増加する罹患率に対処するためには、早期発症大腸がんの病因を解明する必要がある

2023年3月17日 08:45

珍しい年齢で多いがん
増加する罹患率に対処するためには、早期発症大腸がんの病因を解明する必要がある

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade7114

MARIOS GIANNAKIS AND KIMMIE NG 著者情報・所属団体名
SCIENCE（サイエンス
16 2023年3月
第379巻 6637号
pp. 1088-1090
DOI: 10.1126/science.ade7114
謝辞
参考文献と注意事項
イーレターズ (0)
早期発症大腸がん（EOCRC）は、若年発症大腸がんとも呼ばれ、50歳未満で診断されるCRCと定義されています。EOCRCは世界的に増加しており、米国では2030年までに20歳から49歳のがん死亡原因の第1位になると予測されています（1）。1990年代以降、EOCRCの年齢調整後の発症率は、多くの国で年間2～4％という驚くべき割合で上昇しており、30歳未満の個人ではさらに急激な増加が見られます（1）。これは、高齢者におけるスクリーニングと予防の改善に起因すると思われるCRC全体の発生率の減少にもかかわらずです。EOCRCの発症率上昇の正確な理由と病態生理は、依然として不明です。現在のところ、限られた研究しか存在せず、それらはEOCRCの病因の一側面に焦点を当てたものである。このますます蔓延する問題の理解を深めるためには、学際的な研究が必要である。
EOCRCは、左側の結腸と直腸に好発し、腹痛や直腸出血などの症状を呈することがほとんどで、独特の臨床症状を示します(1)。EOCRCの患者さんは、より進行した病期で診断されることが多く、これは、早期病変を発見できるスクリーニングの欠如に起因すると考えられますが、同時に、より攻撃的な生物学的性質を持つという疑問も生じます。実際、転移性EOCRC患者は、合併症が少なく、機能状態が良好で、手術や放射線治療の利用頻度が高く、化学療法の投与量が多く、治療による有害事象が少ないにもかかわらず、転移性晩発性CRC（LOCRC）患者と比較して、優れた生存率を示していない（2）。
EOCRCの発症率の増加は、「出生コホート」効果を反映しており、環境リスク因子の時間的変化により、リスクの増加が世代を超えて引き継がれ、最近数十年に生まれた人はそれ以前に生まれた人に比べて不釣り合いな影響を受けます（1）。EOCRCの患者さんでは、遺伝性がん素因の相対的有病率が高く、リンチ症候群が最も一般的な原因となっています。この疾患は、DNAミスマッチ修復経路の欠損により、変異数が増加したマイクロサテライト不安定性が高くなり、CRCや他の種類の癌になりやすいという特徴があります。リンチ症候群の診断が不十分であることが一因である可能性もありますが、この遺伝子や他の高ペネトランス病原性生殖細胞系列変異体は、EOCRCの増加が観察されることを説明するものではありません。多遺伝子リスクスコア（PRS）は、CRCスクリーニングの対象として若年者を選択するために考案されたもので、環境リスクスコアと統合するとその性能が向上する。しかし、これらのPRSに組み込まれるバリアントは、（全年齢にわたる）全体的なCRCリスクのゲノムワイド関連研究（GWAS）遺伝子座から得られるものである。したがって、若年発症に特異的な遺伝的寄与をさらに洗練させるためには、EOCRCに特化した大規模なGWASと、遺伝子-環境相互作用の解析が必要である。
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EOCRCの発症率の上昇には、早期の生活暴露を含むいくつかの環境リスク因子が寄与していることが示され、あるいは提案されています。肥満やメタボリックシンドロームに関連するその他の状態は、ここ数十年で世界的に増加しており、これらの要因もCRCリスクと関連しています。登録時に25歳から42歳の健康な看護師を対象とした前向きコホートであるNurses' Health Study 2の参加者のうち、有効な食事とライフスタイルに関する質問票を数十年にわたって追跡調査した結果、青年期および成人期の肥満（3）および長期の座りがちな行動（4）はEOCRCリスクの上昇と関連していることが判明しました。また、別の研究では、高血圧、高脂血症、高血糖、2型糖尿病などの代謝性疾患を持つ患者もEOCRCを発症しやすいとされています（5）。また、砂糖入り飲料、赤身肉や加工肉、欧米型食生活など、小児期から青年期にかけて摂取する機会が増えている食事要因も関与しているとされています。食生活やライフスタイルの欧米化に伴い、低・中所得国でもEOCRCの発症率が上昇している可能性があります。さらに、抗生物質の使用量の増加、どこにでもある環境毒素、帝王切開やその他の外科手術の割合の増加など、EOCRCに関連する潜在的な危険因子が数多く提案されている(1)。
残念ながら、観察研究はEOCRCの生物学的理解の表面をかすめるに過ぎず、EOCRCの多因子性病因を解明する努力は、いくつかの課題によって妨げられている。暴露、その潜在的交絡因子、原因リスク因子のタイムウィンドウと発がん潜伏期間を正確に測定するためには、検証され、反復され、前向きに収集された食事とライフスタイルデータ（「エクスポソーム」）を用いた強固な疫学調査が決定的に重要である。しかし、このような研究は成人ではまれであり、小児や青年ではほとんど行われていない。おそらく、このようなコホートを実施し維持することの複雑さとコストのためである。さらに、これらの前向きコホートでは、腫瘍、腫瘍微小環境（TME）、腸内細菌叢における環境曝露が引き起こす基本的なメカニズムを詳細に調査するために、血液、組織、便などの生物試料の連続収集を時間的に一致させることが理想である。エクスポソーム、腫瘍-TME、宿主間の相互作用を研究することは、EOCRCの増加の根本原因を明らかにするための基礎となるものである。
次世代シーケンサーを用いたEOCRCの体細胞変異のプロファイルを試みた研究がいくつかある。そのような解析では、発がん促進因子として知られているシグナル伝達経路のメンバーをコードする遺伝子の体細胞変異が異なっていることがわかった。EOCRCでは、大腸腺腫症（APC）とBRAFの変異頻度が低いのに対し（6、7）、TP53とβカテニン（CTNNB1）の変異はEOCRCでより頻繁に起こった（7）。しかし、その後の研究で、腫瘍の側面性を考慮した場合、EOCRCとLOCRCの体細胞変異の間に差はないことが判明した（8）。このような研究は、EOCRCの分子的状況を定義する上で、交絡する臨床的・病理学的変数の調整を含む、いくつかの課題と注意点を強調している。特に、EOCRCとLOCRCで異なる腫瘍の左右差やマイクロサテライト不安定性の高さの頻度は、体細胞変異の状況に影響を与える。左側腫瘍は右側腫瘍と比較して、発生学的起源が異なり、腸に沿って変化する要因に曝されるため、大腸の様々な領域で観察される異なる変異プロファイルを説明することができる。さらに、次世代シーケンサーによる標的化パネルは、CRCにおける実用的な変異の同定に臨床で有用であるが、若年発症の腫瘍における分子変化の全領域を特徴付けることはできない。
若年者における大腸がん
早発性大腸がん（EOCRC）と遅発性大腸がん（LOCRC）のリスクを高める要因として、座りがちな生活習慣、肥満、メタボリックシンドロームなど類似したものがあるが、重要な違いもある。EOCRCは結腸の左側と直腸に多く発生するのに対し、LOCRCは結腸の右側に多く発生する。また、EOCRCはより低分化で、診断時に転移が見られることが多い。EOCRCの発生率の増加や病態生理を理解し、患者さんの発見と治療をより良くするための研究が急務です。
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グラフィック：K. Holoski/science
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しかし、全ゲノム配列決定により、非コード要素、ネオアンチゲン、および、診断前の赤身肉の大量摂取（9）やポリケチド合成酵素（pks）島を発現する遺伝毒性大腸菌（10）など、特定のマクロまたはミクロ環境変異原とCRC発症を結びつけることができる変異シグネチャー（変異の異なるパターン）の同定が可能である。大量のEOCRCsから突然変異のシグネチャーを解読し、疫学データと統合することで、連続した年齢にわたる腫瘍形成に寄与する変異原性プロセスを明らかにし、因果関係の裏付けを強化することができる。ゲノミクスにとどまらず、CRCの診断年齢が下がるほど一般的になるエピジェネティックな特徴として、long interspersed nuclear element 1 (LINE-1) transposable elementのhypomethylationが挙げられる（1）。CRC（主に高齢者）のシングルセルRNAシーケンス（scRNA-seq）の取り組みにより、88の細胞サブセットと204の関連遺伝子発現プログラムが解読され（11）、CRC細胞の異常状態について前例のない見解が得られている。遺伝性・散発性の前がん病変のシングルセル転写・エピジェネティックプロファイリングも同様に、腫瘍形成の連続性に沿った変化を明らかにしている（12）。EOCRCにこれらのアプローチを適用すると、LOCRCとは対照的な病態生理が明らかになり、EOCRCの病因を指し示す可能性がある（図参照）。
EOCRCのTMEもまた、特に環境リスク因子によって容易に形成され得るため、調査が必要である。大腸TMEに存在する免疫細胞の種類、密度、位置といった免疫背景は予後にとって重要であり（13）、分子疫学研究では、喫煙とT細胞浸潤が少ないCRCのリスクとの関連など、生活習慣要因が癌の発生TMEにどのように影響するかが示されている（14）。scRNA-seqの取り組みにより、原発性CRCにおける悪性細胞と非悪性細胞の空間的に組織化された相互作用ハブが、ミスマッチ修復陽性および欠損CRC間で異なることが明らかになり、悪性の進行における免疫細胞および間質細胞の役割が強調されました（12）。これらのデータセットは、今後のメカニズム解明や創薬ターゲット探索に活用することができます。また、CRCのTMEにおける個々の細胞の空間的な構成と機能的な相互作用を包括的に記述するために、計算機によるアプローチもさらに洗練され、開発されている。
Fusobacterium nucleatum、Bacteroidetes fragilis、pks+ E. coliなどの種を含む、CRCの病因および進行における腸内細菌叢の役割を支持する有力な証拠があることから、EOCRCに関する研究はEOCRC患者の腫瘍および便の微生物叢もプロファイルする必要があります。例えば、中国におけるLOCRCおよび年齢をマッチさせた健常対照者と比較して、EOCRCの糞便微生物組成、多様性および機能に違いがあることが報告されている（15）。これらの知見は、より大規模で多様な集団で確認する必要があるが、EOCRCの早期発見や予後評価におけるマイクロバイオームの可能性を明らかにするものである。さらに、患者由来のオルガノイド培養や動物モデルなどのEOCRCの実験モデルは、微生物叢などのCRC TMEの要素を取り入れる必要があるであろう。しかし、ばらつきを最小限に抑えるプロトコルを標準化し、マイクロバイオーム検体を前向きコホートや試験デザインに体系的に組み込むことは、ロジスティックな面で大きな課題となっています。
EOCRCの増加に対抗するための道は、短くもなく簡単でもない。米国癌学会と米国予防医療タスクフォースによる、平均的な人口のCRC検診開始年齢を45歳（従来の推奨年齢50歳）とする最近の勧告は、この疫病を認識するための第一歩と言えます。しかし、一次元的な視点にとどまらず、EOCRCの多因子性を考慮したこの道をナビゲートすることは、特に推奨されるスクリーニング年齢に満たない若い患者さんにとって最も緊急なことである。
この道を描くためには、どのようなステップを踏めばよいのでしょうか。EOCRC患者に特化した専門センターが出現すれば、この集団に対する包括的な臨床ケアのモデルが確立され、また学際的な研究が可能になります。健常者とEOCRC患者を対象とした前向きコホート研究が必要です。これらの研究は、生物試料の収集と組み合わせたエクスポソームの連続測定を伴う必要がある。さらに、患者および生物試料の収集を促進するために世界的な協力体制を構築し、米国およびカナダの患者と直接提携し、すべてのデータを研究に利用できるようにする Count Me In Colorectal Cancer Project (https://joincountmein.org/colorectal) のような革新的な患者募集モデルを実施することによって、進歩のペースを加速する必要がある。特に、非ヒスパニック系黒人の EOCRC 患者の死亡率が非ヒスパニック系白人の患者と比較して高いことが証明するように、EOCRC による負担が不釣り合いである不特定多数のマイノリティが EOCRC の研究に参加することを保証する努力が必要である(1)。また、若年層へのスクリーニングの実施や、血液ベースのバイオマーカーによる早期発見も考慮する必要があります。このようなステップの一つひとつに努力と忍耐が必要ですが、EOCRCをよりよく理解し、予防し、治療するための道しるべとなるのは、この病気と勇敢に闘う若い患者さんの増加でしょう。
謝辞
図の作成に協力いただいたB. Cahill氏に感謝する。M.G.はJanssen社およびServier社から研究資金を受領している。K.N.は、Pharmavite、Evergrande Group、Janssen、Revolution Medicinesから機関研究費を、Bayer、GlaxoSmithKline、Pfizerから顧問料またはコンサルティング料を受け取っています。
参考文献と注釈
1
N. Akimoto et al., Nat. Rev. Clin. オンコル．18, 230 (2021).
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2
M. Lipsyc-Sharfら、J. Natl. Cancer Inst. 114, 427 (2022).
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3
P. H. Liuら、JAMA Oncol. 5, 37 (2019).
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4
H. Chen et al., Gut 70, 1147 (2021).
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