アカゲザルの社会的機能は父性遺伝するが、息子には母性遺伝しない：自閉症への潜在的影響

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公開日：2023年7月21日
アカゲザルの社会的機能は父性遺伝するが、息子には母性遺伝しない：自閉症への潜在的影響

https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-023-00556-3

ジョセフ・P・ガーナー、キャサリン・F・タルボット、...カレン・J・パーカー 著者表示
分子自閉症14巻、記事番号：25（2023）この記事を引用する

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指標詳細

概要
背景
量的な自閉症形質は、一般的なヒト集団によくみられ、遺伝し、連続的に分布している。家族内における自閉症形質のパターンから、単純なメンデル遺伝よりも複雑なメカニズム、特に親の出自効果が関与している可能性が示唆される。親由来効果を確認するための理想的な方法は、異母兄妹分析である。異母兄妹は両親の一方を共有するが、両方を共有することはなく、各個体は父方と母方の異母兄妹のユニークな組み合わせに属する。このような家族構成はヒトでは稀であるが、アカゲザルを含む霊長類の親戚の多くは、ある指標動物に対して一貫して父方と母方の異父兄弟を生み出す乱交配システムを有している。アカゲザルはヒトと同様、社会的機能においても顕著な変異を示す。

方法
ここでは、アカゲザルの雄の子供（N = 407）における社会的機能の父方遺伝と母方遺伝の差異を、倫理学的観察と逆翻訳された量的自閉特徴測定尺度の評価を用いて評価した。無拘束分散推定を用いた制限最尤混合モデルを用いて、σ2g/σ2P（または遺伝的分散に起因する表現型分散の割合）で表される、両親の遺伝的寄与（σ2P）を息子間の共有遺伝（σ2g）に一意に帰することができる割合として算出するために必要な分散成分、および狭義の遺伝率（h2）を推定した。

結果
遺伝的寄与と遺伝率の推定値は、父親を共有する息子では強く、非常に有意であったが、母親を共有する息子では弱く、有意ではなかった。重要なことは、これらの所見は、同じ息子から得た同じスコアを用いて同じ分析を行った場合に検出されたこと、父方と母方の異父兄弟を別々に分析した場合に確認されたこと、2つの方法論的に異なる行動指標を用いて観察されたことである。最後に、遺伝的寄与は父親を共有する異父兄妹と同程度であったことから、選択的父親遺伝効果がさらに支持された。

限界
これらのデータはもともと相関的なものである。女性を含み、より深い血統評価を可能にし、分子遺伝学的解析をサポートする、より大きなサンプルが必要である。

結論
アカゲザルの社会的機能は、母性的ではなく父性的に息子に遺伝する可能性がある。継続的な調査により、このアプローチは自閉症の遺伝的責任における性差に関する重要な洞察をもたらすかもしれない。

はじめに
自閉スペクトラム症（ASD）は、持続的な社会的相互作用とコミュニケーションの困難、および制限された反復行動の存在という2つの中核的症状に基づいて診断される[1]。ASDは、一般的なヒト集団に共通し、連続的に分布する自閉症特性の量的な極端さを表している [2]。量的な自閉症特性は、自閉症患者の親族（すなわち「広範な自閉症表現型」）[3,4,5,6]においても、一般集団においても遺伝性が高い[7,8,9]。このような自閉症特性の連続性は、遺伝的感受性の相加性から生じると考えられている [10, 11]。

家族内における自閉症特性のパターンから、単純なメンデル遺伝よりも複雑な遺伝メカニズム、特に出自による親の影響が関与している可能性が示唆されている［12］。しかし、このような複雑な遺伝のパターンはまだ十分に理解されていない。というのも、社会的一夫一婦制の繁殖システムでは、遺伝的近縁性と環境の共有（非共有）が一般的に混同されるため（つまり、異母兄弟よりも全兄弟の方が環境を共有する可能性が高い）、出自親効果を識別することが極めて困難だからである。理論的には、これらの交絡の一部は、量的自閉症形質への遺伝的寄与を推定するために親-子回帰アプローチを用いることによって対処することができる。しかし実際には、ASD感受性遺伝子を持つ母親が軽度の（あるいは全く持たない）量的自閉症形質を示すにもかかわらず、それを受け継いだ息子がそうである場合、このアプローチは妨げられる[13, 14]。

両親の出自効果を確認するための理想的な戦略は、父方の異母兄妹と母方の異母兄妹の集団において、社会機能への遺伝的寄与を推定することである。このような実験計画はヒトでは実行不可能であるが、霊長類の近縁種の多くは乱交配システム [16] を持っており、ある指標動物に対して父方の異母兄妹と母方の異母兄妹の両方が一貫して生まれる。さらに、社会的機能の個体差（非社会的行動と社会的行動の観察： また、社会的機能の個体差（非社会的行動の観察、家庭飼育舎でのグルーミングや遊びなどの社会的行動、顔認識能力の評価、実験室での同種の社会的シグナルに対する種に典型的な反応）、および自閉症様形質負荷（逆変換評価尺度を用いて測定、下記参照）は、乱繁殖アカゲザルにおいて文書化され、広範に研究されており[17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28]、このような研究のための理想的な研究種となっている。

そこで本研究では、ヒトにおけるこのような研究の妨げとなっている交絡を回避しつつ、雄のアカゲザルのサンプルにおいて社会的機能の父性遺伝と母性遺伝の違いを検証した。オスのサルは、ASDの有病率が男性に偏っていることから[29]、私たちの大規模な研究プログラムの研究対象として選ばれた。これらの分析を行うために、我々は家畜の繁殖で一般的に用いられている方法を利用し、子孫の表現形質における親の出自効果、特に強い遺伝的寄与を持つ親、親の遺伝的寄与が集団全体に均等に分布している度合いと少数の個体に集中している度合いを同定し、定量化した。これらの方法は、ヒトを対象とした研究で一般的に使用される方法（遺伝的、環境的、エピスタティック、エピジェネティックな交絡の影響の除去を含む）よりも明確な利点があるが、より制御された環境と血統を必要とする[15]。

各息子は父方の異母兄妹グループと母方の異母兄妹グループに属していたため、親の表現型を知らなくても、各息子の表現型に対する父と母の遺伝的寄与を推定することができた。これには2つの利点があった。第一に、母親の表現型は測定されなかったので、女性（しかしその息子ではない）は遺伝的感受性の表現型発現が低いという交絡を回避することができた[13, 14]。第二に、これらの父親に対する計算は母親に対してコントロールされ、その逆もまた同様である。これは、遺伝的影響に見せかけた父親と母親の共有環境効果を防ぐためである[30]。

1）非社会的行動においてサルが単独で観察される頻度の倫理学的評価 [17, 20, 23]、および（2）サルの量的自閉症様形質負荷の評価（macaque Social Responsiveness Scale-Revised [mSRS-R]スコア） [18, 19, 22]。(mSRS-Rは、臨床的に関連する尺度である社会的反応性尺度（Social Responsiveness Scale）を逆翻訳したものであり、ヒトでは自閉症特性の評価やASDのスクリーニングに用いられている [31, 32]）。次に、多世代血統記録を用いて、父方の異母兄弟と母方の異母兄弟をデータセットから同定した。

方法
被験者と調査地
被験者は、1.17～20.7歳（平均±SD = 3.30±1.67）のN = 407頭の雄のアカゲザル（Macaca mulatta）である。被験者は、カリフォルニア州デービスにあるカリフォルニア国立霊長類研究センター（CNPRC）で生まれ、飼育されていた。被験者は半エーカー（0.2ヘクタール）の野外飼育小屋24棟のいずれかに屋外居住した。各飼育舎は幅30.5m×奥行き61m×高さ9mで、全年齢・全性別の221頭までが飼育された。サルは幼少時に入れ墨をし、定期的に染料でマーキングした。サルはLixitの水を自由に飲むことができた。霊長類実験用の餌が1日2回与えられ、果物と野菜のサプリメントが毎週与えられた。各飼育舎には様々な玩具、ブランコ、その他のエンリッチメントが用意され、屋外や社会的な住居も用意され、刺激的な環境が提供された。

今回の調査は、5つの研究コホート（以下、コホート1、2、3、4、5と呼ぶ）から得られた行動データを統合したものである。これらの研究コホートの対象は、遺伝的血縁関係とは無関係に、以下の基準に基づいて選択された：オス、野外の飼育小屋で社会的に飼育されている、医学的に健康である、CNPRCの他のプロジェクトに同時登録されていない、CNPRCの生物行動評価プログラム［33］に乳児として登録済みである。

繁殖管理と親権の確認
CNPRCでは約4000頭のアカゲザルを飼育しています。センター全体の繁殖管理計画は、近交系コロニーを確保するために30年以上前から実施されています。また、近親交配を防ぐために、複数のコロニーの動物を組み合わせることもあります。これらの決定は遺伝学者によって導かれる。従って、被験者の遺伝的親を決定することは非常に重要であり、これは母系と父系を識別するために設計されたマイクロサテライトマーカーの確立されたパネルを用いて達成された[34, 35]。

ランクの確認
ヒト以外の霊長類では、個体の階級が社会的行動に影響を与える可能性がある [36]。そのため、本研究では被験者のランクを含め、各被験者の行動データ収集期間に最も近いランクの情報を使用した（下記参照）。CNPRCの行動管理担当者は、餌を与えた後の攻撃的および服従的な相互作用を記録することで、各飼育区のサルのランクを評価する。順位は動物が2～3歳になる頃から、ほぼ毎月確認する。各放牧地には異なる頭数の動物がいるため、順位は、その個体が上位にランクされるグループ内の関連動物の割合として計算され、最高順位の個体は1、最低順位の個体は0となる[37]。ランクはもちろん、CNPRCの確認年齢閾値以下の若い動物に影響する可能性がある。アカゲザルは専制的な線形ヒエラルキーを維持し [38]、生後早期の乳児は母親のランクを引き継ぐ。したがって、行動管理によってランクを得るには幼すぎるすべての被験者について、母親のランクを割り当てた。コホート1では、すべての被験者が男性ヒエラルキーの中で自分のランクを割り当てられる年齢であったが、コホート2～5では、被験者の一部はまだ母親のランクを保持できる年齢であった。このため、研究コホート内での被験者の順位を最も正確に把握するために、研究コホート間でランク外の個人の割合を若干変えて計算する必要があった。そのため、本研究で使用するために、各研究コホート内でランクをZスコア化した。

行動観察と非社会的同等性スコアの算出
5つの研究コホートのうち4つのコホート（すなわち、コホート1、2、3、および4）のN = 376の被験者について、以前に記述されたように、自宅の野外飼育場にいる間に非侵入行動観察が実施された[19、20、23]。コホート1、3、4では、観察者は1日2回、週4日、2週間にわたり、被験者の10分間のフォーカル・サンプルを実施した。個々のサルの行動は、30秒間隔（コホート1）または15秒間隔（コホート3と4）で瞬間サンプリングにより記録した。コホート2では、スキャン・サンプリング法を採用し、同じグループの複数の動物を同時に採点できるようにした。各オブザーバーは1日2回の観察期間中、与えられた牛群についてスキャンサンプリングを行った。各観察期間において、スキャンサンプリングは20分間隔で、1日あたり18スキャンの割合で、合計5日間実施した。各スキャン中、各飼育区の被験者を特定し、オブザーバーが行動を記録した。すべてのコホートで同じ5つの社会的行動が記録された（すなわち、エトグラムはどのコホートでも同じであった）、 エトグラムはサンプリング手法に関係なく同じであった）： 非社会的行動（対象が他の動物の手の届く範囲におらず、遊びにも参加していない）、近接行動（対象が他の動物の手の届く範囲にいる）、接触行動（対象が他の動物に攻撃的でない方法で触れている）、 グルーミング（対象動物が手および／または口を使って他の動物の被毛を検査する二頭 間相互作用に関与している）、遊び（対象動物が遊び顔［歯をむき出しにせず、目を見開い て口を開けている］および／または緩く大げさな姿勢と歩行を伴う追いかけっこ、 レスリング、平手打ち、突き飛ばし、つかみ、または噛みつきに関与している； 採点するためには、その行動が攻撃的でないと判断されなければならない）。どちらのサンプリング法も行動の持続時間を推定する [39]。データ収集終了後、各被験者について収集されたすべての行動サンプルにわたって、非社会的行動の総頻度をまとめた。研究コホートのうち3コホートはサンプリング間隔が異なる瞬時サンプリング法を用いて観察され（すなわち、コホート1、3、4）、1コホートはスキャンサンプリング法を用いて観察された（すなわち、コホート2）ので、異なるコホート間の動物の比較を可能にするために、各研究コホート内の非社会的行動頻度をZスコア化することにより「非社会的同等スコア」を作成した［17］。

mSRS-R評価
mSRS-Rスコアは、5つの研究コホートのうち3つのコホート（すなわち、コホート3、4、5）からN = 264の被験者について以前に得られていた。観察者は各被験者を36項目のオリジナルmSRS [25]で評価し、我々は各項目について4点から7点のリッカート尺度（1 = 特性が全くない、7 = 特性が極端に現れている）に修正した。最終的な要約の前に、頻度が低い方向に書かれた質問は、得点が高いほど常に障害が大きいことを示すように逆得点が付けられた。オリジナルのmSRS36項目のうち17項目のみが一貫した評価者間信頼性およびテスト-リテスト信頼性を示したため、mSRS-R [19] の基礎となる信頼性の高い17項目の評価を抽出し、集計した。評価値は研究コホート間で同じ尺度を用いて得られていたため、mSRS-Rの評価値は正規化の必要はなかった。

データ処理と統計解析
まず、各被験者の利用可能なすべてのデータを照合した。上述したように、研究コホート間で観察または計算方法が異なる尺度（すなわち、非社会的行動スコアと順位）は、解析前にコホート内でZスコア化したが、研究コホート間で同じ確認方法を採用した尺度（すなわち、mSRS-Rスコアと年齢などの変数）はZスコア化しなかった。少数の被験者は2回研究されていた（すなわち、2つの異なる研究コホートのメンバーであった）。これらの動物については、初期のデータは一律に破棄し、ここでの分析には最新のデータを残した。

次にCNPRCの多世代血統記録を用いて、各被験者の父親と母親を特定した。これらのデータには、少数の全兄弟姉妹のペアが含まれていた。最初の解析では、半兄弟の解析のために1頭（長男）を残すため、全兄弟のうち最年少の1頭を一律に廃棄した。同じ血統データを用いて、40頭のランダムな子供とその両親について近交係数（F）を測定した。また、このサブセットに含まれる他のすべての動物との間の血縁係数（r）も推定した。Fが対立遺伝子の異なるペアの状態が同一である確率で定義されるのに対して、rは2つの被験者のそれぞれにおいて、同じ遺伝子座から無作為に引き出された対立遺伝子が子孫によって同一になる確率を測定する[40, 41]。これらの測定における種牡馬と種牡馬間の差はマン・ホイットニーで検定した。

つの行動指標（すなわち、非社会的同等性スコアとmSRS-Rスコア）については、次に2つの新しいデータセットを作成し、各対象について父方の異父兄弟数と母方の異父兄弟数をそれぞれの指標について独立に計算した。そして、父方の異母兄弟も母方の異母兄弟もいない被験者は、それぞれのデータセットから取り除かれた。したがって、各データセットにおいて、各被験者は少なくとも1人の母方または父方の異母兄弟を持ち、全兄弟を持たなかった[42, 43]。

σ2g/σ2P（または遺伝的分散に起因する表現型分散の割合）として表現される、共有された遺伝に一意に帰属しうる息子間の表現型分散の割合（σ2g）、および[15]に従った狭義の遺伝率（h2）として、両親の遺伝的寄与を計算するために必要な分散成分を推定するために、無拘束分散推定を伴う制限付き最尤（REML）混合モデルが使用された。親の個々の遺伝的寄与は，同じ混合モデルで生成された最良線形不偏予測量（BLUPs）として与えられる[15]．

異なる遺伝的シナリオは、σ2g/σ2Pのダイナミックレンジと期待値が異なる[15]。例えば、インプリンティングされていない常染色体の影響が与えられた異母兄妹のσ2g/σ2Pは最大値で25％であるが、インプリンティング遺伝子（母親または父親から遺伝すると選択的にサイレンシングされる）は片方の親のσ2g/σ2Pを増加させ、もう片方の親のσ2g/σ2Pを減少させる。さらに、母親と父親の分散推定値は互いに検定することができる。したがって、σ2g/σ2Pは、2つの尺度が数学的に関連しているにもかかわらず、狭義の遺伝率（h2）の伝統的な推定値よりも多くの情報を捕らえる[44, 45]。h2の絶対値はさまざまな影響を受けるため、純粋に相加的なハプロタイプの配偶的寄与という厳密な定義と相まって、解釈が制限される。加法的遺伝的分散と配偶能に注目することで、h2は基本的に対立遺伝子-対立遺伝子相互作用（優性など）、遺伝子-遺伝子（エピスタティックなど）相互作用、遺伝子-環境相互作用（表現型の可塑性など）が遺伝的分散の推定に寄与していないと仮定している。しかし、このようなケースはまれで、優性効果やエピスタティック効果はh2を増加させる傾向があり、表現型の可塑性は研究デザインによってh2を増加させたり減少させたりすることがある[42, 43]。さらに、h2は遺伝的決定論[42]を意味しない：例えば、h2はしばしば一致率[43]よりもはるかに高く、しばしば理論的限界である1を超える。したがって、我々は主にσ2g/σ2Pとして結果を示す。

このアプローチの重要な利点は、潜在的な交絡環境効果をモデルに含めることができ、これらの交絡が考慮された後に、異母兄弟グループ（すなわち、父親または母親）を表す分散成分が推定されることである（すなわち、モデル内の他の項では説明できない固有の分散の推定値である[30]）。すべての混合モデルには、社会的行動に対するこれらの潜在的な影響を制御するために、社会的グループの順位、年齢、および男性の数が含まれていた。父親と母親は、分散成分を計算するためにランダム効果として含まれた。さらに、各被験者（息子）は父方の異母兄弟グループと母方の異母兄弟グループのユニークな組み合わせに属していたため、父親と母親の分散成分を同じモデルで計算することで、共有された環境効果が分散成分の推定値を膨らませる可能性を排除した。したがって、息子の社会的行動が共有環境効果によって駆動されている場合、父親が考慮されると母親は固有の説明的分散を持たなくなり、逆もまた然りである[46]。このアプローチの威力は、共有された環境交絡が何であるかわからなくても、普遍的かつ不可知論的にコントロールされることである[30, 46]。父親と母親に帰属する分散成分が異なるかどうか（したがって、最終的にそれぞれに帰属するσ2g/σ2Pとh2が異なるかどうか）を検定するために、それぞれの自由度を持つ分散成分のF検定を用いた。σ2g/σ2Pの分散を計算し、[15]に従ってZスコアと関連するP値を計算するために使用した。σ2g/σ2Pとh2の関係を考えると、h2は同じZスコアとP値を共有します。

線形（および混合）モデルデザインにおけるベストプラクティスは、潜在的な交絡効果を検出するためにモデルをストレステストすることである（すなわち、"直交性チェック "または "感度分析" [46, 47]）。この場合、父親と母親の異母兄弟グループを別々に分析しても、上記の分析で父親と母親に帰属した分散が維持されることを確認したかった。これらの二次分析のために、各社会的行動尺度のデータセットをさらに細分化し、すべての被験者がそれぞれ少なくとも1人の父方の異母兄弟、または少なくとも1人の母方の異母兄弟を持つデータセットに切り詰めた。上述と同じ混合モデルが用いられたが、今度は父親または母親のみが含まれた。分散成分のσ2g/σ2P、h2、およびそれらの検定への処理は、上述のように行った。

非社会的同等性スコアとmSRS-Rのデータセットでは、それぞれ11人（4.0％）と7人（3.6％）の被験者が（誘拐などの理由で）実母に育てられておらず、合計N＝12匹のユニークな動物が得られた。これらの個体がアーチファクトを導入していないことを確認するため、これらの個体を除外して上記の解析を繰り返した。その結果、結果は変わらなかった。したがって、我々は完全なデータセットからの解析を提示する。特に、そうすることが生物学的・統計学的に保守的なアプローチであるためである（すなわち、これらの被験者を保持することは、どちらかといえば、最終結果に対する環境交絡の影響を減少させるはずである）。

最後に、母親ではなく父親からの選択的遺伝的寄与が明らかであることから、私たちは兄妹のデータセットをトリミングした。アカゲザルの乱繁殖システムを考えると、全兄弟はまれである。それにもかかわらず、われわれは、われわれの尺度の一つである非社会的同等性スコア（N = 24）について、全兄弟のデータを分析することができた。同じ混合モデルを分散成分、σ2g/σ2P、h2の生成に用いた。σ2g/σ2Pについて意味のある検定を計算するのに十分な数の全兄弟ペアがなかったが、分散成分の推定値を半兄弟データからの推定値に対して検定することができた。これらのF検定によって、全兄弟が父方や母方の半兄弟と分散成分（したがってσ2g/σ2P）の大きさが異なるかどうかを検定することができた。

σ2g/σ2P、h2、分散成分は集団レベルの要約であり、容易に可視化できない。したがって、可視化の目的で、各父と母の予測遺伝的寄与（「繁殖値」とも呼ばれる）をBLUPとして計算し、集団平均からの偏差として与えた。

混合モデルはJMP 15 Pro for Windowsで行った。σ2g/σ2Pの計算、σ2g/σ2Pの有意性検定、h2の計算にはさらにいくつかのステップがあり[15]、Excelで実行した。

この統計的アプローチは、親レベルで血統を切断した「動物モデル」[30]と本質的に等しいことに注意。動物モデル」の主な利点は、血統の複数の層で異なる血縁関係の個体を比較することにより、複雑な血統から追加情報を抽出できることである。しかし、ここでは兄弟姉妹を比較するだけであり、しかもほとんどが異母兄弟であるため、この利点はごくわずかである。さらに、このデータセットでは満たすことのできない様々な要件や仮定（例えば、半兄弟と全兄弟のバランスの取れた混合）が必要であり、交絡変数による偽陰性のリスクがあるため、ここで「動物モデル」を実装するコストは相当なものである[30]。そのため、我々は上記のような確立されたより単純な統計的アプローチを採用することにした。

結果
ダム間および種牡馬間のF値の差は統計的に有意ではなかった（Mann-Whitney検定、U = 552、Z = 0.88053、P > 0.05）。ダム間の平均的な一対の近縁度（r）と種牡馬間の平均的な一対の近縁度（r）も有意な差はなかった（Mann-Whitney検定、U = 575.5、Z = - 0.01841、P > 0.05）。全親の平均的な一対血縁関係は0.016と低く、6親等以内の血縁関係で予想される値と一致した。ダム-オフスプリングとサイヤー-オフスプリングのペアの平均血縁推定値も有意差はなく（Mann-Whitney検定、U = 2901、Z = 0.19901、P > 0.05）、遺伝率の推定値は両親からの近親交配や血縁レベルの違い、および／または子孫とそのダムおよびサイヤー間の血縁レベルの不平等によって影響される可能性は低いことが示された。

主解析では、各子供の父方と母方の異父兄妹を含めたので、父親の分散成分は母親と共有する環境影響についてコントロールされ、その逆も同様であった。非社会的同等性スコアについて、父親と母親を一緒に分析した場合（N = 274異父兄弟）、父親の遺伝的寄与は強く（σ2g/σ2P = 19.4%; Z = 2.88; P = 0. 0040）、遺伝性が高かった（h2±SD＝0.777±0.270）。一方、母親の遺伝的寄与は弱く、有意な遺伝性はなかった（σ2g/σ2P＝7.8％；Z＝0.386；P＝0.6997；h2＝0.312±0.808）（図1a）。この父親と母親の遺伝的寄与の差は非常に有意であり（F236,88 = 2.854; P < 0.0001）、父親と母親のBLUPによって証明された（図2a）。

図1
図1
血統図は、3種類の兄弟姉妹グループと、息子の社会的機能に対する親の遺伝的寄与を描いている。父方と母方の遺伝的寄与はσ2g/σ2P、すなわち遺伝的分散に起因する表現型分散の割合として推定した。a 父方と母方の異母兄妹の非社会的行動 b 全兄妹の非社会的行動 c 父方と母方の異母兄妹の量的自閉症様形質。パネルbのN=24の全兄弟のうち、各組の長男がパネルaの半兄弟の分析に含まれている。パネルaのN=274の半兄弟のうち、N=175がパネルcの分析に含まれている。同様に、パネルcのN=194の半兄弟のうち、N=175がパネルaの分析に含まれている。

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図2
図2
息子の非社会的行動と量的自閉症様形質変異に対する親の遺伝的寄与。息子たちのa非社会的得点とbmSRS-R得点への遺伝的寄与は、それぞれの親のBLUPとして推定される。各記号は、個々の親の子孫である半兄弟グループ内の息子たちの平均偏差を表し、任意の順序でx軸上にプロットした。父親（青）と母親（オレンジ）では、これらの値の幅が広いことが各行動指標で非常に有意であり、本文で報告したσ2g/σ2Pとh2の推定値が大きくなっている。aのサンプルサイズはN=89の父親とN=237の母親であり、bのサンプルサイズはN=69の父親とN=171の母親であった。非社会的行動はコホート間でわずかに異なるサンプリング方法で測定され、それに応じて各コホート内でZスコア化され、ここに示した「非社会的等価スコア」が作成された。

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次に、ヒトの医学研究において、被験者の選択やモデルデザインによる誤った発見を除外するための正式なプロセスである「感度分析」[47]を用いて、この結果を「ストレステスト」した。したがって、父方と母方の異母兄弟姉妹のサブセットを別々に扱って分散成分を計算した。非社会的同等性スコアについて、父方の異母兄弟を別々に考えた場合（N = 258）、父方の遺伝的寄与は有意で高い遺伝性を維持した（σ2g/σ2P = 19.9%; Z = 2.96; P = 0.0031; h2 ± SD = 0.795 ± 0. 269); 一方、母方の異母兄妹を個別に検討した場合（N = 73）、母方の遺伝的寄与は有意ではないままであり（σ2g/σ2P = 17.3%; Z = 1.08; P = 0.2788; h2 = 0.694±0.641）、選択的な父方の効果が確認された。さらに、非社会的同等性スコアについては、少数の全兄弟（N = 24）を評価した。全兄弟のσ2g/σ2Pの最大期待値は50％である。この両親の遺伝的寄与の合計はσ2g/σ2P = 25.2% (h2 = 0.503 ± 0.553) (図1b)であり、母親の推定値(F11,236 = 4.145; P < 0.0001)とは有意差があったが、父親の推定値(F11,88 = 1.452; P = 0.1644)とは有意差がなく、母親効果の欠如と選択的な父親効果と一致した。

最後に、mSRS-Rスコアについても同様の主解析と二次解析を行ったところ、同じパターンが示された： 父親と母親を一緒に分析した場合（N = 194異母兄弟）、父親の遺伝的寄与は強く（σ2g/σ2P = 25.5%; Z = 3.08; P = 0.0021）、遺伝性が高かった（h2 ± SD = 1. 020 ± 0.331）；一方、母親の遺伝的寄与は弱く、有意な遺伝性はなかった（σ2g/σ2P = 8.1%; Z = 0.314; P = 0.7583; h2 = 0.323±1.030）（図1c）。この場合も、父親と母親の遺伝的寄与の差は非常に有意であり（F170,68 = 3.898; P < 0.0001）、BLUPによって証明された（図2b）。同様に、父方の異父兄妹を別々に考えた場合（N = 180）、父方の遺伝的寄与は依然として有意であった（σ2g/σ2P = 23.5%; Z = 2.84; P = 0.0045; h2 = 0.940 ± 0. 331）；一方、母方の異母兄妹を別々に考慮した場合（N = 45）、母方の遺伝的寄与は有意でないままであった（σ2g/σ2P = 0.6%; Z = 0.027; P = 0.9782; h2 = 0.023 ± 0.835）。

考察
方法論的に異なる2つの社会的機能の測定法（すなわち、倫理学的社会行動観察；逆翻訳された定量的自閉症特性測定尺度による評価）を用いて、我々は雄のアカゲザルにおいて同じ一貫した非常に有意な遺伝パターンを観察した。特に、父親を共有する息子では父親の遺伝的寄与が強く、母親を共有する息子では母親の遺伝的寄与は弱く、有意ではなかった。この父方と母方の遺伝的寄与の差は非常に有意であった。父方と母方の遺伝率の推定値も同じパターンであった。重要なことは、これらの所見は、同じ分析で同じ息子の同じスコアを用いて検出されたこと、父方と母方の異母兄弟を別々に分析したときに確認されたこと、そして両方の行動指標で観察されたことである。最後に、全兄弟姉妹は母方の異母兄弟姉妹よりも有意に高いσ2g/σ2Pと遺伝率を示したが、全兄弟姉妹は父方の異母兄弟姉妹と差がなかった。

これらの集団レベルの解釈は、母親と父親のBLUPによって支持される。父親は同じ息子について、母親よりもはるかに広い範囲のBLUPを示し、これはσ2g/σ2Pの違いに直接つながる。したがって、同じ息子について考えるので、説明されるべき表現型の分散（すなわちσ2P）は母親と父親で同じであるが、父親のBLUPの広がりが大きいので遺伝的分散（すなわちσ2g）が大きくなる。さらに、父親も母親もBLUPに一峰性の広がりを示し、多遺伝子性のメカニズムと一致する。もしこの変動に寄与している遺伝子が1つか2つだけであれば、BLUPの分布は一塊になると予想される。これらの知見のさらに重要な帰結は、もし母親で観察された低いσ2gが、単に分析対象が父親より母親の方が多かったことに起因するのであれば、BLUPの範囲は父親のそれと同じかそれ以上でなければならないということである。しかし、母親で見つかったBLUPの範囲が狭いことから、この可能性は否定される。

ヒトでは、量的自閉症形質が父親から選択的に遺伝するという証拠があるが[12]、これは、遺伝的感受性の表現型発現が低いために、母親が息子への自閉症形質の伝達を「覆い隠す」可能性と切り離すことはできない[13, 14]。ここでは母親の表現型を直接測定していないため、我々の知見はこの現象によるものではない。実際、われわれの分析戦略は、この交絡を回避するために、ヒトではなくマカク集団独自の方法で明確に設計されている。したがって、これらの知見は、社会的機能は息子に父性的に遺伝するが、母性的には遺伝しないことを示唆している。

遺伝子間相互作用と不完全貫入により、σ2g/σ2Pは理論上の最大値から低下するため、ここでの遺伝的伝達様式の推測は困難である。とはいえ、母方の遺伝的寄与が無視でき、父方の遺伝的寄与より有意に低いという観察は（少なくとも息子については）、Y連鎖遺伝子または母方が沈黙した常染色体遺伝子が関与していない限り説明できない。しかし、父方の遺伝的寄与が、Y連鎖（100％）あるいは父方に遺伝するインプリンティング（50％）の影響によって予測される理論上の最大値よりも低いという事実は、まだ同定されていない複雑な原因因子が混在していることを主張している。

限界
本研究にはコメントを要する限界があった。第一に、動物モデルは人間現象の研究を可能にする近似であることを認めることが重要である。一人で過ごす時間が長く、自閉症に似た形質負荷が高いことがASDであることと同じではないのである。したがって、これらのサルの知見が、特に生活史戦略における種差に照らして、最終的にヒトにどの程度一般化されるかは、まだ決定されていない。第二に、父方の異父兄妹は同じ年に生まれることがあるが、母方の異父兄妹はほとんどの場合異なる年に生まれる。そのため、遺伝率の推定値に影響を与える可能性のある、父方対母方の異父兄妹セットの時間的構造に系統的な違いがある可能性がある。第三に、これらの所見をさらに検証するための行動測定が両親から得られなかった。しかし、もし出生後の親子間の社会的相互作用が異父兄弟間の表現型の類似性の原因であれば、全く逆の結果が観察されるはずである。なぜなら、アカゲザルの父親は親の世話をほとんどしないが[48]、アカゲザルの母親は子供と密接に相互作用し、子供の社会的地位に直接的な影響を与えるからである[38]。第四に、これらのデータはもともと相関的なものであり、遺伝的・エピジェネティックな解析と組み合わせた、より深い多世代にわたる血統評価を可能にする、より大きなサンプルが必要である。実際、アカゲザルのエクソーム配列決定を用いた最近の研究では、社会的表現型とASDに関与する特定のDNA配列変異体との関連を示す予備的証拠が報告されており[28]、今後の研究の有望な手段となりそうである。第五に、我々の全兄弟姉妹のデータセットは、この種の乱雑な性質に合わせて小さく、mSRS-Rスコア評価には対応していなかった。第6に、我々の研究には娘が含まれていない。実際、ASDの有病率が男性に偏っていること[29]、サルの患者の行動症状をモデル化するために男性のASD研究参加者から得られる科学的情報が有意に多いこと[49]、一般集団において遺伝的感受性の表現型発現が女性の方が低いこと[7]などから、これまでの研究ではオスのサルを対象としてきた。

結論
本研究では、ヒトに近縁な霊長類において、社会的機能は息子に父性的に遺伝するが、母性的には遺伝しないことが報告された。σ2g/σ2Pは、父親のみを共有する全兄弟と異母兄弟でほぼ同程度であり、[50]と一致して、父性起源効果を支持する興味深い結果となった。BLUPの分布が一峰性であることから、これらの効果は多遺伝的および／またはエピジェネティックであることが示唆される。この現象をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要であり、娘も含めることで、このアプローチにより、自閉症の遺伝的責任における性差に寄与する因果因子をサルモデルで調べることができるかもしれない。

データおよび資料の入手可能性
本研究のデータは、対応する著者（JPG, KJP）から入手可能である。

略号
σ2 g/σ2 P ：
表現型分散のうち遺伝的分散に起因する割合

ASD：
自閉症スペクトラム障害

BLUPs
最良線形不偏予測因子

CNPRC：
カリフォルニア国立霊長類研究センター

mSRS-R：
マカク社会的反応性尺度改訂版

REML：
制限付き最尤法

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参考文献のダウンロード

謝辞
Thomas Famula博士、John Constantino博士、Jacob Moorad博士には、このプロジェクトに関する科学的な議論をしていただいた。本研究の様々な局面で協力してくれたLeanne Gill、Erna Tarara、Jesus Madrid、Shannon Seil、Kyle Bone、Alyssa Maness、Sierra Simmons、Josh Herrington、Alicia Bulleri、Kylee Beck、Laura Calonder、Natalie Lange、Anh-Thu Le、Devin Linsley、Emily Dura、Lauren Wooddell、Ryan Maconに感謝する。

資金提供
本研究は、米国国立衛生研究所（R01HD087048、R21HD079095、P51OD011107、R24OD011136、R24OD010962）、サイモンズ財団（SFARI #274472 、SFARI #342873 ）、スタンフォード大学精神科から資金提供を受けた。

著者情報
著者および所属
スタンフォード大学比較医学部、300 Pasteur Drive, Edwards R348, Stanford, CA, 94305-5342, USA

ジョセフ・P・ガーナー、カレン・J・パーカー

スタンフォード大学精神医学・行動科学部、1201 Welch Road, MSLS, P-104, Stanford, CA, 94305-5485, USA

ジョセフ・P・ガーナー & カレン・J・パーカー

カリフォルニア国立霊長類研究センター、1 Shields Ave.

キャサリン・F・タルボット、ローラ・A・デルロッソ、ブレンダ・マコーワン、スレタラン・カンタスワミ、ジョン・P・キャピタニオ、カレン・J・パーカー

フロリダ工科大学心理学部、150 W. University Blvd, Melbourne, FL, 32901, USA

キャサリン・F・タルボット

カリフォルニア大学獣医学部集団健康・生殖学科、4205 VM3B, Davis, CA, 95616, USA

ブレンダ・マコーワン

アリゾナ州立大学ウェストキャンパス数理自然科学部（4701 W. Thunderbird Rd.

スレタラン・カンタスワミ

米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、オックスフォード・ストリート26番地、ハーバード大学組織進化生物学部

デビッド・ヘイグ

カリフォルニア大学心理学部、1 Shields Ave.

ジョン・P・キャピタニオ

貢献
資金提供（BMcC, JPC, KJP）、研究の構想および/または計画（JPG, DH, JPC, KJP）、データ取得（CFT, LADR, BMcC, JPC）、データ解析および/または解釈（JPG, SK, DH, JPC, KJP）、図作成（JPG）、 重要な知的内容に関する原稿作成（JPG, SK, JPC, KJP）、重要な知的内容に関する原稿修正（CFT, LADR, BMcC, DH）、査読用投稿版の最終承認（JPG, CFT, LADR, BMcC, SK, DH, JPC, KJP）。

対応する著者
Joseph P. GarnerまたはKaren J. Parkerまで。

倫理申告
倫理承認と参加同意
研究プログラムのすべての手順は、カリフォルニア大学デービス校およびスタンフォード大学のInstitutional Animal Care and Use Committeesの審査および承認を受けた。本研究は、公衆衛生局の方針に従い、全米科学アカデミー研究評議会（National Research Council of the National Academies of Science）が発行したGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って実施された。CNPRC、カリフォルニア大学デービス校、スタンフォード大学は、Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care Internationalの認定を受けている。

出版に関する同意
該当なし。

競合利益
著者らは、記載された研究に関して競合する利害関係はないことを宣言する。

その他の情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

権利と許可
オープンアクセス この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用されます。

転載と許可

この記事について
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この記事の引用
Garner、J.P.、Talbot、C.F.、Del Rosso、L.A. et al. アカゲザルの社会的機能は父性的に遺伝するが、母性的には遺伝しない。Molecular Autism 14, 25 (2023). https://doi.org/10.1186/s13229-023-00556-3

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受領
2023年2月28日

受理
2023年6月19日

出版
2023年7月21日

DOI
https://doi.org/10.1186/s13229-023-00556-3

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キーワード
自閉症スペクトラム障害
自閉症特性
遺伝率
出身親効果
霊長類モデル
アカゲザル
社会的機能
社会的反応性尺度

分子自閉症
ISSN: 2040-2392

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