半月板修復の最近の進歩

半月板は、膝関節の大腿顆と脛骨プラトーの間に位置する線維軟骨性の三日月形のくさびで、荷重の伝達、安定性、潤滑を可能にします。荷重に耐えて分散する能力は、その複雑な構成と組織に起因すると考えられます。半月板は主に水、コラーゲン、およびプロテオグリカン (PG) で構成され、乾燥重量の大部分は円周方向に配向した I 型コラーゲン線維です。 これらの繊維により、メニスカスは軸方向の圧縮応力を円周方向のフープ応力が半月板の突出と破断を防ぎます。半月板には放射状の線維も含まれており、円周状の線維の間で噛み合って縦方向の分裂を防ぎます。特に加齢に伴い、損傷後の半月板の内因性治癒能力が低下します。これらの内側領域の血管新生と常在細胞 (半月板線維軟骨細胞 [MFC]) の量が少ない。 圧縮荷重が支配的な半月板の内側 3 分の 1 には、II 型コラーゲンと PG が豊富に含まれており、より軟骨のような組成を示しています。

非常に複雑な構造と構成にもかかわらず、半月板損傷は一般的であり、年間発生率は 100,000 人あたり 66 件です。したがって、半月板修復は明らかに哲学的な人気を集めていますが、現在の制限を考えると、物理的に常に可能または効果的であるとは限りません 。重要性に対する認識が高まっている兆候として半月板の保存については、「半月板を救え」というフレーズが人気のあだ名になっています。過去 10 年間で 10 件の写本が作成されました。
一方、半月板切除術と修復術はいずれも同様の短期 (<2 年) の転帰を患者報告しています。半月板を修復すると、関節の生体力学がよりよく回復し、おそらく長期予後が良好になると考えられます。半月板切除術に対する半月板修復の割合は依然として低い (約 10% ～ 15%) ものの、世界的に修復の普及率は過去 10 年間で改善しました。断裂した半月板による機械的刺激 (引っかかり、固定) から症状を軽減するために、損傷した組織が半月板切除術と呼ばれる処置で除去されます。米国で毎年実施されています。しかし、部分的および全半月板切除術はいずれも軟骨接触応力の増加をもたらし、これらの機械的変化は関節の変性を促進し、変形性関節症を引き起こすことが知られています。臨床的な懸念にもかかわらず、半月板切除術は多くの半月板断裂状態（複雑性、変性性、無血管性など）の治療の第一選択として適応されており、半月板修復術よりも 5～25 倍高い割合で実施されます。
多数の要因が半月板修復の可能性に影響を与えます。断裂の形状と位置は治癒の可能性に大きく影響しますが、断裂の種類の相対的な割合は容易には入手できず、一貫性もありません。さらに、創傷治癒を強化および加速するために、臨床および前臨床の両方で、これらの修復環境の増強が最近大きな注目を集めています。これらのアプローチを評価する際のモデルシステムと成果尺度の徹底的なレビューも不足しています。

半月板断裂の分類と観察された発生率

断裂の分類

治療の種類 (半月板切除術と修復術)、修復方法、治癒の可能性は、種類、方向、位置、サイズ、重症度などのさまざまな断裂の特徴によって異なります。 裂傷の形状と方向に関連する多くの分類が存在します: 放射状、縦方向、水平方向、皮弁、バケツのハンドル、複雑/斜位断裂、変性断裂、歯根断裂 。断裂の位置は、多くの場合、円周軸の位置 (前部、体部、後部) と脛骨軸の位置 (内側、中央、外側) によって分類されます。円周方向の分類は、関節鏡によるアクセス、縫合糸修復技術の選択、直面するストレス（後方領域で最大）に影響を与える可能性があります。半月板の微小血管系は周辺部 (赤-赤) に集中し、内部に向かって急激に分散 (白-白) するため、放射状の分類も重要です。治療しないと、より小さく局所的な裂傷が進行して、より重大な損傷が生じる可能性があります。たとえば、放射状の断裂が円周軸に沿って広がり、斜めまたはオウムのようなくちばしの断裂に進行する場合があります。

観察された発生率

半月板断裂の発生率を報告する研究は存在しますが、断裂がより大きなサイズに進行するまでは無症状の場合があります。標準的なMRIを使用した半月板断裂の特定は、 高度な画像処理や関節鏡による視覚化を追加しない限り、決定的ではない可能性があります。この状況は、報告される半月板断裂の発生率のばらつきを説明できる可能性があります。それにもかかわらず、成人では内側半月板が外側半月板よりも 2:1 の比率で損傷することが多いことがいくつかの研究で報告されています 。小児の場合はその逆が当てはまります。また、外傷性事象に関連する生体力学では、ある半月板または領域が他の半月板または領域よりも過剰にストレスを受けるため、これらの比率は、急性損傷と外傷性損傷、および付随する損傷によって異なることが多いことは明らかです。成人患者と若年患者の両方で、損傷は主に後部にありますが (67.0% ～ 90.6%)、複数の領域にまたがる場合もあります (20.3% ～ 40.2%) 。具体的には、成人の場合、内側半月板は外側半月板 (34.5% ～ 80.7%) よりも後部断裂 (93.1% ～ 97.7%) を示す可能性が高くなります。放射軸に沿って、損傷の半分以上が複数のゾーン (赤-赤、赤-白、白-白) にまたがっています。 。内側半月板では、赤赤ゾーン (32.8% 対 8.6%) でより多くの損傷が発生しますが、赤白ゾーン (66.8% 対 81.9%) および白白ゾーン (45.4% 対 88.8%) では少なくなります。外側半月板 は 一部の裂傷には複数のゾーンが含まれています。臨床データのレビューに基づくと、縦方向 (18.2% ～ 37.6%) とバケット ハンドル (13.1% ～ 24.0%) が最も一般的であるようです 。また、内側半月板は縦方向の断裂の影響を受けやすいのに対し、外側半月板は放射状の断裂の影響を受けやすいことも報告されています。 これらの相対観測率に基づく 、および治癒の結果を考慮すると、特定の断裂シナリオには依然として問題があり、修復の品質を向上させるために補強が必要になる場合があります。無血管組織の修復能力が本質的に不足しているため、内縁断裂は明らかに問題です。放射状断裂は無血管領域で非常に一般的であり、周囲の線維ネットワークを破壊します。これは、根治的治療を改善するために対処する必要がある追加の考慮事項です。根の裂傷もよくあります。これらは軸応力からフープ応力への変換を無効にし、長期的な結果は一貫性がないか、まだ利用できません。いずれにせよ、あらゆる種類の断裂の修復が常に成功するとは限らず、治癒が改善されると結果が改善される可能性があります。

損傷半月板のマネージメントの現況

半月板の血管構造は空間的に異なるため、治療の種類は多くの場合、脛骨軸に沿った断裂の位置によって異なります。半月板の外側の 3 分の 1 は末梢被膜叢から灌流を受けますが、内側の 3 分の 2 は拡散に依存します。したがって、赤-赤および赤-白の断裂は最も頻繁に修復されますが、白-白の断裂は通常、機械的不快感を軽減するために切除されます。 以前の研究で白 ゾーンの修復が失敗したのは症例の 36% のみであると報告しました。これは、若い運動能力のある患者に白 ゾーンの修復を奨励するのに十分な証拠です。同様に、Cinque らは、 。白-白修復は赤-赤および赤-白修復よりも劣るものの、それでも術前レベルと比較して障害、痛み、および機能スコアが改善されたと報告しました。これらの結果は、可能であれば 3 つのゾーンすべてで修復を試行する必要があることを示しています。
縫合糸修復技術には、「インサイド アウト」、「オール インサイド」、「アウトサイド イン」技術があります 。インサイドアウト縫合修復は現在​​のゴールドスタンダードであり、半月板の形状を変えたり、関節軟骨を損傷したりする可能性のある構造の導入を回避します。また、コンパクトな縫合も可能になります。縫合糸の間隔（約3 mm間隔）、より小さな穿刺穴、および裂傷に対して垂直に縦方向または横方向のマットレスを確実に縫合します。ただし、インサイドアウト法では、開いた外科的切開と、縫合糸を通すときに軟組織を保護するための熟練した助手が必要です。デバイスは手順を簡素化し、手術時間を短縮できます。これが、おそらく多くのプロバイダーがオールインサイド型デバイスを好む理由です。インサイドアウト手法と結果は比較的同等であると報告されていますが、 オールインサイド アプローチでは、新たな断裂や損傷の伝播、軟骨損傷、半月板の除去を必要とする局所的な炎症のリスクが高くなります。または費用対効果の点から、ほとんどの種類の損傷に適しています。 最後に、アウトサイド イン テクニックは、特定のシナリオ (前角断裂など) では有利です。

半月板修復における生物学的製剤

整形外科における生物学的製剤（「オルソバイオロジクス」）の使用は、特に半月板断裂の管理において関心が高まっています。生物学的製剤は、追加の細胞および/または生理活性因子を界面に導入することで欠損の閉鎖を助けることを目的としています。これらの増強は、内因性治癒能力が限られている無血管断裂に特に有益である可能性があります。最近の臨床研究で使用されている生物製剤には、フィブリン凝固、多血小板血漿 (PRP)、および間葉系幹細胞 (MSC) が含まれます。半月板修復のための生物学的製剤が臨床で注目を集めているため、臨床研究では、生物学的増強に含まれる因子、これらの因子が半月板組織の形成に与える影響、およびこれらのプロセスを推進するメカニズムの定量化と特性評価に焦点が当てられています。さらに、まだ臨床的には使用されていませんが、成長因子やその他の生物活性の合図を実行して、半月板修復のさまざまな段階を改善することができます。私たちは、半月板修復のさまざまな段階を強化するために必要な 4 つの生物学的ベースの機能  を特定しました: 細胞動員 (26.0%)、血管新生 (10.0%) )、マトリックスの沈着 (52.0%)、炎症の制御 (8.0%)などです。

細胞の補充

半月板は比較的無血管で無細胞であるため、修復増強の最初のステップには、治癒の可能性を持つ細胞の補充が含まれます。一般的に使用される骨髄および脂肪由来の MSC に加えて、滑膜幹細胞、 したがって、外因的に追加されたか内因的に補充されたかにかかわらず、損傷部位の補充細胞は、半月板病変の治癒に極めて重要です。これらの細胞は、一旦リクルートされると、血管新生、マトリックスの沈着、炎症の軽減などの特定の動作に誘導されます。確かに、修復部位での半月板の再生に最適な細胞の種類については議論の余地があり、半月板修復のための細胞の種類を比較するより直接的な研究が必要になる可能性があります。 または血清、成長因子による細胞運動性の改善などがあります。 半月板前駆細胞細胞、さらには MFC さえも、半月板断裂を治癒するための堅牢なマトリックスを生成する能力を持っています。あるいは、半月板自体の細胞を利用して治癒を促進することもできます。損傷部位で利用して、外因性細胞の局在化を改善することもできます。滑膜幹細胞を単離して増殖させ、縫合糸で修復した縦方向の欠損に注入した。重要なのは、わずか 10 分後に細胞が欠損部位に局在化し、細胞増殖の促進と創傷閉鎖につながったことです。半月板修復処置中に、観血的または関節鏡視下であれ、注射により細胞を損傷部位に直接適用することができる。成長因子と足場ベースの細胞送達  は、半月板縫合糸修復の前臨床モデルとして局所的に提供されています。

血管新生

外側半月板と内側半月板の間の治癒の差異は、ほとんどの場合、局所的な血管分布の違いに起因します。臨床医は、放射状穿孔により内側半月板への血流を改善しました。 しかし、患者の転帰においてわずかで重要ではない改善が見られただけでした。生体吸収性導管は、血管組織の内方成長を促進することも示唆されています。 解剖学的には、半月板の外側の血管が発達した 3 分の 1 には血管由来幹細胞  は、単離して動員すると、ラット モデルにおける無血管断裂の修復を強化しました。ウサギ欠損モデルにおいて、血管新生促進因子であるアンジオゲニンによる治療により血管新生を 5 倍以上増加させました。同様に、内皮成長因子は内側半月板の血管新生を促進し、細胞増殖、顆粒組織形成、欠損の架橋を促進する可能性があります。 したがって、新しい血管の形成、つまり血管新生とその無血管損傷部位の治癒に対する影響については調査が必要である。まとめると、細胞動員と血管新生の両方を、ECM の沈着/組織化をより適切に促進するように向ける必要がある可能性があります。

マトリックスの堆積

前述の技術は、日常的に肉芽組織の増加につながります。裂傷の両端を埋める新しい組織は、かなりの衝撃に耐える必要があります。したがって、堅牢で適切なマトリックスの堆積が必要です。おそらく、半月板の再生に最も利用される因子は、トランスフォーミング成長因子 β3 (TGF-β3) です。幹細胞または半月板線維軟骨細胞の培養物に添加すると、コラーゲンと PG の両方の産生と、半月板断裂の 2 つの端の間の結合強度が増加しました。したがって、遺伝子ベクターまたは遺伝子組み換え細胞を半月板断裂に適用すると、ECM の取り込みが促進される可能性がありますが、前臨床および臨床でのさらなる検討が必要です。最後に、興味深い生物学的方向性は、内因性細胞または外因性細胞を用いた遺伝子治療です。機械的に優れた修理の完全性が実現しました。成長因子の使用における最大の課題は、局所的かつ持続的な送達ですが、これは足場送達によって達成できます。

炎症の制御

膝関節の滑膜環境は、通常の in vitro での模倣よりも厳しい環境にあります。炎症は外傷や損傷に対する自然な反応であり、修復を促進するために利用されないと、再生プロセスが阻害される可能性があります。変形性関節症の状態で上方制御される炎症性サイトカインは顆粒組織の形成を促進する可能性がありますが、この組織は機械的に劣っており、裂傷しやすいです。インビトロでは、インターロイキン 1 (IL-1) は修復力、細胞遊走、組織形成を大幅に減少させました。 しかし、受容体アンタゴニストによる IL-1 の阻害は統合的修復を強化しました。さらに、腫瘍壊死因子 α やマトリックス メタロプロテアーゼなどの他の炎症誘発性サイトカインを阻害して、半月板の治癒を改善することができます。 これらの所見は、炎症が半月板の異化状態を引き起こし、特に損傷を伴う関節やより変性的な関節、またはその両方を伴う関節では、修復を最大限に成功させるために炎症制御が必要である可能性があることを示唆しています。炎症状態。いずれにしても、これらの生物学的手法の時空間的な導入と配布は制御が難しいことが多く、物質的なアプローチと組み合わせる必要がある場合があります。