Real World Evidence(RWE) — Where Are We Now? N Engl J Med 2022 Real World Data(RWD), ECPA, HIPAA, HITECH, EHDS, GDPR, NDB, LIFE

Real-World Evidence — Where Are We Now?

John Concato, M.D., M.P.H., and Jacqueline Corrigan-Curay, J.D., M.D.

May 5, 2022 N Engl J Med 2022; 386:1680-1682
DOI: 10.1056/NEJMp2200089

Real-World Evidence — Where Are We Now? | NEJM

日本語での解説：

2016年の21世紀治療法成立から5年以上が経過したが、「実世界データ」（RWD, Real World Data）と「実世界エビデンス」（RWE, Real World Evidence）という用語は一貫性がなく、時には互換的に使用されているのが実情である。この不正確さが、そうしたデータやエビデンスの影響を評価する取り組みを複雑にし、その利用を追跡する試みを妨げている。

食品医薬品局（FDA）は、FDAの実世界エビデンスプログラムの枠組み1において、RWDを「様々な情報源から日常的に収集される患者の健康状態および/または医療の提供に関するデータ」と定義し、RWEを「研究デザインの種類にかかわらず、RWDの分析から得られる医薬品の使用および潜在的な利益またはリスクに関する臨床エビデンス」として定義しています。

しかし、これらの用語には2つの誤解が広く存在しています。1つ目は、RWDとRWEが2016年当時、真新しい概念であったという考え方です。実際には、データソースや研究デザインの種類は基本的に変わっていませんが、より詳細な臨床データへの電子アクセスが進化しており、そうした情報の信頼性や研究との関連性は向上しています。また、健康状態に影響を与える臨床的要因についてより確かなデータが入手可能になったことで、無作為化の代わりに様々な統計手法を検討する機会も生まれています。しかし、研究の説明に「RWD」や「RWE」を含めても、そのデータがどこから来たのか、どのような研究アーキテクチャなのか、正確にはわかりません。データソースや研究デザインについてより具体的に説明することで、RWDやRWEをめぐる混乱を減らすことができます2。

治療割り付けの無作為化はRCTの重要な強みであるが、すべての臨床試験が無作為化されているわけではなく、むしろ研究プロトコルに従った治療割り付けがその特徴である。例えば、単一グループ試験では、研究者は無作為化せずに介入を受ける被験者を割り当てる。そして、プロトコール主導群と比較対象（「対照」）群の間の臨床結果の差が実際の治療効果を表しているかどうかを判断するという観察研究と同様の課題に直面することになる。
これらの誤解を解くには、RWDへの依存の度合いが研究デザインの種類によって異なること、そして定義上、RWDを組み込んだRCTはRWEを生み出すことを認識する必要があります（図参照）。この概念は、RWEの発生は臨床試験の外でのみ起こるという認識にもかかわらず、厳格な適格基準によって試験結果の一般化可能性が制限されることがあっても、試験参加者は「現実世界」に存在し、その結果は発生することを確認するものである。また、「臨床試験」と「観察研究」という用語は適切に用いれば明確な意味を持つが、「介入研究」と「非介入研究」という用語は、対象となる治療が研究プロトコルに沿って行われたかどうかを記述する上で有利である。

治療効果に関する因果関係が主に従来のRCTで収集された一次データを用いた介入研究に依存していた時代には，これらの概念上の区別はあまり適切ではなかった。しかし、RCTにRWDを組み入れることが多くなり、倫理的またはその他の理由で無作為化が不可能な場合、外部統制試験には二次データ源（治療群の「外部」）から得られた比較対象群が含まれます。逆に、レジストリから収集した一次データを分析する非介入試験も多く実施されています。

これらの用語や概念に関する混乱にもかかわらず、我々FDAは規制上の決定を検討する際に、RWDとRWEを評価し続けている。電子カルテや医療費請求データベースからのデータに関するFDAのガイダンスには、関連するデータソースの選択方法、試験変数の定義とバリデーションに関する推奨事項が含まれており、他のガイダンスでは、規制上の意思決定を支援するために既存のレジストリを設計または使用する際の推奨事項が示されています。データ標準に関するガイダンス文書では、RWDがFDAのサポートするデータ標準に適合するよう、スポンサーに変更の根拠を文書化するよう助言し、規制上の考慮事項に関するガイダンスでは、RWDのみを使用する非介入（観察）試験に関するFDAの期待事項を記述しています。

デジタルヘルス技術によって生成されたデータは、臨床試験の文脈で提供される場合、RWDの厳密な定義に合致しませんが、臨床試験での使用への適合性は言及されるべきものです。このような技術（生理学的または行動学的データを遠隔で取得するために使用されるソフトウェアアプリケーションやセンサーハードウェアなど）は、ヘルスケアにおける役割が拡大しており、それらが生成するデータが検証され有効であれば、医薬品開発に大きな機会を提供することになるのです。

製品開発におけるRWDとRWEの展開を支援するFDAのその他の取り組みには、RWDの有用性の向上、RWEを生成するための試験デザインとデータ解析の方法の検討、またはこのプロセスを支援する特定のツールと技術の開発を目的とした様々な実証プロジェクトがあります。例えば、OneSourceプロジェクト（www.fda.gov/science-research/advancing-regulatory-science/source-data-capture-electronic-health-records-ehrs-using-standardized-clinical-research-data. opens in new tab）では、電子カルテから外部システムへの構造化データの流れを自動化して研究を促進し、患者ケアと臨床研究の間の溝を埋めるためのアプローチを開発しています。

現在RWEと呼ばれるものに基づく医薬品や生物製剤の承認は21世紀治療法より前から行われていますが、過去5年間に行われた2つの承認は、ここで提起した問題点を物語っています。2021年、医薬品評価研究センター（CDER）は、肺移植を受ける患者の臓器拒絶反応の予防のために、タクロリムス（プログラフ）を他の免疫抑制剤と併用することを承認しましたが（www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-new-use-transplant-drug-based-real-world-evidence）、これは確立された登録のデータと過去のコントロールのデータを比較する非介入試験に基づいていました。FDAの承認のためにRWEに依存し、患者さんや臨床医の見解と一致したことに加え、肺移植の新しい適応症は、CDERが初めて「観察研究」を、有効性の実質的証拠を示す主要な裏付けとなる適切かつ十分にコントロールされた研究として受け入れたことを意味します。

2019年、生物製剤評価研究センターは、脊髄性筋萎縮症と特定の二塩基性変異を有する2歳未満の患者の治療用として、アデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子療法としてonasemogene abeparvovec-xioi （Zolgensma）を承認しました（www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease。）。この承認は、単一グループ試験において生物学的製剤の投与を受けた患者さんの主要評価項目（生存期間および機能的マイルストーンの達成）を評価し、この疾患の自然史研究において得られた患者さんのRWDと比較することに基づいています。RWDはタクロリムスの承認ほど顕著ではありませんでしたが、どちらのケースでも、審査官はデータが使用に適していると判断し、試験デザインは規制上の問題に対処し、試験実施はFDAの要件を満たしていると結論づけています1。

CDERの承認はまた、観察研究デザインが二次データの使用と同義ではないことを強調しています。2 標準化された形式でデータを収集するレジストリを使用する研究など、非介入研究において一次データ収集が行われる場合、研究者は、臨床評価の実施とタイミングのばらつきという点で、電子カルテ、医療請求、その他の情報源の場合よりも問題に遭遇しないかもしれません。データの質に関するより一般的な問題としては、臨床的妥当性と信頼性（例：正確性、完全性、出所、追跡可能性） がある。

その他の検討事項として、Covid-19の大流行がRWDやRWEに対する認識やそれらに関連する業務に変化を与えたかどうか、またどのように変化させたかが挙げられる。一般に、パンデミックはRWDとRWEの認識と採用を加速させたが、その使用はパンデミック以前から既に増加していた。さらに、RWEがパンデミックへの対応に役立つこともありましたが5、新しい疾患の診断、治療、報告に伴う課題は、方法論上の問題を引き起こす可能性があります（研究不正など、他の理由で研究が無効になることもあります）。全体として、Covid-19は、RWDを活用して臨床および規制上の決定を行う機会を提供するが、科学的厳密性は維持されなければならない。

FDAは、公衆衛生を保護し促進する義務を尊重し、証拠能力を維持しながら、21世紀硬化法に沿った強固な政策開発に引き続き取り組んでいます。介入試験と非介入試験の区別に注目することは、研究者、スポンサー、規制当局が関連する方法論的問題をよりよく理解し、説明するのに役立ちます。厳密な非介入試験の実施を含め、より多くの経験を積むことは、医薬品開発の進展につながるでしょう。

References 
1.Food and Drug Administration. Framework for FDA’s real-world evidence program. December 2018

https://www.fda.gov/media/120060/download

2.Concato J, Stein P, Dal Pan GJ, Ball R, Corrigan-Curay J. Randomized, observational, interventional, and real-world-What’s in a name? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020;29:1514-1517.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32940401/

Randomized, observational, interventional, and real-world-What's in a name? - PubMed

3.Collins R, Bowman L, Landray M, Peto R. The magic of randomization versus the myth of real-world evidence. N Engl J Med 2020;382:674-678.

The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence | NEJM

4.Food and Drug Administration. Real-world evidence https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence

5.Andrews N, Tessier E, Stowe J, et al. Duration of protection against mild and severe disease by Covid-19 vaccines. N Engl J Med 2022;386:340-350.

Duration of Protection against Mild and Severe Disease by Covid-19 Vaccines | NEJM

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近年急激に進むRWD/RWE。私は正直RCTにはあまり興味がないので、RWD/RWEが社会の中でプレゼンスが高まるとわくわくする。日本でも医療だけではなく、介護や他の社会経済データベースなどとのリンケージが進んで、NDBやLIFEなどのデータ利活用がどんどん普及することを願ってやまない。そのためには、日本中の医療関連データを、デジタル化した共通プラットフォームの上で運用していく必要があるが、それができそうな日は極めて遠い気がする・・・・。RWDによるRWEの論文など

BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting | NEJM

Acute Myocardial Infarction and Ischemic Stroke After COVID-19 by Vaccination Status

RWDによる米国での薬事承認

http://atdd-frm.umin.jp/slide/27/yamanaka.PDF

http://atdd-frm.umin.jp/slide/27/yamanaka.PDF

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上記に関連する日本の法規制の状況
・個人情報保護法
• 匿名加工情報（個人情報保護法）
• 匿名加工医療情報（次世代医療基盤法）

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上記に関連する米国の法規制の状況
■電子通信プライバシー法（ECPA：Electronic Communications Privacy Act of 1986) 個人データの電子的保存を行う公的部門（地方自治体を含む）および民間部門が取扱う「電子通信」 (電子システム等によって送信される、あらゆる性質の記号、信号、文章、画像、音声、データ、ま たは情報の伝達)の保護を目的とする法律。
■医療保険の携行性と責任に関する法律(HIPAA：Health Insurance Portability and Accounting Act) 公的機関(地方自治体を含む)および民間機関が取扱う「保護されるべき健康情報」(健康状態、医 療の提供、医療費の支払いに関連する情報で、個人に結びつけることが可能な情報)の保護を目的と する法律。

https://www.higashin.co.jp/policy/documents/beikoku_kojinjoho.pdf

HITECH（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）法とは、簡単に言うと、前述のHIPAA法を拡張し違反に対する罰則を厳しくしたアメリカの法律です。日本語では「経済的及び臨床的健全性のための医療情報技術に関する法律」と訳されます。HITECH法では医療機関が、HIPAAが定める「プライバシー規則」「セキュリティ規則」に準拠しているか監査します。HIPAA法とHITECH法の両方で、PHIのセキュリティとプライバシーを保護するわけです。

なおHITECH法では、その適用対象が対象事業者の事業提携者（BA/Business Associate）に拡大されました。BAとは、PHIの管理に関わる業務を対象事業者に代わって行うか、PHIの管理に関わるサービスを対象事業者に提供する組織もしくは個人を指します。PHIを保護する法律的義務を負う対象が増えたわけです。

HIPAA／HITECHとは？知っておきたい基本情報を解説

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上記に関連する米国の法規制の状況
EFPIA (欧州製薬団体連合会) は、欧州委員会(EC)が、EUのデータエコノミーの価値を引き出し、有益な欧州保健 データスペース (European Health Data Space, EHDS) の構築に向けて政策環境の整備を進めていることを高く評 価しています。EHDSには、アウトカムの測定を向上させ、患者さんのエンパワーメントを促進し、そして医療従事者と患 者さんとの新たなコミュニケーション方法を作り出せる可能性があります。EDHSの構築に成功すれば、医薬品や治療法 の開発からペイシェント・ジャーニー (患者さんがたどる道のり) の全ての過程において切れ目なくデータをやりとりすることが 可能になります。欧州委員会の戦略が示す通り、データはデジタルトランスフォーメーションの中核をなす要素です。今は、 長期にわたる利益を生むために行動すべき重要な時期にあり、新しい革新的な方法で官民が連携する必要性が高まっ ています。EFPIAは、このデータエコシステムのパートナーになるべく取り組んでいます。http://efpia.jp/link/efpia-ehds-position_japanese.pdf

上記に関連して、EUにはGDPR（EU一般データ保護規則）がある。

GDPR（EU一般データ保護規則）とは？日本企業が対策すべきポイントを併せて解説！

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上記に関連して国ごとの医療記録の電子化の比較

Readiness of electronic health record systems to contribute to national health information and research | READ online