朝方・夜型生活と関節障害

クロノタイプと関節炎

関節リウマチ（RA）は、ますます蔓延している自己免疫性の慢性炎症性疾患であり、主に関節に影響を及ぼし、罹患率と早期死亡率に大きな影響を与えています（Safiri et al., 2019 ; Lassere et al., 2013）。RAの症状には日内変動があり、インターロイキン6（IL-6）などの炎症誘発性血清サイトカインのリズミカルな発現と一致して、朝に関節痛や硬直が悪化します。これは、RAの炎症における概日リズムの役割を強調しています（Gibbs と Ray、2013 年、Perry et al.、2009 年、Arvidson et al.、1994 年）。
概日リズムは 24 時間持続し、人間は分子時計機構を使用して時間を管理し、明暗サイクルなどの環境刺激を使用して時間を設定することで、1 日を通して生理学的プロセスを分配することができます。個人には、クロノタイプと呼ばれる独自の概日位相の好みがあります。これは連続的ですが、人々は多くの場合、朝型 (早起き型) または夜型 (夜型) のクロノタイプに分類されます。夕方のクロノタイプは、健康レベルやパフォーマンスの低下と関連しています ( Facer-Childs et al., 2019 )。私たちの最近の系統的レビューでは、複数の免疫介在性炎症性疾患にわたる夕方のクロノタイプと疾患の重症度の増加との潜在的な関連性が取り上げられました（Butler et al., 2022）。
人間の概日リズムは視床下部の視交叉上核によって調整されていますが、末梢時計は免疫系の複数の構成要素を含むほぼすべての組織および細胞型に存在します。概日リズムの乱れは、乾癬（ Luengas-Martinez et al., 2022）、多発性硬化症（Gustavsen et al., 2016）、自己免疫性甲状腺疾患（Magrini et al. , 2016）を含む複数の免疫介在性炎症性疾患の病因に関与していると考えられています。 、2006年）。これらの時計の同期、つまりリズム生理機能の時間的調整は健康にとって重要です。概日タイミングシステムと、睡眠・覚醒サイクルや摂食・絶食サイクルなどの日常のリズム的行動との間のずれ（概日ずれ）は、交替勤務やジェットラグの潜在的な結果として、健康に重大な影響を与える可能性があります。交替制勤務は世界中でますます一般的になってきており、ほとんどの国で労働者の 10% ～ 20% が夜勤を行っています (ユーロファウンドおよび国際労働機関、2019 年)。夜勤勤務の結果として生じる概日リズムの乱れは、健康な免疫機能をサポートする概日プロセスに影響を及ぼし( Depner et al., 2018 ; Kervezee et al., 2018 )、人口データによると、交替勤務者は以下のような炎症性要素を伴う症状に罹患する確率が著しく高いことが示されています。喘息（Maidstone et al., 2021b）およびCovid-19（Maidstone et al., 2021a）として、シフト勤務をしない日雇い労働者と比較した。これらの関連性は、複数の共通共変量を調整した後も持続します ( Maidstone et al., 2021b , 2021a )。
関節リウマチ患者における概日リズムの乱れの役割を調査するために、英国バイオバンク参加者におけるシフトワーク（概日リズムのずれを表す）とクロノタイプが関節リウマチの存在とどの程度強く関連しているかを評価した。交替勤務と関節リウマチの両方の発生率が世界的に増加しているため（Safiri et al., 2019）、これらのデータは、交替勤務者のリスク層別化のための概日プロファイリングの使用など、公衆衛生上重要な意味を持つ可能性があります。

クロノタイプ

中間のクロノタイプと比較すると、朝型クロノタイプは喫煙者である可能性が低く、アルコール消費量も少なく（ただしBMIは同等）、有給のフルタイム雇用に就いている可能性が低かった。中間のクロノタイプと比較して、夜のクロノタイプは若く、男性、喫煙者である可能性が高く、アルコール摂取量が増加しており、常勤の夜勤労働者である可能性がより高かった。
極端な朝のクロノタイプを持つ英国バイオバンクの参加者は、モデル  の中間のクロノタイプと比較して RA のオッズが低くはありませんでしたが (OR: 0.96、95% CI: 0.91-1.02)、さらなる共変量調整により、モデルでは RA のオッズが低いことが示されました。

交代勤務

有給雇用または自営業の参加者のうち、83% は日中のみの労働者で、残りの 17% はシフト勤務であり、そのうち 51% には夜勤が含まれていました。日雇い労働者と比較して、交替勤務者は男性、喫煙者、週勤務時間が長く、飲酒量が少ない傾向にありました。夜勤労働者は夜のクロノタイプである可能性が高かった。
不規則なシフトパターン (OR: 1.21、95% CI: 1.08-1.36) と恒久的な夜勤 (OR: 1.31、95% CI: 1.01-1.69) はどちらも、日雇い労働者と比較した場合、関節リウマチの可能性が高いことに関連していました。ただし、不規則シフト労働者の場合、日中と比較して関連性が弱まりました。同様に、常勤の夜勤労働者が関節リウマチを患う確率は、モデル 2(OR: 1.1、95% CI: 0.85-1.43) とモデル 3 (OR: 1.09、95% CI: 0.84-1.41) でゼロまで減衰しました。

私たちの結果は、著者らがミュンヘンクロノタイプアンケートを使用して、オランダの関節リウマチ患者121人が健康な対照者と比較して睡眠中点が早かったことを報告した最近の論文とは対照的である(Habers et al., 2021 )。私たちの研究には、はるかに大きなサンプルサイズと複数の共変量の調整が含まれていましたが、リウマチ専門医が診断した関節リウマチではなく、医師が診断した関節リウマチとICDコードの組み合わせに依存しているため、症例定義の特異性が低い可能性があります。私たちの分析では、午前中は中間クロノタイプと比較して、1日のアルコール摂取量の減少、睡眠時間の短縮、週労働時間の短縮など、RA有病率の上昇に関連する危険因子と関連しているため、これらの因子をモデル2で考慮すると、オッズは朝のクロノタイプと関連するRAの値は低下し、その関連性は統計的に有意になります。このパターンはモデル 3 にも持続します。朝のクロノタイプの相互作用分析により、常勤の夜勤労働者は日勤労働者と比較して関節リウマチの確率が高いことが特定されました。これは、朝型クロノタイプにおける関節リウマチのリスクの低下は、恒久的な交替勤務を行う朝型クロノタイプでは軽減されることを示唆しています。関節リウマチ患者が、関節が最も痛む朝を好むのではなく、症状のリズムによって形成されるクロノタイプを持っているかどうかを理解するには、さらなる研究が必要である。さらに、睡眠時間の短縮など、これらの共変量の潜在的なメディエーターの役割は、介入の具体的なターゲットをよりよく理解するために、将来の研究で調査される必要があります。

朝方の体内時計はRAの因子を強める

日勤者と比較した場合、夜勤をまったくまたはめったにしないシフト制勤務者や常勤シフト制勤務者を含む交替制勤務者の方が、調整後の関節リウマチの確率が高いことが実証されました。これらの結果は、睡眠時間、喫煙および/または BMI が交代勤務と RA の関係の交絡因子および/または媒介因子であることと一致すると考えられます。これらの潜在的なメカニズムの関連性を解明するには、さらなる研究が必要となるでしょう。交代制勤務者は、概日リズムのずれや、体内時計と外部環境の間の非同期による全身的な影響のリスクに常にさらされており、交代制勤務が喘息、糖尿病、がんなどの慢性疾患の危険因子となっている（Sletten et al., 2020 ; Maidstone ）ら、2021b ; Vetter ら、2018 )。データは、RA がこのリストで考慮されるべきであるという根拠を提供します。
シフト勤務とRAを分析したこれまでの2つの小規模な研究に基づいています。フィンランドの公共部門労働者集団において、夜勤で働く女性は日中労働者と比較して関節リウマチのリスクが高かった( Puttonen et al., 2010 )。スウェーデンの症例対照研究では、交替勤務は血清陽性性​​関節リウマチの発症リスクの上昇と関連しており、一方、常設の夜勤は予防効果をもたらした(Hedström et al., 2017 )。
朝型とRAの間の保護的関連性は、これらの共変量を制御するモデルを通じて持続しました。関節リウマチ患者では、炎症性サイトカインは午前中にピークに達します ( Gibbs and Ray、2013 )。
このことは、中間型や夜型の体内時計よりも朝型の体内時計が、関節リウマチの発症を促進する炎症過程の調節と制御に適しており、したがって関節リウマチの発症を回避しているという興味深い可能性を提起するものである。概日主導型の食事のタイミング、活動プロファイル、睡眠衛生など、朝型のさらなるプロファイリングにより、非朝型の関節リウマチのリスク軽減に役立つ可能性のある防御因子が特定され、時間型主導型の投薬タイミングなどの潜在的な時間治療手段が浮き彫りになる可能性がある。研究では、夕方型で関節リウマチの確率が高くなる傾向は統計的有意性には達しませんでした。複数の生活の質の指標で評価すると、夕方のクロノタイプは、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患（IBD）などの慢性炎症性疾患の重症度の増加と関連しています（Chakradeo et al., 2018 ; Kantermann et al . , 2012 ;バトラーら、2022 年）。疾患活動性スコア 28 (DAS28) などの重症度スコアの計算に必要なデータが入手できなかったため、この研究では重症度によって RA 症例をリスク層別化することはできませんでした。今後の研究では、クロノタイプと関節リウマチの重症度の関連性を調査し、関節リウマチ患者をリスク層別化するためのスクリーニングツールとしてクロノタイプを使用できるかどうかを判断する必要がある。

まとめ

概日時計は、免疫を含む人間の生理機能のさまざまな側面を調節します。人々にはクロノタイプと呼ばれる概日性の好みがあります。夜を好む人は交代勤務の方が適しているかもしれませんが、健康に悪影響を与えるリスクも高くなります。交代勤務は概日リズムの乱れにつながり、喘息やがんなどの炎症性疾患のリスク増加と関連しています。ここでは、クロノタイプ、シフト勤務、関節リウマチ (RA) との関連を調査します。最大444,210人の英国バイオバンク参加者を対象に、交替勤務への曝露と関節リウマチのリスクとの関連性が研究された。多変量ロジスティック回帰モデルは、年齢、性別、民族、アルコール摂取量、喫煙歴、タウンゼント剥奪指数（TDI）、睡眠時間、週労働時間、肥満指数（BMI）などの共変量について調整されました。共変量を調整した後、午前中のクロノタイプを持つ個人は、中間のクロノタイプと比較した場合、関節リウマチを患うオッズが低かった（RA; オッズ比 [OR]: 0.93、95% 信頼区間 [CI]: 0.88-0.99）。朝のクロノタイプとRAとの関連性は、より厳密なRA症例定義でも持続した(共変量調整OR:0.89、95%CI:0.81-0.97)。年齢、性別、民族、TDIを調整すると、交替勤務者は日雇い労働者に比べて関節リウマチのオッズが高かった（OR: 1.22、95% CI: 1.1-1.36）が、更なる共変量調整後にゼロまで減衰した（OR: 1.1、95% CI: 1.1-1.36）。 95% CI: 0.98-1.22)。恒久的な夜勤で働く朝型クロノタイプは、日勤者に比べて関節リウマチのオッズが有意に高かった（OR: 1.89、95% CI: 1.19-2.99）。これらのデータは、関節リウマチの発症における概日リズムの役割を示しています。