運動によって生じた乳酸は学習記憶を調節し、神経を保護する「善人」である

よく知られている代謝産物としての脳乳酸は、主に血糖、グリコーゲン、血中乳酸からの星状膠細胞の解糖に根ざしています。最近、神経科学の医学文献における代謝廃棄物の伝統的な概念は、「善人」の役割が徐々に取って代わるようになりました 。この最も興味深い側面は、脳機能の仲介における乳酸の役割の生理学的特性です 。これらの標準的な機能には、学習と記憶 、脳血流 、神経新生  および脳微小血管新生 、エネルギー代謝 、神経活動 、および神経保護 。したがって、乳酸は、脳機能障害に関連するいくつかの脳疾患の病理学的プロセスを改善するための潜在的な治療法となる可能性があります。哺乳類では、乳酸は 2 つの鏡像異性体として存在します。非対称 C2 炭素の構造により、L-乳酸塩および D-乳酸塩と呼ばれる乳酸塩の 2 つの立体異性体が生じます 。L-乳酸は脳と血液中に見出される主要な鏡像異性体ですが、D-乳酸は通常、健康な生理学的条件下では非常に低濃度で存在します。D-乳酸は、L-乳酸の輸送を競合的に阻害するため、L-乳酸の競合阻害剤とも考えられています。さまざまな脳疾患パターンにおいて、L-乳酸およびD-乳酸は脳機能に同様または異なる影響を与えることが報告されています。これに関与するメカニズムは、当初考えられていたよりもはるかに複雑です。ほとんどの場合、L-乳酸は、エネルギー需要を満たすためのニューロンの好ましいエネルギー基質として利用されたり 、ラクターモンと呼ばれる新しいホルモン様効果として作用したり できます。しかし、脳機能や脳関連疾患におけるD-乳酸の役割に関する現在の研究は少なく、議論の余地がある。D-乳酸を介したメカニズムも不明です。

脳内での乳酸の形成

L-乳酸
脳における L-乳酸の主な供給源は、血糖、グリコーゲン、血中乳酸からの星状膠細胞の解糖です。星状細胞では、グルコースは解糖によって直接 L-乳酸に変換されるか、グリコーゲンの形で貯蔵されます 。グリコーゲンはほぼ独占的に星状細胞に局在しています 。ニューロンの活動が強化されると、ニューロンのグルコースがエネルギー需要を満たさない場合に、アストロサイトのグリコーゲンが動員されてニューロンに供給されます。その結果、アストロサイト自体のエネルギー需要を維持することに加えて、L-乳酸はATPを提供することによってニューロンの活動もサポートします。さらに、上昇した血中 L-乳酸塩は、激しい運動 や発酵状態 などのいくつかの条件 では、モノカルボン酸トランスポーター 1 (MCT1) を介して血液脳関門を通過して脳に入る可能性もあります。

D-乳酸
D-乳酸は、L-乳酸の立体異性体として、脳内にはほとんど存在せず、エネルギー生成には関与しません。解糖中に代謝中間生成物であるメチルグリオキサール (MG) が微量に生成されることがあります。グリオキサラーゼ系は主に星状細胞に存在し、バルク MG を内因性 D-乳酸またはグルタチオン (GSH) に変換することができます

脳機能の調節における乳酸の役割

乳酸は、学習と記憶 、脳血流 、神経新生、脳微小血管新生 、エネルギー代謝 、神経細胞の制御といったさまざまな脳機能の調節に関与していることが報告されています。活動 、および神経保護など。L-乳酸とD-乳酸は、これらの機能に対して同様または異なる効果を及ぼすことが報告されています。

学習と記憶に影響を与えるL-乳酸とD-乳酸の違い

学習と記憶に対するL-乳酸の効果
グリコーゲンは、マウスのシェーファー側副 CA1 シナプスの長期増強維持に必要です 。4週間の運動により、ニューロンへのL-乳酸の輸送速度の上昇とともにグリコーゲンの貯蔵量が増加し、糖尿病ラットの記憶機能障害を改善できることを発見した。細胞外 L-乳酸は、自発的交替中にラットの海馬で急速に増加します。海馬内の 50 nM L-乳酸塩は、この作業における記憶力を強化するだけでなく、グリコーゲン分解阻害状態での記憶障害を回復します。この証拠は、L-乳酸代謝的に結合したアストロサイトとニューロンの使用が、記憶の固定と記憶のための高エネルギー要求の性質に依存していることを示しています。星状細胞による L-乳酸の供給は、記憶の固定化よりも学習と記憶処理のより一般的に重要な要素であることが証明されています 。
解糖によって生成された L-乳酸は、生後 9 か月のマウスの記憶獲得には必要であるが、記憶の確立には必要ではないことを発見し、L-乳酸の主な機能が学習プロセスの調節であることを示唆しています 。最近の研究により、L-乳酸トランスポーター、特に MCT2 が記憶プロセスを仲介する L-乳酸に必要であるという事実が明らかになりました。MCT1 または MCT2 の阻害は、ラットのコカイン記憶の再固定またはマウスの長期記憶形成 を損なう可能性があります。L-乳酸の補充は、ラット海馬のMCT1またはMCT4ノックダウンにおける記憶障害を逆転させるであろう。対照的に、L-乳酸をニューロンに輸送するMCT2活性を遮断すると、L-乳酸の補給やグルコースの補給でさえ、記憶障害は回復しません。これらの研究では、ニューロン内の L-乳酸は、ニューロンのエネルギー需要のために ATP を生成するピルビン酸供与体であると考えられています 。したがって、ニューロン機能をサポートするために星状細胞からニューロンへの L-乳酸の輸送は、記憶の固定化に必要です。このメカニズムには、シナプス伝達と機能の維持 、およびシナプス可塑性関連遺伝子とタンパク質発現の調節が含まれる可能性があります。シナプスの伝達と機能を促進する際に、 青斑核への 2 mM L-乳酸の注射は、未確認の G s受容体を活性化して、ノルエピネフリン放出のための NE 作動性ニューロン興奮性を引き起こすことができることを発見しました。最初に、L-乳酸が、ラットの海馬スライスで何時間も正常なシナプス機能を維持するための唯一のエネルギー基質としてグルコースに取って代わることができることを発見した。L-乳酸の生理学的濃度は、機能的なシナプス前放出部位を維持するためのエネルギーとしてシナプス前終末によって利用できると宣言している。
1 ～ 2 mM の L-乳酸がグルタミン酸作動性シナプスの増強を誘導し、ラットの海馬 CA3 錐体細胞における記憶形成プロセスを促進できることを発見しました 。シナプス可塑性遺伝子とタンパク質発現の調節に関しては、Marginaneu らは、20 mM L-乳酸塩処理が、RNA 配列を通じてマウス皮質ニューロンにおけるさまざまな可塑性可塑性および可塑性活性関連遺伝子を促進できることを発見しました。ヤンらは、2.5 ～ 20 mM の L-乳酸が NMDAR 活性を増強して、マウス皮質ニューロンにおける前初期遺伝子 (IEG) の発現を改善し、学習と記憶の形態に利益をもたらすことを発見しました。生理的濃度の L-乳酸塩 (117 または 180 mg/Kg) を 1 か月間腹腔内注射すると、脳由来神経栄養因子 (BDNF) と IEG のタンパク質と遺伝子の発現が促進され、マウスの学習能力と記憶能力が向上することがわかりました。

学習と記憶に対する D-乳酸の効果
D-乳酸は、頭蓋内注射によって新生児のニワトリの記憶過程を損なうことが証明されています 。その理由は、ニューロンへの L-乳酸取り込みの阻害と星状細胞の代謝の妨害によるものです。Baker と Edwards は、1.75 ～ 2.25 mM の低用量範囲で D-乳酸を両側投与すると、差別回避課題後の記憶保持が 40 分以降抑制され、抑制効果が 140 分間持続することを発見しました。そして、有効期間の範囲は、タスクの１０分前から２０分後までである。この時間枠は 10 nM の用量と同様です。この観察は、D-乳酸の記憶に対する抑制効果が一定期間有効であることを示しています。この考えをさらに裏付けるのは、げっ歯類の研究です。マイケルらは、Y 迷路課題の 30 分前に高濃度の D-乳酸塩 (18 mM) を頭蓋内注射すると、記憶保持に影響を与えないようであることがわかりました。スカヴッツォらは、D-乳酸塩の皮下注射（1 g/kg）は、抑制的回避（IA）課題の15分前に記憶力を損なうのに対し、訓練後2分ではラットの記憶力を著しく向上させることを発見した。したがって、D-乳酸塩の使用の異なる濃度と時点が、最新の記憶に異なる結果をもたらすかについては、依然として議論の余地があります。この矛盾した結果は、学習と記憶における D-乳酸の生理学的役割が何なのかを困惑させています。つまり、D-乳酸が記憶に及ぼすメカニズムを分子レベルと生理学レベルで解明することは興味深いことになるでしょう。さらに興味深いことに、Gibbs と Hertz による片側頭蓋内注射の結果は、左中間内側中間頭蓋骨への D-乳酸注射は課題の 10 分前から記憶形成を阻害するのに対し、右半球への注射は課題の 10 分後から機能することも示しています。これは、D-乳酸が記憶形成を阻害する時間枠が脳半球の部分によって異なることを示唆しています。

L-乳酸は脳エネルギー代謝に影響を与える

ミトコンドリアは、細胞のニーズを満たすために真核生物にエネルギーを供給する ATP の生成における役割で最もよく知られています。最近の研究では、L-乳酸がさまざまなミトコンドリア関連遺伝子にも仲介できることが報告されています。新しい発見は、ブルックスのチームによって L6 細胞で最初に報告されました 。例えば、18 mM L-乳酸塩を 14 日間連続して腹腔内注射すると、PRC mRNA 発現と mtDNA レベルが促進されます。20 mM L-乳酸で前処理した SY5Y 細胞は、NRF2 発現の改善やミトコンドリア膜電位増強など、高濃度の過酸化水素 (H 2 O 2 ) 誘発性の酸化ストレス損傷を逆転させることができます。ミトコンドリアの代謝と機能を仲介する L-乳酸の生物学的効果は、マウスの初代ニューロンにも存在します。合計 15 ～ 20 mM の L-乳酸は、ミトコンドリア融合 (OPA1、MFN1、および MFN2) を改善し、ミトコンドリア分裂 (DRP1 および FIS1) を阻害し、生合成 (PGC-1α、NRF2、TFAM、および mtDNA) を促進します 。さらに、「サイトゾル-ミトコンドリア乳酸シャトル」は、ミトコンドリアATP生成の基質源としてのL-乳酸の役割も詳述しています。したがって、L-乳酸は脳内のミトコンドリアと密接な関係があるはずです。複数の脳疾患の大部分がエネルギー危機にも関連しているという事実を考慮すると、脳のエネルギー代謝に対する影響とミトコンドリアのメカニズムをできるだけ早く解明するために、動物関連の実験にL-乳酸を応用する必要がある。

L-乳酸とD-乳酸は神経活動に影響を与える

以前の研究は、乳酸塩がその受容体 GPR81 と相互作用して、ニューロン活動に対して負のフィードバックを作用させることを実証しました。5 mM の L-乳酸または D-乳酸を適用すると、主ニューロンと GABA 作動性ニューロンの両方でカルシウム過渡周波数が 50% 以上可逆的に減少します。さらに、GPR81 の活性化は乳酸塩と同様の効力を模倣することもできます。
実際、乳酸はGPR81に結合してG iα サブユニットと共役し、エキソサイトーシスの減少に寄与する細胞内アデニル酸シクラーゼ(AC)-環状アデノシン一リン酸(cAMP)カスケードシグナルを阻害することができる。さらに、GPR81 の活性化は G iβサブユニットに結合してホスホリパーゼ C (PLC) の活性を調節し、カリウム(K + ) 吸入のための過分極を誘発したり、エキソサイトーシスを減少させるための GABA 受容体を活性化することによってニューロンの興奮性を阻害します。興味深いことに、5 mM の L-乳酸と 0.56 mM の 3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (3,5-DHBA) (GPR81 アゴニストの 1 つ) は CA1 錐体細胞の発火頻度を低下させますが、より高いレベルの L-乳酸 (30 mM) は CA1 錐体細胞の発火頻度を低下させます。および 3,5-DHBA (3.1 mM) は発火頻度を増加させます 。青斑核では、2 mM L-乳酸は、未確認の Gs 受容体を活性化することにより、NE 作動性ニューロンに対してむしろ興奮効果を持ちますが、この受容体は D-乳酸によって消失します。これらを考慮すると、ニューロン活動に対する L-乳酸の影響は、L-乳酸濃度、ニューロンの種類、および受容体の種類に依存する可能性があると推測されます。さまざまなニューロンの活動に対するさまざまな濃度および乳酸異性体の生理学的効果に関する知識により、乳酸塩の適用は、ニューロンの過剰興奮と突然の同期放電を特徴とするてんかんの複雑な神経学的症状を改善する潜在的な治療法となる可能性があります 。

外傷性脳損傷

外傷性脳損傷 (TBI) は、脳血管系とニューロンに壊滅的な影響を与える外力によって得られる脳損傷の一種です。脳損傷後のグルコース摂取抑制の事実により、脳のエネルギー危機に直面することが常に報告されています。グルコースは脳の好ましい燃料ですが、高血糖や感染症、死亡率の増加などの不快な症状を引き起こす可能性があります 。以前の研究と同様に、多くの外傷性脳損傷患者は、受傷後数時間後には高血糖もなく正味のL-乳酸摂取量の増加を観察しており、外傷性脳損傷におけるL-乳酸の保護機能を示唆している。脳損傷の初期段階で動脈血 L-乳酸を生理学的範囲を超える範囲 (4 ～ 5 mmol/l) まで増加させると、脳灌流と脳内グルコース利用可能性の改善を通じて神経機能の回復が促進されます。Brooks と Martin は、外傷性脳損傷によって誘発される内因性 L-乳酸が間接的または直接的に脳代謝をサポートできることを発見しました 。一方で、内因性乳酸は、肝臓や腎臓での糖新生を促進して、脳などの重要な器官でグルコースを利用できるようにすることに関連していると報告されています。一方、上昇した血中Ｌ－乳酸塩は、Ｌ－乳酸シャトルと連携して損傷した脳に基質を直接提供する可能性がある。同位体トレーサーを通じて、約 70% の炭水化物 (乳酸塩の直接取り込みと乳酸塩からの間接的なグルコース取り込み) が外傷性脳損傷の脳に提供され 、外傷性脳損傷におけるエネルギー供給としての内因性 L-乳酸生成の重要性が示唆されています。さらに、外傷性脳損傷の 30 分前に 500 mg/kg の L-乳酸を外因的に腹腔内注射すると、神経可塑性タンパク質 (PSD95、GAP43、および BDNF) を促進することにより、脳損傷によって誘発される神経障害が軽減されることが報告されています。5 mM L-乳酸塩の静脈内注入は、外傷性脳損傷後の脳グルタミン酸と頭蓋内圧の低下とともに、脳グルコースを節約しながら利用できることも検証されており、これは脳の代謝および血行力学的効果の利点を示唆しています。合計 100 mM の L-乳酸注入は、脳皮質衝撃後 2 日目に、脳血流をわずかに調節することにより病変容積が減少することが示されています。したがって、グルコースの代替供給源としての L-乳酸には、外傷後の脳損傷の結果を改善するという夢のような展望があります。

最近、乳酸受容体 GPR81 も外傷性脳損傷の病理学的過程に潜在的に関与していることが報告されています。証拠は、大脳皮質および海馬の病変領域において、GPR81 遺伝子発現の増加が外傷性脳損傷後少なくとも 28 日間持続するということです。偶然にも、L-乳酸は外傷性脳損傷の 24 時間後に同側皮質および海馬における GPR81 の発現をさらに高めます。これらの結果は、L-乳酸が脳の燃料であるだけでなく、受容体と相互作用して外傷性脳損傷における神経保護のための下流分子シグナルを活性化または阻害する上流分子である可能性があることを示しています

まとめ

現在の証拠を要約すると、乳酸が健康な状態と病気の状態の両方でさまざまな脳機能の調整に関与していることを示しています。関与するメカニズムは当初考えられていたよりもはるかに複雑であり、この記事で概説した乳酸塩の作用に関するさらなる知識は、脳の生理学的および病理学的謎を理解する上で一石を投じるものです。L-乳酸はエネルギー基質として機能するだけでなく、下流のカスケードシグナル伝達経路の調節においてラクタモンとしても機能します。乳酸は一般的な代謝産物であり、容易に入手可能（食事摂取または運動）であるというコンセンサスを考慮すると、脳における乳酸の役割についての知識は、乳酸代謝が関与する脳疾患に対する正確な戦略を提供する可能性があります。