BNT162b2ワクチン4回目投与後の6ヶ月間の追跡調査
Six-Month Follow-up after a Fourth BNT162b2 Vaccine Dose
Published on November 9, 2022, at NEJM.org.
概要
以前紹介した医療従事者を対象とした前向きコホート研究(1)において、我々は、オミクロン株（主にBA.1およびBA.2）がイスラエルで優勢であった期間に6ヶ月間の追跡調査を行い、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対するBNT162b2ワクチン（Pfizer BioNTech）4回目の接種による液性応答とワクチン効果を評価した。
SARS-CoV-2感染の既往がない参加者のうち、6,113人が抗体免疫性反応の解析に、11,176人がワクチン効果の解析に含まれた（図S1、表S2、S3）。抗体反応は約4週間でピークに達し、13週間後には4回目の接種前のレベルまで低下し、その後は安定した。6ヶ月の追跡調査期間中、IgG抗体と中和抗体の調整された週当たりのレベルは、3回目と4回目の接種後はほぼ同じであり、2回目の接種を受けた後に見られたレベルよりも顕著に高かった（図1A、1B、表S4）。
累積発生率曲線を図S2に、ワクチンの有効性を図1Cに示す。4回目のBNT162b2ワクチンの接種は、3回のワクチン接種（3回目の接種が少なくとも4ヶ月前に行われた場合）よりも、SARS-CoV-2感染に対するより高い防御効果をもたらした（全体のワクチン効果、41％；95％信頼区間［CI］、35〜47）。時間別のワクチン効果（我々の分析では、ワクチン接種後にまだ感染していない参加者の感染率を比較した）は時間とともに低下し、ワクチン接種後最初の5週間では52％（95％CI、45～58）、15～26週間では-2％（95％CI、-27～17）に減少した。
図解
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本文
以前紹介した医療従事者を対象とした前向きコホート研究(1)において、我々は、オミクロン株（主にBA.1およびBA.2）がイスラエルで優勢であった期間に6ヶ月間の追跡調査を行い、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対するBNT162b2ワクチン（Pfizer BioNTech）4回目の接種による液性応答とワクチン効果を評価した。SARS-CoV-2感染歴がないことは、SARS-CoV-2検査および血清学的追跡検査で確認した（表S1および補足付録の補足方法を参照、この手紙の全文とともにNEJM.orgで入手可能）。4回目のワクチン接種後の体液性反応（IgG抗体および中和抗体の測定により評価）を、2回目および3回目のワクチン接種後と比較した。ワクチンの有効性は、さまざまな期間（4回目のワクチン接種後7～35日目、36～102日目、103～181日目）に4回目のワクチン接種を受けた参加者の感染率と3回接種を受けた参加者の感染率を比較することで評価された。参加者は、3回目のワクチン接種を少なくとも4カ月前に受けている者とした。Cox比例ハザード回帰モデルを使用し、年齢、性別、職業で調整した。時間的な感染有病率の違いを考慮するため、時間スケールとして暦時間を使用した（詳細は補足資料に記載）。調査期間の間、死亡または追跡調査不能になった参加者はいなかった。
SARS-CoV-2感染の既往がない参加者のうち、6,113人が抗体免疫性反応の解析に、11,176人がワクチン効果の解析に含まれた（図S1、表S2、S3）。抗体反応は約4週間でピークに達し、13週間後には4回目の接種前のレベルまで低下し、その後は安定した。6ヶ月の追跡調査期間中、IgG抗体と中和抗体の調整された週当たりのレベルは、3回目と4回目の接種後はほぼ同じであり、2回目の接種を受けた後に見られたレベルよりも顕著に高かった（図1A、1B、表S4）。
累積発生率曲線を図S2に、ワクチンの有効性を図1Cに示す。4回目のBNT162b2ワクチンの接種は、3回のワクチン接種（3回目の接種が少なくとも4ヶ月前に行われた場合）よりも、SARS-CoV-2感染に対するより高い防御効果をもたらした（全体のワクチン効果、41％；95％信頼区間［CI］、35〜47）。時間別のワクチン効果（我々の分析では、ワクチン接種後にまだ感染していない参加者の感染率を比較した）は時間とともに低下し、ワクチン接種後最初の5週間では52％(95％CI、45～58)、15～26週間では-2％(95％CI、-27～17)に減少した。
本試験にはいくつかの限界がある。まず、我々のコホートは高齢成人ボランティアを含む多様な集団で構成されていたが、医療従事者からなるコホートは一般集団を代表するものではない可能性がある。さらに、SARS-CoV-2感染歴のない医療従事者のみを対象としたため、一般化可能性がさらに制限された。第二に、徹底した病歴聴取と血清学的評価にもかかわらず、認識されていない雑種免疫の交絡が残っている可能性がある。第3に、4回目の接種を受けるかどうかは、我々のデータでは十分に把握されていない健康増進行動と関連している可能性があり、その結果、さらなる交絡が残存している可能性がある。BNT162b2ワクチンの3回目の接種は、このような結果に対する耐久性のある保護を与えることが示されている(3)。 過去の研究では、短期間の追跡調査中に、4回目の接種が深刻な結果に対する効果を高めることが示されているが(4,5)、この追加効果が感染に対する保護と同様に衰えるかどうかはまだ決定していない。
この前向きコホート研究では、BNT162b2ワクチンの3回目の接種により2回目の接種と比較して免疫応答の改善と持続が見られたが、4回目の接種による、更なる感染症に対する防御効果は3回目の時よりも小さく、接種後13週目には完全に消失していた。この結果は、4回目の接種を受けた患者のワクチン効果の低下と相関しており、接種後15週から26週の時点で3回目の接種と比較して実質的な追加効果は見られなくなった。これらの結果から、4回目以降の接種は、インフルエンザワクチンと同様に、病気の波に合わせて、あるいは季節周期的に接種できるようなタイミングに行うことが望ましいと考えられる。多価のブースター投与が、より長い耐久性をもたらすかどうかは、まだわからない。
補足方法 S1- 研究設定とデザイン
本調査は、イスラエル最大の三次医療センターであるシェバ医療センター（SMC）の医療従事者（HCW）を対象に実施した前向きコホート研究で、職員（医師、看護師、看護補助者、パラメディカル、管理・物流スタッフ）、学生、ボランティア、退職者を含むHCW15,287人が参加した。
シェバHCW COVIDコホート研究は、2020年12月の最初の2回分のワクチン接種の施行前に設立された。SMCのすべてのHCWに研究への参加を申し入れた。募集に際し、個人データと臨床データが収集された。すべての参加者は、4週間ごとに血清学的検査を行うよう要請され、電子メールやテキストメッセージを通じて、そのための電子メール等でリマインダーを受け取った。SMCのすべてのHCWは、感染者に曝露した場合、またはコロナウイルス疾患2019（COVID-19）に一致する何らかの症状を示した場合、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）検出のための抗原迅速診断検査（Ag-RDT）または定量リアルタイムポリメラーゼ鎖反応（qRT-PCR）を受けることが求められた。さらに、オミクロン変異株、Omicron variant of concern（VOC）が活発な間、HCWは毎週検査をするよう奨励され、メール、テキストメッセージ、または電話を通じて検査をするようリマインダーを受け取った。SARS-CoV-2に感染したHCWは、症状や重症度に関するデータを収集するために、毎日電子アンケートや電話を受けた。
このコホートの募集と追跡調査に関する詳細な情報は、以前に詳しく報告されている（1-4）。
今回の研究には2つの目的があった。第一に、BNT162b2ワクチンの4回目の接種後の免疫原性の長期的な動態を、2回目および3回目の接種後の免疫原性の動態と比較すること。第二に、少なくとも4カ月前に3回接種した場合と比較して、4回目のワクチン接種の長期的なワクチン効果（VE）を推定することである。BNT162b2ワクチンを少なくとも2回接種し、接種前にCOVID-19に感染していなかったSMCのすべてのHCWが、本研究に参加する可能性があった。2回目、3回目、4回目のワクチン投与後の免疫原性解析では、2021年1月から2022年7月までの試験期間中に少なくとも1回の血清学的検査を実施したすべての個人を対象とした。VE解析では、少なくとも4カ月前にBNT162b2ワクチンを3回接種し、COVID-19に過去に感染していないすべてのHCWを対象とした。3回投与群では2021年12月27日から、4回投与群では4回目の投与を受けた日（早ければ2021年12月27日）から追跡調査を開始しました。個人は両方の群に重複して解析結果を提供する可能性があった。両群とも、参加者は、SARS-CoV-2検査が陽性になるか、2022年7月10日の追跡調査期間終了まで、各ワクチン投与を受けてから最大182日(26週間)追跡された。
イスラエルにおけるオミクロン症例の急増と3回目のワクチン接種効果の衰退を踏まえ、2022年1月2日にイスラエルで4回目のmRNA Pfizer-BioNTech(BNT162b2、ファイザー)ワクチン接種のキャンペーンが開始された。このワクチンは、高リスクグループ[すなわち、60歳以上の個人、医療従事者（HCW）、免疫抑制患者］のうち、3回目のワクチン接種から少なくとも4カ月が経過した患者を対象とした(5)。イスラエルではオミクロン株が優勢な変異株で、感染の100％近くを占めていた。BA.1は2022年3月まで優勢株であったが、その後2022年6月までBA.2に代わり、それ以降はBA.5が優勢株となった。
プロトコルはSMCのInstitutional Review Boardによって承認され、すべての研究参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。
補足方法S2- ハイブリッド免疫を持つHCWの除外について
SARS-CoV-2に対して免疫のないHCWのみが含まれることを確認するため、陽性例を除外した。SARS-CoV-2感染歴は、SMCまたは他の医療機関（地域環境を含む）で過去に実施したAg-RDTおよびqRT-PCRの記録から判断し、国全体の電子システムに報告されたものである。また、参加者には、自宅での迅速抗原検査の結果について積極的に問い合わせを行った（電子アンケートや電話による）。さらに、未検出の症例を特定するために、個々の血清反応結果の動態を評価し、血清反応によってSARS-CoV-2の調査前感染を定義した。私たちの以前の結果（7-9）では、ワクチン接種または感染後にIgGレベルが大幅に上昇し、それが30日間維持され、その後、ゆっくりと一貫した低下が観察された。したがって、以前のIgG値が700未満または700以上のHCWにおいて、それぞれ500 BAU以上または1000 BAU以上のIgG値の特徴的な増加は、SARS-CoV-2感染による血清反応とみなされた。
補足方法 S3- 試験変数
免疫原性解析において、対象となった評価項目は、ワクチンの接種回数と接種後の経過期間であった。免疫学的結果としては、抗受容体結合ドメイン(RBD)免疫グロブリンG(IgG)レベルおよび中和抗体価の2つを考慮した。IGサンプルは、Beckman-Coulter社またはAbbott社製のキットを使用して採取された（詳細は下記）。SARS-CoV-2偽ウイルス中和アッセイは、SARS-CoV-2 Sタンパク質でコーティングされた水疱性口内炎ウイルス骨格を持つ、緑色蛍光タンパク質レポーターベースの偽型ウイルスを使用して実施された（実験方法の完全な説明は以下に含まれている）。この分析で考慮された共変量は、個人の年齢と性別であった。
ワクチン効果分析では、4ヶ月以上前に3回のワクチン接種を受けた人と、ワクチン接種後の特定の間隔（7-181日、7-35日、36-102日、103-181日）で4回のワクチン接種を受けた人を比較した。評価した項目は、SARS-CoV-2感染であった。SARS-CoV-2感染は、SARS-CoV qRT-PCRテスト陽性、Ag-RDT陽性、またはワクチン接種に起因しないIgGレベルの上昇(下記参照)で定義された。この分析で考慮した共変量は、個人の年齢、性別、職業(医師、看護師、救急隊員、管理・物流スタッフ)である。
すべての試験変数は、以下の表S1に記載されている。
補足方法 S4- 免疫原性
IgG IIアッセイ
IgGはSARS-CoV-2 RBD IgG assay(Beckman Coulter, CA, U.S.A)を用いて3回目の投与を受ける前、または SARS-CoV-2 IgG II Quant (Abbott, IL, USA)テストを用いて3回目の投与を受けた後に採取した。これらの市販の検査は、製造者の説明書に従って実施した。世界保健機関（WHO）の標準測定に基づき、すべてのIgG抗体レベルを結合抗体単位（BAU）で表示するため、アボット社のBAUとベックマン・コールターの両方の検査結果を持つ215人の独立したサンプルに基づき、ベックマン・コールターの測定結果から、アボットに基づくBAU値を入力した（詳細説明は下記参照）。
SARS-CoV-2 擬似ウイルス(psSARS-2)中和アッセイ
SARS-CoV-2疑似ウイルス（psSARS-2）中和アッセイは、既報（2）と同様のスパイク武漢系統株(原株)を持つ増殖能のある水疱性口内炎ウイルスを用いて実施した。滴定後、psSARS-2の100 focus forming unit(FFU)を、熱不活性化（56℃、30分）した試験血清の2倍連続希釈液とインキュベートした。37℃で60分間インキュベートした後、ウイルス／血清混合物を96ウェルプレートでコンフルエンスまで増殖させたVero E6細胞に移し、37℃で90分間インキュベートした。牛胎児血清（FBS）を2％添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）に1％メチルセルロースを添加した後、プレートを24時間インキュベートし、蛍光顕微鏡（EVOS M5000, Invitrogen）を用いて緑色蛍光巣を数えることにより50％プラーク減少価を算出した。1対16希釈以下でウイルス複製を50％減少させることができない血清は、非中和とした。わかりやすく表示するために、非中和サンプルは力価2として表示した。
補足方法S5- IgGの結果の補完
2回目以降の血清学的検査の一部に使用されたBeckmanキットのIgG値をAbbottキットに補正するモデルは、Beckmanキットの結果を対数変換したものを単一の予測因子とする線形回帰で、ペナルティ付き制限三乗スプラインを用いてモデル化し、Abbottキットの結果を対数変換したものから評価した。このモデルは、両方のキットが使用された215の観測データセットで実施された。
モデルの内部検証は、識別と較正の両方について、Rパッケージrms(7)を介して、50回の繰り返しによる最適化補正ブートストラップ(6)を用いて行われた。全体として、このモデルはBeckmanキットからAbbottキットへの変換において非常に優れた性能を示した。以下の図S3を参照。
補足方法 S6- モデル予測プロット
プロットは、多変量免疫原性モデルから予測される値と粗い観察値との比較である。IgGおよび中和抗体レベルを評価項目とし、ワクチン接種からの時間、年齢、性別を予測因子として、各ワクチン投与後に個別のモデルを適合させた。時間は、自由度4で自然な三次スプラインを用いてモデル化した。反復測定を考慮するため、各個人についてランダムな切片と勾配（ワクチン接種からの時間による）が含まれた。各結果と各ワクチン投与量について、粗測定値をプロットし、ノンパラメトリックLOESS（Locally Weighted Scatterplot Smoother）を赤で重ね合わせ（観測値の平均を表す）、モデルの週間予測値の平均を黒でプロットした（予測値の平均を表す）。2回目、3回目、4回目のワクチン接種後のIgG抗体価および中和抗体価の推定において、良好な適合が示された。下記図S4参照。
補足方法 S7- SARS-CoV-2陽性症例
SARS-CoV-2感染は、SARS-CoV-2 qRT-PCR陽性またはAg-RDT陽性のいずれかによって判定された。上咽頭スワブを3mLのユニバーサル輸送培地（UTM）またはウイルス輸送培地（VTM）に入れ、qRT-PCR検査はAllplex™-2019 nCoV（Seegene, S. Korea）プラットフォームを用いてメーカーの指示に従い実施されました。Ag-RDTは、以下の手順で実施した。STANDARD Q COVID-19 Ag (SD BIOSENSOR, S. Korea)を用いて、製造者の指示に従った。また、IgG値の異常な上昇が観察された症例は陽性と定義した。私たちの過去の研究結果（8-10）では、ワクチン接種または感染後にIgG値が大幅に上昇し、それが30日間維持された後、ゆっくりと一貫した減少が観察された。したがって、以前のIgG値が700未満または700以上のHCWにおいて、それぞれ500BAU以上または1000 BAU以上のIgG値の異常な増加は、SARS-CoV-2感染による血清反応であると考えられた。
補足方法 S8- 統計的解析
各解析の研究集団は、各変数の適切な要約統計を使って説明した。
免疫原性
IgGおよび中和抗体価は、すべての解析で対数変換し、IgGレベルでは10進数、中和抗体価では2進数を使用した。2回目、3回目、4回目のワクチン投与から182日後までの粗IgGおよび中和抗体レベルをプロットし、ノンパラメトリックLOESSで重ね合わせた。
2回目、3回目、4回目のワクチン接種後、各週に調整した抗体値を比較するため、各ワクチン接種後に、IgGおよび中和抗体値を評価項目とし、ワクチン接種からの時間、年齢、性を予測因子とする別モデルを当てはめた。時間は、自由度4の自然三次スプラインを使用してモデル化した。反復測定を考慮するため、各個人についてランダムな切片と勾配（ワクチン接種からの時間による）が含まれた。モデルの適合性は、各週で観察された抗体値と予測された抗体値を比較することで評価した。調整後の予測値は、標準集団として全研究集団を用いて、ワクチン接種後の各週に3つのモデル間で比較された。予測値は、指数関数で元のスケールに戻した。
IgGサンプルは、SARS-CoV-2 IgG II Quant（Abbott、IL、USA）テストのBAUを使用して提示した。一部の初期のIgGレベル（3回目のワクチン投与を受ける前に得られたサンプルの）は、SARS-CoV-2 RBD IgGアッセイ（Beckman-Coulter、CA、U.S.A.）を用いて検査した。これらは、上記で説明したように、既報のモデル（8,11）を用いてBAU結果にインプットした。
各週の各ワクチン投与後の抗体レベル推定値の信頼区間は、パーセンタイルブートストラップ法を用いて、1000回繰り返して導き出した。各繰り返しには、Beckman-Coulter to Abbottモデルの開発に使用した集団と各ワクチン投与後の集団のブートストラップサンプリングが含まれた。本解析では、Missing at randomの仮定のもと、混合モデルを用いて結果データの欠損を説明した。
ワクチンの有効性
SARS-CoV-2感染の累積発症率曲線を導き出し、Kaplan-Meier法を用いてプロットした。Cox比例ハザード回帰を用いて、3回のワクチン接種を受けた人と4回目の接種後の異なる期間(接種後7-181日、7-35日、36-102日、103-181日)の人を比較した調整済みハザード比を推定した。この解析は、年齢、性別、職業で調整した。ワクチン接種群（3回目、7-181、4回目接種後7-35、4回目接種後36-102、4回目接種後103-181）は、時間変動共変量としてモデル化された。時間軸には暦時間を使用し、時間の経過とともに異なる疾患の流行状況をさらに調整した。追跡調査の最初の7日間にSARS-CoV-2と診断された人は、その時点で4回目の接種がまだ効果を発揮していないと仮定したため、ワクチン効果の解析から除外した。ワクチンの有効性は、ハザード比を1マイナスしたものと定義した。
解析は、Rソフトウェア、バージョン4.1.2を用いて実施した。
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