字とDGPI登録から報告された数字を比較しました。
興味のあるアウトカム
SARS-CoV-2に感染した小児の罹患率と死亡率のリスクを評価するために、主に以下の6つのアウトカム測定に関心を持った。
- 実験室で確認されたSARS-CoV-2感染に伴う入院。入院の理由は、必ずしも患者のSARS-CoV-2感染とは限らない。他の医学的理由による入院中に感染が発見されたケースもあった。SARS-CoV-2以外の追加的な同時感染（ウイルス性または細菌性の肺炎、細菌性の非肺感染など）が報告されていた場合、あるいはそのようなケースは除外しませんでした。報告された全症例のうち、10％がこのケースでした。報告不足を補うため、法定の通知システムにおける実験室で確認されたSARS-CoV-2感染に関する情報に基づいて、入院件数を調整した。
- 治療を必要とするCOVID-19。COVID-19に対して何らかの治療的介入を必要とする入院患者の数（症例を報告した医師の定義による）も、過少報告を補正した。
- ICU 入院を必要とする COVID-19。COVID-19により集中治療室（ICU）に入院した患者の数は、過少報告の可能性を考慮して調整した。
- COVID-19 に関連する死亡。COVID-19による症例死亡数は、法定通知システムで報告された合計値に基づいています。
- PIMS-TS に関連した入院。DGPI登録で報告されたPIMS-TSによる入院患者数。
- PIMS-TSに伴うICU滞在。PIMS-TSにより集中治療室（ICU）に入室した患者数
- PIMS-TSに関連した死亡PIMS-TSに関連した死亡例：PIMS-TSに起因する症例死亡率
統計解析
さまざまな結果のリスクを計算するために，連邦統計局から報告された各年齢層の子どもの数と，SorgらによるSARS-CoV-2 KIDS Studyで報告されたIgG血清陽性の子どもの割合を用いて，SARS-CoV-2感染児童数を推定した[8]．この割合の不確実性を考慮して，報告された95％信頼区間の上限と下限を，SARS-CoV-2の結果測定に関するリスク推定限界の分母とした．
DGPI レジストリへの報告は任意であるのに対し、法定通知システムへの報告はドイツの法律で義務付けられている。DGPI登録への過少報告を考慮するため、COVID-19による入院、治療的介入を必要とするCOVID-19患者、ICUへの入院の数に過少報告率を乗じた。また、過少報告率は、法定届出制度で公表された入院症例をDGPI登録簿に報告された数で割って算出しました。法定届出制度では、0～14歳の年齢層のデータのみを提供しています。2020年3月から2021年5月までに、DGPIのレジストリに報告された0～14歳の子どもは1,226人でした。同じ期間に、法定通知システムでは4,035件が記録されました。これにより、過少報告率は3.29（4,035/1,226）と算出されました。
なお、PIMS-TSの症例は法定の保健システムでは報告されないため、全体の症例数は調整しなかった。現在までのところ、ドイツにおけるPIMS-TSに関するデータの他のソースは存在しない。このため、PIMS-TS登録のより正確なカバー率を評価することは、現在のところ不可能である。
併存疾患のないドイツ在住の子供の数は不明である。DGPI登録で報告された症例については、病歴に関するいくつかの情報が得られた。既往歴のない小児の転帰リスクを推定するために、DGPI登録で報告された併存疾患のある小児の割合で母集団を減らした。併存疾患の情報は1,602人の子どもから得られ、そのうち462人（28.8％）から報告されました。これは、危険因子を持つ感染者は入院する可能性が高いことから、一般の小児人口の割合を過大評価している可能性が高いと考えられます。この年齢層は、ドイツにおける子供へのCOVID-19ワクチン接種の推奨についての議論を受けて選択されたものである。ドイツでは、SARS-CoV-2に対するワクチン接種は、12～17歳の年齢層に推奨されています。この記事を書いている時点では、5～11歳の子どもたちにワクチンが認可されていますが、公式な推奨はされていません。それ以下の年齢層に対しては、まだワクチンが認可されていません。
年齢群間および併存疾患の有無による差を調べるために、カイ二乗検定が用いられた。
解析にはSAS Version 9.4（SAS Institute, Cary, NC, USA）を使用しました。
倫理
DGPI登録は，ドレスデン工科大学の倫理委員会で承認され（BO-EK-110032020），臨床試験番号DRKS00021506が割り当てられた。
その他の（匿名化された）データは、科学的な目的のために公開されています。
結果
2020年12月31日の時点で、ドイツでは約1,370万人が18歳未満であった[12]。2021年5月の血清有病率が10.8%（95 CI 8.7, 12.9）であり（SARS-CoV-2 KIDS研究による推定値）、年齢層による大きな違いがないことから、これらのデータを分析すると、1,484,346人（1,195,723人、1,772,969人）の子供がすでにウイルスに接触している可能性が高いことがわかります。そのため、COVID-19やPIMS-TSによる入院、治療介入、ICUへの入室、死亡のリスクがある集団となっています。
フローチャートには、それぞれの結果の報告数（n）と、必要に応じて過少報告を補正した数（nc）を表示している。5～11 歳の年齢層では、89 例が SARS-CoV-2 関連の治療を必要とした。12～17歳のグループでは、352例であった。いずれの年齢層でも、集中治療室への入室が必要な症例に限定すると、絶対数は著しく減少した（図1）。
SARS-CoV-2感染に伴うリスクについて
入院、治療を必要とするCOVID-19、COVID-19によるICU入室、COVID-19による死亡、PIMS-TS、PIMS-TSによるICU入室のすべてのリスク推定値を表1に示す。PIMS-TSによる死亡は、ドイツで報告されたPIMS-TS症例に死亡例がなかったため、記載していない。
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表1．
SARS-CoV-2およびPIMSに関連するリスク。
2021年5月現在、SARS-CoV-2感染に伴う入院の累積率は、小児1万人あたり35.9人であった。この率は血清拡散率に応じて変化し、1万人あたり30.1～44.6人であった。
治療的介入を必要とするCOVID-19患者のみを対象とした場合、入院率は小児1万人当たり6.5人と5.5倍に減少し、COVID-19によりICUに収容された患者（1万人当たり1.7人）に限定した場合には20倍以上に増加した。
COVID-19を必要とする入院と治療の両方のアウトカム測定では、5歳未満の年齢層で最も高く、次いで12～17歳の年齢層でした。一方、5～11歳の年齢層では最も低かった（いずれもp値＜0.0001）。集中治療については、12～17歳の年齢層で最も高かった（p=<0.0001）。
分析の結果、ドイツにおける2021年5月までの症例死亡率は、小児1万人あたり0.09人でした。これは、COVID-19による小児の死亡例が合計14件あったことに基づくものです。DGPI登録では、これらの死亡事例のほぼすべてが把握されており、法定の通知システムで記録された14件に対し、報告された事例は13件でした。このうち5/13（38％）の症例では、SARS-CoV-2に感染する前に基礎疾患のために緩和ケアを受けていました。
合併症のない小児に限定して分析しても、入院率にはほとんど影響がなかった。しかし，他のアウトカム評価（治療を必要とするCOVID-19およびCOVID-19によるICU入院）に関しては，推定リスクはそれぞれ小児1万人当たり5.1および0.8に減少した（表2）。併存疾患とこれらの転帰との間には、有意な関連が認められました（いずれもp値＜0.0001）。併存疾患のない小児では、症例死亡率は10,000人あたり0.03で、5歳以上の小児では死亡例は報告されていません。
表1．
合併症のない小児におけるSARS-CoV-2とPIMSに関連するリスク
全体の研究コホートにおいて、PIMS-TSを発症する累積リスクは10,000人あたり2.5人、PIMS-TSによるICU入室は10,000人あたり1.3人であった（表1）。12〜17歳では、他の年齢層に比べてPIMS-TSの報告数が有意に少なかったが（p=0.005）、PIMS-TSによるICU入室には年齢差がなかった（p=0.88）。分析された他のアウトカム測定とは対照的に、PIMS-TSは主に合併症のない子供に影響を与えるようである（p<0.0001）。併存疾患のない小児に限定して分析すると、全体のリスクはPIMS-TSでは10,000人当たり2.9人に、PIMS-TSによるICU入室では10,00人当たり1.5人にわずかに増加した（表2）。
考察
全国規模の血清伝播調査 [8] の結果と、臨床登録や法定通知制度から得られたデータを組み合わせることで、SARS-CoV-2関連の疾病負担を、急性感染期と、軽度または無症候性のSARS-CoV-2感染から通常4-6週間後に発症する炎症性亢進症候群であるPIMS-TSの両方について、信頼性の高い推定値を算出することができた。
全体的に見て、急性感染期に治療介入やICUへの入室、あるいは死亡が必要となるような重症化のリスクが極めて低いことは、他国で既に報告されているデータと一致している[15,16]。しかし興味深いことに、5～11歳の子どもは、5歳未満の子どもや12～17歳の青年よりもリスクが低いようです。
全体的に見て、入院の大半は合併症のない小児および青年で発生していた。しかし興味深いことに、COVID-19で治療介入が必要となった症例のほぼ半数（415例対543例）、ICU入室が必要となった症例の3分の2（171例対82例）は、小児人口に占める割合が少ないにもかかわらず、併存疾患のある小児が占めています。主に健康な5～11歳の小児は、ICUへの入室率が0.2/10,000と最もリスクが低い。症例がないため、症例致死率は算出できない。
これまで、SARS-CoV-2感染後のPIMS-TSの真の発生率に関する既存の推定値は、感染者数の大まかな推定に基づいたものしかなかった。しかし、今回のデータでは、1/4,000例の全体的なリスクを算出することができました。これらの症例の約50％がICUへの入室を必要とすることから、PIMS-TSは、小児年齢層におけるSARS-CoV-2関連疾患の全体的な負担に関連する役割を果たしている。PIMS-TSは、治療を必要とする入院の約4分の1、ICUへの入室の約40％を占めている。併存疾患のない小児では、PIMS-TSの役割はさらに顕著であり、治療を必要とする入院の38％、ICU入室の65％を占めている。
幸いなことに、PIMS-TSには有効な治療法がある。後遺症に悩まされている患者はごく少数であり、英国や米国で発表されたフォローアップデータは心強いものであった[17-19]。さらに、国内[11]および国際[20]のPIMS-TS登録では、デルタ型が優勢であることから、PIMS-TS症例の検出率が低下しているようである。このデータはまだ予備的なものであり、検証が必要であるが、これらの予備的な観察結果は、特に小児および青年のSARS-CoV-2関連疾患全体の中でPIMS-TSが果たす役割を考えると、今後の解析で考慮すべき重要なものである。
長所と限界
我々の分析の強みは、小児のSARS-CoV-2感染に関連した重篤な症状のリスクを評価するための信頼性の高い推定値を提供していることである。
この分析にはいくつかの限界がある。主な原因は、3つの異なる情報源の生データの不確実性であり、そのほとんどが推定値である。
危険にさらされている人口。ドイツ国内の子供のSARS-CoV-2感染者数は正確にはわからない。最近発表された、ドイツの小児病院で小児患者のIgG抗体を全国規模で前向きに調査した結果に基づいて、その数を推定した。限界点としては、潜在的な選択バイアス、ELISAのカットオフ値、精度、ELISAで検出されるIgGが小児のSARS-CoV-2感染症を描写するのに適しているかどうかなどが挙げられる。とはいえ、このデータは世界の他の血清伝播率推定値の基準に匹敵するものである。以上のことから、我々のデータはドイツにおける最良の推定値である。
症例の数DGPI登録簿への報告は任意であるが、実験室で確認されたSARS-CoV-2感染者の法定通知システムへの報告は義務づけられている。したがって、後者の方がより包括的であると考えられる。DGPI登録と法定通知制度における症例の定義は同一であるため、法定通知制度に基づくDGPI症例の過少報告を補正するための合理的な根拠となる。分析対象を17歳ではなく14歳までの子どもに限定したことは、小さな制限です。
他の任意報告制度と同様に、報告はより重篤なケースに偏る可能性があります。この推定は、入院は全体の30％しか把握されていないのに対し、死亡は90％以上が報告されているという事実からも裏付けられます。治療を必要とするCOVID-19やICUへの入院を、全入院について算出した係数に基づいて補正することで、SARS-CoV-2に関連する真の負担をある程度過大評価している可能性がある。また、ウイルスと細菌に同時に感染している患者が含まれていることも、この過大評価に拍車をかけている可能性があります。しかし、これらの患者の数は全体的に少なかった。一方で、PIMS-TSの登録では、ある程度の過少報告があったのではないかと考えられる。このような過少報告は、PIMS-TSに関連するリスクの過小評価につながる可能性がある。PIMS-TSでは補正はできなかった。しかし、PIMS-TSは新たに発見された、入院を必要とする重篤な疾患であるため、時間の経過とともに報告がより包括的になると考えるのが妥当であると思われる。比較対象として、ドイツで実施された、異なるが類似した、積極的かつ非強制的な、病院ベースの小児科サーベイランスシステムでは、血液培養結果の陽性よりも髄膜炎の方が包括的に報告される可能性が高かった[21]。
COVID-19関連の治療を特に必要とする症例定義に基づいて、関連する症例を特定したことが、今回の分析の数字に大きく影響しています。しかし、報告を行った医師は、患者を評価し、SARS-CoV-2感染症に対する適切な治療的介入を見極めることができる最良の立場にある人たちである。これらの患者は、他の病状で入院している可能性があります。このような場合、その年齢層におけるSARS-CoV-2関連の疾病負担にはカウントされないはずです。
併存疾患のない子どもの割合については、過小評価を避けるために、適用される推定値を選択しました。Schröderらがドイツの健康保険データに基づいて行った報告によると，ドイツの全児童のうち，1つ以上の関連する併存疾患があり，それに伴ってCOVID-19の重症化リスクが高まっている児童は，全体の約3％にすぎません[22]．最後に，我々の推定値の精度を測定することは難しい．私たちは、不確実性を考慮して、危険にさらされている人口の推定値の95％信頼限界を使用しました。症例数の不確実性は無視した．これは，法定の通知システムによって提供された推定される真の症例数に基づいて，症例数を修正したためである．
結論
データを分析した結果、SARS-CoV-2 に関連した小児および青年の重症化や死亡の割合は低いことがわかった。これは特に、合併症のない5～11歳の子供のCOVID-19関連の症状に当てはまる。PIMS-TSは、SARS-CoV-2関連の疾病負担全体において重要な役割を果たしていると思われ、併存疾患のない急性重症のCOVID-19小児・青年のリスクを上回っている。
データ提供
合理的な要求があれば、データを共有します。ご希望の方は、対応する著者（Jakob.armann@uniklinikum-dresden.de）までご連絡ください。
謝辞
DGPI登録に症例を報告してくださった参加病院のスタッフの皆様に感謝いたします。
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