新型コロナウイルス治療薬の危険性副作用や効果は？

新型コロナウイルス治療薬の危険性
副作用や効果は？

ゾコーバ錠（エンシトレルビル）の作用機序
2022年11月22日、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象疾患とする新規経口剤のゾコーバ錠（エンシトレルビル）が緊急承認されました
同日実施された医薬品第二部会および薬事分科会合同で承認了承され、即日の緊急承認です。

ワクチンと同様また、緊急で承認された薬です
多くの薬は開発に20年もかかるのに・・・

不明の副作用は有害事象

想定外のことが起こりそうです・・・

臨床試験を行ったとしても
効果がないと認められてしまう、アリセプトという認知症の薬のようなものがあったり

薬害で有名なサリドマイドなど・・・

治験をおこなってもこのようなことが起こるのに

この新しい薬は本当に効果はあり、安全なのでしょうか？

基本情報
製品名 ゾコーバ錠125mg
一般名 エンシトレルビル フマル酸（開発コード：S-217622）
製品名の由来 XO（ノックアウト、～がない）＋COVID-19＝Xocova
製造販売 塩野義製薬（株）
効能・効果 SARS-CoV-2による感染症
用法・用量 通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして
1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与する。
収載時の薬価 未収載。現状、安定的な供給が難しいことから、
一般 流通は行わず、当面の間、
厚生労働省が所有した上で、ゾコーバを配分する。

効能・効果に関連する注意
• 本剤の投与対象については最新のガイドラインを参考にすること。
• 「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。
• 重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は検討されていない。

重症度の高いコロナには有効性が検討されていないと書かれています
つまり、今の状況で考えるとどういうことが言えるか整理します

厚生労働省も認めていますが
今のコロナウイルスの
オミクロン株は、重症化することはまれです

だから、重症化について検討していないのは一定理解はできます

が、重症化しないコロナウイルス・・・

それって、ただの風邪じゃないですか？

そんなものに薬を使う必要が本当にあるのか、疑問が残ります

2022年2月に「条件付き早期承認制度」を適用するとして申請されていましたが、その後、2022年5月20日に施行された「緊急承認制度」を適用する申請に切り替えられていました。
緊急承認制度を利用した初の医薬品で、初の国産のコロナ治療薬になりました
今回はゾコーバ錠の作用機序等についても解説していきます！

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とは
2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関（WHO） は正式名称を「COVID-19（新型コロナウイルス感染症）」と発表しました。
「COVID-19」の読み方：コヴィッド・ナインティーン
SARS(サーズ)（Severe acute respiratory syndrome coronavirus：重症急性呼吸器症候群）と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス（SARS-CoV）でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

症状としては無症状から風邪様症状（発熱、倦怠感、咳、味覚異常）が多く、重症化することはあまりありません。

重症化の可能性や世界的なパンデミックにより、日本においてCOVID-19は2020年1月に感染症法に基づく「指定感染症」及び検疫法に基づく「検疫感染症」に指定されました。
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の増殖メカニズム
コロナウイルスの外観は「コロナ（太陽の光冠）」に似ていることからその名前が付けられています。
分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスです。主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。
1. 吸着・膜融合・脱殻：ヒト細胞内に入る
2. ゲノム（RNA）の複製とタンパク質合成：ヒト細胞内で増える
3. 細胞からの遊離：ヒト細胞外へ出て、他の細胞に感染する

エビデンス紹介：T1221試験
根拠となった臨床試験は、SARS-CoV-2による感染患者さんを対象にゾコーバとプラセボを比較した国際共同第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験です。4

主要評価項目は「SARS-CoV-2による感染症の5症状（①倦怠感又は疲労感、②熱っぽさ又は発熱、③鼻水又は鼻づまり、④喉の痛み、⑤咳）が快復するまでの時間」とされ、結果は以下の通りでした。

SARS-CoV-2による感染症の5症状が快復するまでの時間の中央値
ゾコーバ群
167.9時間
プラセボ群
192.2時間

他の経口の新型コロナウイルス治療薬（ラゲブリオやパキロビッド）では死亡リスクの低減効果が認められています（これらの結果もどこまで信用できるかはありますが、一応そのようなデータが出ているのです）ゾコーバでは死亡リスクの低減効果は不明です。

死亡のリスクが変わらないならば、それこそ本当に必要なのかというのも
疑問です

ゾコーバは主要評価項目を達成していることから特例承認されているものの、こんなものが薬になってしまうというコトに非常に疑問を覚えます

オミクロン株、shoppingmode デルタ株への治療効果は？
基礎の試験においては、オミクロン株、shoppingmode デルタ株に対して抗ウイルス効果は保たれていたとされていました。
添付文書には以下の記載がありました。

In vitroウイルス増殖抑制効果
• エンシトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、SARS-CoV-2臨床分離株〔従来株（A系統）、alpha株（B.1.1.7系統）、beta株（B.1.351系統）、gamma株（P.1系統）、delta株（B.1.617.2系統）、theta株（P.3系統）、lambda株（C.37系統）、mu株（B.1.621系統）及びomicron株（B.1.1.529／BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.75、BA.4、BA.5及びXE系統）〕に対して抗ウイルス活性を示し、50%有効濃度（EC50値）は、VeroE6/TMPRSS2細胞で0.22～0.52μmol/L、HEK293T/ACE2-TMPRSS2細胞で0.026～0.064μmol/Lであった。初代ヒト鼻腔由来細胞のヒト気道上皮3次元器官培養モshoppingmode デルを用いた細胞培養系において、SARS-CoV-2臨床分離株〔delta株（B.1.617.2系統）〕に対するEC90は0.117μmol/Lであった 。

副作用
5%以上に認められる副作用として、HDLコレステロール低下（16.6%）が挙げられています。
謎の副作用、HDLコレステロールの低下・・・
HDLとは
余分なコレステロールを回収して動脈硬化を抑える、善玉コレステロール。
増えすぎたコレステロールを回収し、さらに血管壁にたまったコレステロールを取り除いて、肝臓へもどす働きをします。増えすぎたLDLコレステロール（悪玉コレステロール）が動脈硬化を促進するのとは反対に、抑制する働きがあるので善玉コレステロールといわれます。

用法・用量
通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与します。

投与開始までの期間の目安については以下の通りです。
• SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること。本剤の有効性は症状発現から3日目までに投与開始された患者において推定された。

相互作用：併用禁忌には注意が必要
ゾコーバはCYP3Aの基質であり、強いCYP3A阻害作用を有しています。また、P-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3阻害作用を有していることから、併用禁忌に十分注意する必要がありますね。

併用禁忌は以下の通り。
• モジド（オーラップ）
• キニジン硫酸塩水和物
• ベプリジル塩酸塩水和物（ベプリコール）
• チカグレロル（ブリリンタ）
• エプレレノン（セララ）
• エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン（クリアミン）
• エルゴメトリンマレイン酸塩
• メチルエルゴメトリンマレイン酸塩（パルタンM）
• ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩
• シンバスタチン（リポバス）
• トリアゾラム（ハルシオン）
• アナモレリン塩酸塩（エドルミズ）
• イバブラジン塩酸塩（コララン）
• ベネトクラクス〔再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〕（ベネクレクスタ）
• イブルチニブ（イムブルビカ）
• ブロナンセリン（ロナセン）
• ルラシドン塩酸塩（ラツーダ）
• アゼルニジピン（カルブロック）
• アゼルニジピン・オルメサルタン　メドキソミル（レザルタス配合錠）
• スボレキサント（ベルソムラ）
• タダラフィル（アドシルカ）
• バルデナフィル塩酸塩水和物（レビトラ）
• ロミタピドメシル酸塩（ジャクスタピッド）
• リファブチン（ミコブティン）
• フィネレノン（ケレンディア）
• リバーロキサバン（イグザレルト）
• リオシグアト（アデムパス）
• アパルタミド（アーリーダ）
• カルバマゼピン（テグレトール）
• エンザルタミド（イクスタンジ）
• ミトタン（オペプリム）
• フェニトイン（ヒダントール、アレビアチン）
• ホスフェニトインナトリウム水和物（ホストイン）
• リファンピシン（リファジン）
• セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品

パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）も同じく併用禁忌が多い薬剤でしたね。
耐性
臨床試験では耐性ウイルスの出現も確認されていました。
• 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221試験）第Ⅱa相パートにおいて、ベースライン前後の塩基配列解析が可能であった本薬群の被験者34例のうち、10例で本薬投与後にSARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ領域にアミノ酸変異が認められた。そのうち、4例で1種のアミノ酸変異（A234S、L87F、H246Y、T198I：各1例）が認められ、6例で本薬投与前に認められたアミノ酸残基とアミノ酸変異の混在（A94A/V、L272L/P、T45T/S、M130M/V、K100K/StopとM130M/I、D263D/E：各1例）が認められた。

34例中10例（約30%）に変異が認められた・・・
耐性出現がかなり多いです
インフルエンザ治療薬のゾフルーザ（バロキサビル）の二の舞にはなって欲しくありませんね・・・。
ゾフルーザは耐性もないという話で販売がスタートしたが後で、かなりの耐性が発生した薬だと判明しました
薬物耐性のウイルスや菌はかなり危険です
2050年までに人が亡くなる原因のトップになるのは薬剤耐性をもつ細菌による感染症と言われています。あと30年で大変なことになると予想されているのです。医療での問題だけではなく、毎年開かれているサミットでも数年前から問題にされているほどです。
収載時の薬価、ゾコーバ登録センター
現時点では薬価未収載です。

2022年11月22日に通知が発出され、現状、安定的な供給が難しいことから、一般流通は行わず、当面の間、厚生労働省が所有した上で、ゾコーバを配分することとされました。
事務連絡｜新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬(ゾコーバ錠 125mg)の 医療機関及び薬局への配分について

まとめ
ゾコーバはこんな薬
• 緊急承認制度を適用した初の医薬品
• 軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する経口治療薬
• 3CLプロテアーゼを選択的に阻害することでウイルスの増殖を抑制する

COVID-19はワクチンや有効な治療薬も存在していませんでしたが、2020年以降、凄まじいスピードで治療薬やワクチンが開発されていきました
参考資料・文献等
1. International Committee on Taxonomy of Viruses （国際ウイルス分類委員会）による分類
2. 日本感染症学会｜COVID-19に対する薬物治療の考え方　第15版
3. J Med Chem. 2022 May 12;65(9):6496-6498.
4. T1221試験：ゾコーバ錠　添付文書
5. Oral administration of S-217622, a SARS-CoV-2 main protease inhibitor, decreases viral load and accelerates recovery from clinical aspects of COVID-19