炎症性腸疾患における食事パターンと腸内細菌叢の変化。現在の洞察と将来の課題

ニュートリエント. 2022 Oct; 14(19): 4003. オンライン公開 2022年9月27日 doi: 10.3390/nu14194003
PMCID: PMC9572174PMID: 36235658
炎症性腸疾患における食事パターンと腸内細菌叢の変化。現在の洞察と将来の課題
Jing Yan,1,2,† Lei Wang,1,3,† Yu Gu,1 Huiqin Hou,1 Tianyu Liu,1 Yiyun Ding,1 and Hailong Cao1,*.
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概要
炎症性腸疾患（IBD）は、遺伝子、宿主の免疫反応、腸内細菌叢、環境要因の複雑な相互作用の結果である。重要な環境要因の一つとして、食事は腸内細菌叢の調節とIBDの発症に極めて重要な役割を果たす。本総説では、IBDの発症および管理に関与する食事パターンについて概観し、関連する腸内細菌の変化について分析します。タンパク質、脂肪、精製炭水化物に富んだ西洋化された食事は、ディスバイオシスを引き起こし、IBDの進行を促進する傾向がある。IBDの臨床的寛解を得るためには、クローン病排除食（CDED）、地中海食（MD）、抗炎症食（AID）、低「発酵性オリゴ、ジ、モノ糖およびポリオール」（FODMAP）食、特定糖質食（SCD）、植物性食などの食事パターンが有効だと考えられています。全体として、多くの研究者が腸内細菌叢の調節とIBDの疾患経過における食事の役割を報告しています。しかし、今後、一貫した確かな結論を得るためには、より前向きな研究が必要である。本総説は、IBDを予防する新規かつ潜在的な食事戦略を探る研究に対して、いくつかの提言を行う。

キーワード：炎症性腸疾患（IBD）、食品成分、腸内細菌叢、欧米化した食事、食事戦略
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1. はじめに
   炎症性腸疾患（IBD）は、消化管の非感染性慢性再発性炎症を特徴とする多因子腸疾患で、主に潰瘍性大腸炎（UC）およびクローン病（CD）が含まれます。IBDは、患者さんのQOL（生活の質）を低下させ、家族や社会に健康的・経済的負担を与える疾患です。疫学的研究によると、北米とヨーロッパでの発症率は安定していますが、西洋化した新興工業国では発症率が加速しています[1]。IBDの正確な病因はまだ不明ですが、IBDは遺伝子、腸内細菌叢、環境因子との関連が広く支持されています[2]。特に、中東、南アジア、サハラ砂漠以南のアフリカなど、IBDの有病率が低い地域から、IBDの発症率が高い先進国に移住した人の子どもは、移住していない人の子どもと比較して、IBDのリスクが同程度であることが疫学研究により示されており、リスクが、早世して環境にさらされることによって誘発される可能性があることが示されています[3]。IBDに関連する環境暴露には、母乳育児、小児期の抗生物質への暴露、喫煙、ストレス、食事、身体活動などがありますが、最も偏在的で重要な環境要因は、現在の西洋化した食事とそれに伴う微生物異化症です[5,6]。中国では、1956年に最初の症例が報告されて以来、IBDの発生率が大幅に増加していることは、社会の食生活や文化が急速に欧米化したことと一致しています[7]。現代の西洋化した食事は、通常、タンパク質と（不飽和）脂肪を多く含むが、野菜、果物、豆類、全粒粉の量が少なく、カロリーは高いが栄養的にはまばらであるという特徴があります[8]。さらに、超加工食品（UPF）の消費量の多さもIBD発症の高いリスクと関連しています[9,10]。UPFは、精製された炭水化物、脂肪、砂糖、タンパク質分離物、様々な添加物から作られ、エネルギーと栄養の点から西洋化した食事と似ています。欧米化した食事とUPFは、腸内細菌叢の多様性を低下させ、IBDの特徴であるディスバイオーシスにつながる可能性があります[11,12]。したがって、現在の研究は、IBDの寛解を達成するために、食事戦略または食品成分によって腸内細菌叢を改善することを目的としています。このレビューでは、IBDとそれに関連する腸内細菌叢の変化を悪化および緩和させる現在の食事成分および戦略に焦点を当てています。

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2. 炎症性腸疾患と腸内細菌叢
ヒトの腸には100兆個もの微生物が生息しており、その遺伝子数はヒトゲノムの約100倍にも及び、複雑な生態系コミュニティを形成し、微生物の代謝活動と宿主との相互作用により免疫調節機能を提供しています[13,14,15]。腸内細菌叢は、Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteria、Proteobacteria、Verrucommicrobiaの各系統で占められており、FirmicutesとBacteroidetesが90%を占めており、年齢、遺伝、環境、食事、宿主の生理状態により変化する[16,17]。腸内細菌叢は、宿主の栄養、防御、免疫系の発達に寄与している。腸内細菌叢は、タンパク質をより短いペプチド、アミノ酸およびその誘導体に変換し、ビタミンKおよびチアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ニコチン酸、パントテン酸、葉酸、ビオチン、コバラミンなどのビタミンB群を合成するかなりの力を持っています [18,19]．さらに、大腸菌は植物細胞壁の多糖類、水溶性オリゴ糖、レジスタントスターチなどの難消化性食物繊維を加水分解し、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFAs）を生成します [20]。SCFAは遺伝子制御に影響を与えるため、腸の代謝、増殖、分化を制御する[21]。特に、酪酸は腸管上皮細胞の主要なエネルギー源であり、制御性T細胞（Treg）とエフェクターT細胞の分化を促進することにより、免疫および炎症反応だけでなく腸管バリア機能を調節するだけでなく、がん細胞の拡大も抑制する[22,23]。酪酸は、Clostridiaceae（Frimicutes）、Lachnospiraceae、Eubacteriaceaeのいくつかのクラスタ、潜在的にClostridiaceaeによって生産され得る：Cluster IV（e.g., Faecalibacterium prausnitzii、Butyricicoccus pullicaecorum、Subdoligranulum variabile、Anaerotruncus colihominis、および papillibacter cinnamivorans）、XIVa（例えば、, Eubanterium rectale, Roseburia spp., Anaerostipes spp., Clostridium spp., Ruminococcus spp., Coprococcus spp., Butyrivibrio spp.), XVI, および I [21,24].

臨床的および実験的データから、腸内細菌叢の異常がIBDの発生と病態に関連していることが示唆されています。IBD患者では腸内細菌叢の生物多様性が低下しており、嫌気性菌（Clostridium cluster IV、XIVa、XVIIおよびFaecalibacterium Prausnitzzi）の存在量が少なく、Enterobacteriaceae、BilophilaおよびBacteroidetesの特定のメンバーなどのProteobacteriaの存在量が多くなります [25,26]．IBD患者では、糞便サンプル中のSCFA産生菌の割合は低いが、粘液分解菌（Runinococcus gnavus, Blautia gnavus, Ruminococcus torques）やEscherichia coli (E. coli)などの病原性細菌が増加する [26,27,28]．さらに、IBD患者の糞便中にはDesulfovibrioなどの硫酸還元菌が増加しており、異化硫酸還元過程で硫酸水素を生成し、腸管上皮細胞を損傷して粘膜炎を誘発します[29]。

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3. 食生活の欧米化、腸内ディスバイオーシスとIBD
腸内細菌叢が食事に影響されることは明らかである。現在の欧米化した食生活の出現は、UPFや精製穀物、油、砂糖を多く含む食品が入手しやすくなった、食品生産と技術の変化に関連している。欧米化した食事は、穀物、野菜、果物からの食物繊維の摂取量が少なく、動物性脂肪、揚げ物、塩、精製された糖分、油分、様々な食品添加物を多く含むUPFを多く摂取しており、これらはIBD患者がよく摂取していることを意味します[30]。上記のように、欧米化した食事に関連した腸内細菌の異常は、IBDの主要な環境因子として認識されています（表1）。欧米化した食事は、微生物の多様性を低下させ、微生物組成に明らかな差異をもたらす傾向があります[31,32,33]。また、Bacteroides thetaiotaomicronやAkkermansia muciniphilaなどのムチン分解菌のレベルも上昇させます[34]。さらに、高脂肪食と高糖分食の組み合わせでは、Proteobacteriaと付着侵入性大腸菌が増加し、一方、従来食を与えたマウスではFirmicutesがより豊富になった[32]。高脂肪食と高糖質食を与えたマウスでは、Bacteroides属とRuminococcus torquesの増加が認められた[33]。このように、腸内細菌叢によるSCFAsの産生は減少し、腸間膜リンパ節におけるTreg集団の減少とも並行していた[32]。これらの変化は、腸管粘液に有害であり、IBDのリスクを高めることが分かっています（図1）。

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図1
炎症の発症と寛解における食事の役割。欧米化した食事や特定の食事成分が、腸内細菌叢、腸粘膜層だけでなく粘膜免疫を変化させ、IBDの発症に関連することが研究で明らかにされています。一方、一部の食品成分や食事パターンは、腸内細菌叢を保護または改善し、IBDの寛解をもたらすとされています。↑ は増加、↓は減少を表す。略語。IECs、腸管上皮細胞、PUFAs、多価不飽和脂肪酸、SCFA、短鎖脂肪酸、UPFs、超加工食品、FAs、脂肪酸、CDED、クローン病除外食、MD、地中海食、FODMAP、発酵性オリゴ、ジ、モノ-サッカライドおよびポリオール、SCD、特定炭水化物食。

表1
欧米化食、炎症性食の特徴と腸内細菌叢の変化

食事内容の特徴 腸内細菌叢の変化 参考文献
欧米化食 高脂肪・高糖質 プロテオバクテリア ↑ 上位
大腸菌 ↑ 上位
バクテロイデス属菌 ↑
ルミノコッカス・トルク ↑ [32,33］
高タンパク質 大腸菌 ↑ 上位
ビフィドバクテリウム属菌↓ 上位
プレボテラ属菌 ↓ （※注
ルミノコッカス・ブロミイ ↓ ↓ ↓。
ロスブリア ↓ ↓ ↓。
ユーバクテリウム・レクテイル ↓ （※注

ラクトバチルス ↑ 上位
XIII AD3011 グループ ↑ 上位
デスルホビブリオ ↑ 【35,36,37
高赤肉 バクテロイデス ↑ 上位
アリスティペス ↑ 上位
Lachnospiraceae_NK4A136_グループ ↓ ↓ ↓。
フェカリバクラム属 ↓ （※）。
ブラウチア菌 ↓ ↓ ↓ ↓。
デュボシエラ ↓ [38］
n-6 PUFAに富む高脂肪 バクテロイデテス ↑ 上位
デフェリバクテリウム属 ↑ 上位
ファーミキューテス目 ↑ 上位
クロストリジウム属 ↓ ．
ラクリスピラ科 ↓ [39］
高糖度 大腸菌 ↑ 上位
カンジダ属 ↑ 上位
アッカーマン シア ムチニフィラ ↑ 上位
バクテロイデス・フラジリス ↑ 上位
シトロバクター・ローデンティウム ↑ 上位
ビフィドバクテリウム・シュードロンガム ↓ （ビフィドバクテリウム・シュードロンガム
Lactobacillus johnsonii（ラクトバチルス・ジョンソニイ） ↓ （ラクトバチルス・ジョンソニイ
疣贅菌 ↑ 上位
ポルフィロモナド科 ↑ 上位
アネロプラズマ科 ↓ （※1）。
プレボテラ科 ↓ （※注
Lachnospiraceae ↓ [40,41,42,43]である。
より多くの食品添加物α-多様性↓。
ビフィドバクテリウム属菌 ↓ ．
ラクトバチルス属 ↓ ．
パソボイント ↑ 上位
粘液分解菌 ↑ [44]。
炎症促進食 炎症促進食の増加 ルミノコッカス・トルクス ↑ 上位
ユーバクテリウム・ノダツム ↑ 上位
アシダミノコッカス腸内細菌 ↑ 上位
Clostridium leptum（クロストリジウム・レプタム） ↑ 上位
アッカーマンシア・ムチニフィラ ↑ 【45
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↑ は増加、↓は減少を表す。略語は以下の通り。PUFAs, 多価不飽和脂肪酸; E. coli, 大腸菌.

3.1. 高タンパク質
いくつかの先行研究では、高タンパク質摂取、特に赤肉と加工肉がIBDのリスクを増加させることが示唆されています[46,47,48,49]。ヨルダンのケースコントロール研究では、IBD患者は健康な人と比べて食事でより多くのタンパク質を摂取していることがわかりました[50]。赤身肉は主にタンパク質、脂肪、ヘモグロビンを含んでいます。いくつかの動物実験では、高タンパク食後に腸内細菌叢の組成が変化し、その結果、アミノ酸、硫化水素、分岐鎖脂肪酸などの代謝物が変化し、腸のバリア機能と免疫反応が損なわれることが示されています（表1）。さらに、高タンパク食は炎症性マクロファージ反応を促進し、大腸炎を悪化させる[51]。高タンパク食は大腸菌を増加させ、Bifidobacterium, Prevotella, Ruminococcus bromii, Roseburia/Eubacterium rectaleなどのプロピオン酸および酪酸産生菌の数と活性を減少させ、さらにマウスの大腸炎モデルで抗炎症作用を示すことが証明されていたFaecalibacterium prausnitziiの大腸での存在量を減少させた［35, 36］．また、成体ラットに高タンパク食を6週間与えると、大腸内腔のIgG濃度が低下することを見いだした。高タンパク食は、スカトールやインドールの生産に関連すると思われるLactobacillus、Family XIII AD3011グループ、Desulfovibrioの存在比を増加させた[37]。スタトールやインドールはチプトファンの代謝物であり、スタトールは腸管上皮の死を誘導することを介してIBDの病態に関連することが判明している[52]。さらに、赤肉の高摂取は、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎において、Lachnospiraceae_NK4A136_group, Faecalibaculum, Blautia and Dubosiellaの存在量の減少、BacteroidesとAlistipesの存在量の増大をもたらした[38]。動物性タンパク質、特に赤身肉の過剰摂取は悪影響を及ぼすとする研究が多く、一方で大豆・豆類タンパク質は保護作用を有するとされた[53]。しかし、ある研究では、主に動物性食品から得られるカゼイン、牛乳や大豆から得られるホエイにかかわらず、高タンパク食は急性黄砂誘発性大腸炎を悪化させることが示された[54]。また、高カゼイン食はMucin-2の合成には大きな影響を与えないが、ムチン分解の第一段階の酵素であるシアリダーゼをコードするBacteroides thetaiotaomicronと総ムチン分解菌が減少することにより粘液バリアを損なうことを明らかにした[54]。しかし、2つの研究では、腸内細菌叢の変化のデータがなく、低い赤身肉の摂取はIBDに予防効果を及ぼさないことが示されている。56,468人の中央値22.2年の食物繊維、赤肉、加工肉の摂取量を調査したコホート研究では、食物繊維の高摂取量および/または肉の低摂取量と慢性炎症疾患の遅発性発症のリスクとの間に関係はないことがわかった [55]．寛解期にあるCD患者を対象とした無作為化比較試験では、49週間にわたり、多量の肉（赤肉または加工肉を2皿／週以上）および低量の肉（1ヶ月に1皿以下）をそれぞれ摂取しても、再発の有意差（62％から42％）は認められなかった[56]。おそらく、赤肉や加工肉を減らした患者は、CDに悪影響を及ぼす他の食品に置き換えたのであろう。別の2つの大規模なプロスペクティブ・コホート研究でも、赤肉摂取量の増加に対してUCのリスクが増加することが観察されている[49,57]。一方、CD患者では関連は観察されなかった。さらに、動物性タンパク質の他の食物源（加工肉、魚、貝、卵、鶏肉を含む）とCDまたはUCのリスクとの間には、関連性は認められなかった。

3.2. ヘム
赤身肉に含まれるヘムもまた、IBDに関連している可能性があります。ヘム鉄は多くの細菌に捕捉され、微生物群集の構造に大きな影響を及ぼします。動物実験では、食餌性ヘムが微生物の多様性を著しく低下させ、DSS処理マウスと同様の微生物変化が見られ、ファーミキューテスの減少とプロテオバクテリア、特に腸内細菌科の増加が特徴であることが示されています [58] 。しかし、Khaliliらは、食事性ヘム鉄とCDやUCのリスクとの関連を観察しておらず、FcγRILA遺伝子のコーディングバリアント、rs 1801274が食事性ヘム鉄とUCのリスクとの関連を優先的に修飾することを見いだした[57]。これは、食事性ヘムはおそらく遺伝的素因（rs 1801274-G/G）を持つ個体においてUCのリスクを増加させることを意味する。しかしながら、赤肉とUCリスクとの関連は、rs 1801274によって修正されず、UCリスクに対する高動物性蛋白質の潜在的効果を示唆した。高-タンパク質および高-動物性タンパク質食、食事性ヘムおよびIBDの関係を明らかにするために、さらなる研究が必要である。

3.3. 脂肪酸
n-6/n-3多価不飽和脂肪酸（PUFAs）の食事摂取比率は、人類の進化とともに約1：1から2：1へと増加してきた。それにもかかわらず、西洋化した食事では、食事中のn-6/n-3 PUFAsの摂取比率は最大で20:1である[59]。高脂肪食とn-6/n-3 PUFAsの高い比率がIBDの高い発生率と腸内微生物のシフトと関連することを示す非常に多くの研究がある。6ヶ月間の無作為化比較試験において、217名の健康な若年成人に、低脂肪食（エネルギー20%）、中脂肪食（エネルギー30%）、高脂肪食（エネルギー40%）の3種類の等カロリーかつ脂肪量の異なる食事が提供されました。高脂肪食では、Faecalibacteriumが減少し、AlistipesとBacteroidesが増加した。糞便中のSCFAs濃度は有意に減少したが、血漿中の炎症性因子は増加した。逆に、低脂肪食は、BlautiaとFaecalibacteriumの存在量の増加とSCFAsの上昇と関連していた[60]。n-6系PUFAを多く含む高脂肪食（脂肪からのエネルギーが60％）（総脂肪量が30％程度）でも、グラム陰性腸内細菌科細菌の数が増加した [61]．また、離乳期から成体までn-6 PUFAを多く含む高脂肪食を与えたマウスモデルでは、Firmicutes、Clostridia、Lachnospiraceaeが著しく減少し、Bacteroidetesと Deferribacteraceaeが増加した [39]．さらに、高脂肪食による遊離脂肪酸は、小腸上皮内リンパ球と層状突起リンパ球の数を減少させ、「腸管脂質毒性」と呼ばれ、腸内細菌とは無関係であった[62]。しかし、Xie Mらは、リノール酸を多く含む食事は、自然発症の大腸炎傾向のある（IL-10-/-）マウスの大腸炎の重症度にほとんど影響しないことを見出し、IBDの促進における食事のn-6 PUFAの消費の増加の役割は限られていると示唆した[63]。n-6/n-3 PUFAsの高い比率に加えて、最近の研究では、揚げ物やUPFによく含まれるトランス脂肪酸が腸の炎症を悪化させることが示されている[64]。トランス脂肪酸を強化した食事は、ProteobacteriaとDesulfovibrionaceaeの存在量を増加させる一方で、Bacteroidetes、Lachnospiraceae、Bacteroidales S24-7の相対存在量を減少させ、酪酸とバレリック酸のレベルを減少させ、腸の炎症の発生に寄与するかもしれない [65,66]．また、腸管粘液の細胞外マトリックスのリモデリングにも関与している。 しかし、著者らは、意外にも乳酸菌の存在量が増えていることを発見した。n-6 PUFAやトランス脂肪酸のIBDへの影響を明らかにするためには、もっと研究が必要なのかもしれない。

3.4. 高糖分
精製された炭水化物や砂糖の多量摂取はIBDのリスクと関連しているようですが、その知見はまだ一貫していません。砂糖は、ケーキ、クッキー、アイスクリーム、飲料などの甘味食品によく使われており、欧米化した食生活や現代社会で親しまれています。IBD患者は、炭酸飲料の形で炭水化物の摂取量が多いことが分かっています[67]。121,490人の参加者を対象とした最近のコホート研究では、砂糖入り飲料の消費量の増加はCDの有意な高リスクと関連していましたが、この関連はUC患者については有意ではありませんでした。さらに、人工甘味料入り飲料や天然ジュースの消費とIBDのリスクとの間には関連はありませんでした[68]。他のいくつかの研究でも、糖分、清涼飲料水とIBDのリスクとの間に正の相関があることがわかりました[69,70,71,72,73]。しかし、3つのメタアナリシスでは、総炭水化物摂取量とIBDのリスクとの間に関連はないことが示唆されています[69,70,74]。これは、難消化性炭水化物に属する食物繊維が総炭水化物摂取量に含まれていることで説明できるかもしれません。砂糖や清涼飲料水の消費量が多いことは、野菜の摂取量が少ない場合にのみUCリスクと関連し、食物繊維の重要性を示しているのかもしれない[75]。IBDのリスクを決定するためには、炭水化物の総量よりも食事の炭水化物の種類が重要であることを示唆しているが、いくつかの研究では砂糖入り飲料とIBDのリスクとの間に関連は見られなかった[70,71]。これは、日常的に使用されている砂糖入り飲料の割合が少ないためと考えられます。また、40歳以上のIBD患者は、若い患者や青年に比べて砂糖入り飲料の消費量が少なく、研究結果に影響を与える可能性があります。

いくつかの実験的研究により、腸内細菌叢の変化によるIBDにおける食事性糖分の悪影響が示されています（表1）。単糖を多く含む食事は、大腸菌やカンジダなどの病原体の存在量を著しく増加させ、好中球の浸潤を促進し、バリアの完全性の崩壊につながった[40]。別の研究では、高グルコースまたはフルクトース（10%）の食事は、炎症反応を引き起こさないが、腸内細菌叢を著しく変化させ、粘液分解菌Akkermansia muciniphilaとBacteroides fragilisの存在量を増加させ、その結果、細菌由来の粘膜分解酵素が豊富になり、粘液層を破壊することが並行して起こった [41]（Philips et al. 高フルクトース食誘発性大腸炎は微生物叢依存的であり、Akkermansia muciniphilaと病原微生物Citrobacter Rodentiumが増加することが証明された研究[42]がある。また、フルクトース摂食により、Proteobacteriaの存在量が著しく増加し、Bacteroidetesが減少し、SCFAが有意に減少した[76]。さらに、高フルクトース食はBifidobacterium pseudolongumとLactobacillus johnsoniiの増殖を直接抑制し、共役胆汁酸を分解する酵素であるcholylglycine hydrolaseの発現を促進させた[42]。共役胆汁酸の増加は、粘液の厚さを減少させ、大腸炎を悪化させた。しかし、高グルコース食は黄砂による大腸炎を悪化させないことを見出した。これは、グルコースとフルクトースは肝臓だけでなく、中枢神経系でも異なる方法で代謝されることに起因しているのかもしれない。グルコースの摂取は血糖値を上昇させ、食欲を抑制するが、フルクトースは解糖の律速段階を回避してグルコースよりもはるかに速く代謝される。一方、高フルクトース食は空腹ホルモンであるグレリンを増加させ、食欲と食物摂取を促進し、さらに炎症反応を誘発する[77]。同様に、高糖質食は腸管透過性を高め、微生物多様性を低下させ、SCFAを減少させることがわかった。植物門レベルでは、Verrucomicrobiaが増加し、FirmicutesとTenericutesが減少した。この食事はまたVerrucomicrobiaceaeとPorphyromonadaceaeが増加し、科レベルではAnaeroplasmataceae、PrebotellaceaeおよびLachnospiraceaeが減少した [43]．したがって、IBDを予防するためには、精製された砂糖と果糖を食事で制限する必要がある。

3.5. 食品添加物
UPFの消費量の増加とそれに伴うIBDの発症率の上昇に伴い、いくつかの研究では、食品添加物と腸の炎症とディスバイオーシスの発症を関連付けています。例えば、塩化ナトリウム、無機リン酸塩、乳化剤のステアロイル乳酸ナトリウム、ポリソルベート80（P80）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、コーティング剤や増粘剤のマルトデキストリン（MDX）、カラギーナン、ガムなどがあげられる。カラギーナンおよびガム、人工甘味料のネオテーム、スレンダおよびスクラロース、着色料の二酸化チタン、防腐剤のソルビン酸カリウムが動物モデルで検索された[44,78,79,80,81,82,83]。例えば、MDXは侵入性大腸菌LF82株の接着性を高め、ネオテームはマウスのα多様性を低下させ、二酸化チタンはビフィズス菌と乳酸菌の生息率を損なうことが明らかになった。母親のP80摂取は子孫の腸内細菌の異常を招き、成人後に大腸炎への感受性を高めることさえ判明している[84]。実験での食品添加物の摂取量は、日常使用ではもっと多いかもしれないが、潜在的な危険性を無視せず、より安全で自然な食品添加物を発見し使用することが必要である。

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4. IBDを緩和する食事療法
4.1. クローン病排除食(CDED)
排他的経腸栄養法（EEN）が寛解および粘膜治癒を誘導することが多くの先行研究によって示されており、現行のガイドラインではCDの小児および青年における第一選択療法として推奨されている [85] 。しかし、6～12週間のEENは実施が困難であるため、特に成人患者ではコンプライアンスが低下し、結果が悪くなっている。EENの継続が困難な患者に対して、クローン病排除食（CDED）や部分経腸栄養法（PEN）を用いた治療が試みられた研究者もいる（表2）。CDEDは、12週間にわたる2つの段階からなり、段階的に食物の摂取を許可している。第1期は寛解を目的として6週間継続し、第2期よりも制限を厳しくしている。調味料、ソース、動物性脂肪、グルテン、乳製品、加工肉、パッケージ製品、特定の単糖類や乳化剤を含む製品など、仮に腸内環境の悪化を引き起こす可能性のある食事成分を含む食品は除外または制限される。このほか、食物繊維の摂取を減らすため、果物や野菜も制限される。第II期では、食事へのアクセスが拡大されます。食事の柔軟性を高め、アドヒアランスを向上させるために、一定量の全粒穀物、果物および野菜が許可されている [86] 。

表2
炎症性腸疾患を軽減する食事療法に関する研究

食事療法 筆頭著者 研究デザイン 母集団 介入（期間） 対照群 重要な所見 腸内細菌叢の変化
クローン病除外食（CDED） Sigall-Boneh R
(2014) [86] R 軽症～中等症CDの小児34名、成人13名 PEN + CDED (12週間、n = 40)
CDED (12 週間、n = 7) N/A 6 週目に小児 24/34 例、成人 9/13 例で臨床的寛解が認められ、12 週目には 27/33 例で維持された。
臨床的疾患活動性とCRPが有意に低下した。 未解析
シガール＝ボネR
(2017) [87] R CD PEN＋CDEDで生物学的製剤に反応しなくなった成人11名、小児10名（12週、n=21)
重度のフレイルを有する小児パテント。EEN (14 日間); PEN + CDED (10 週間) N/A 13/21 例 (62%) で臨床的寛解を得た。
CRP と Harvey Bradshaw Index が低下し、アルブミンが増加した。 解析不能
レヴィン A
(2019) [88] P 軽度から中等度の CD の小児 74 例、6 例が脱落 PEN (50%) + CDED (6 週間)、PEN (25%) + CDED (6 週間、n = 40) EEN (6 週間)、PEN (25%) + 自由食 (6 週間、n = 38) CDED と PEN を受けた 28/37、EEN とその後の PEN を受けた 14/31 に臨床的寛解が観察され ました。
血清中C反応性蛋白、糞便中カルプロテクチンの持続的な低下。 ヘモフィルス
ベヨネラ菌↓。
ビフィドバクテリウム
プレボテラ菌 ↓ （※注
アナエロスチペス ↓ （※1）。
オシリバクター ↑ 上位
ローズブリア ↑ 上位
ニセテオ T
(2022) [89] R 61 児 EEN (1-2 週)
CDED + PEN (n = 20) EEN (n = 41) 臨床的寛解が CDED + PEN を受けた 15/20 例と EEN を受けた 27/41 例で観察され た。
CDED + PEN 群で体重増加率が高い。 解析不能
Sigall Boneh R
(CDED + PEN (6 週間、n = 39) EEN (6 週間、n = 34) 3 週目に CDED + PEN を受けた 32/39 例と EEN を受けた 29/34 例で急速な反応と寛解が観察され た。 解析不能
Szczubełek M
(2021) [91] P 32 成人 PEN (50%) + CDED (12week) N/A 臨床的寛解が 6week で 76.7%, 12week で 82.1% に観察され た。
カルプロテクチン値が有意に低下。 解析不能
箭内 宏
(CDED＋PEN（24 週間、n=19） CDED 単独投与 12/21 例、CDED＋PEN 投与 13/19 例で臨床的寛解が認められ、CDED 単独投与 6/21 例、CDED＋PEN 投与 8/19 例で内視鏡的寛解が認められ た。 未解析
地中海食 El Amrousy D (2022) [93] P 100 軽症/中等症の小児と青年
軽症/中等症の小児および青年
PCDAI、PUCAI、炎症マーカー（CRP、カルプロテクチン、TNF-α、IL-17、IL-12、IL-13）が有意に減少した 未解析
低FODMAP食 Halmos EP
(2016) [94] 臨床的に静穏なCD患者9名 Low-FODMAP食（21日間）を受けた 低FODMAP食または先端FODMAP食で≧21日間のウォッシュアウト N/A 低FODMAP食で症状緩和、カルプロテクチンに影響なし。 ルミノコッカス・トルク ↑ 上位
クロストリジウム・クラスターXIVa ↓ ↓ ↓。
アッカーマンシア・ムチニフィラ ↓ ↓ ↓。
SCFAと総菌量に差はない
ボニディG
(2019) [95] P 55成人IBD（CD38/UC） Low-FODMAP食（6週間、n=26） 標準食（6週間、n=29） 疾患活動性、カルプロテクチン中央値減少、疾患特異的QOLはLow-FODMAP食群で有意に増加したが標準食群では増加せず。 解析不能
Cox SR
(2020) [96] P 52 人 Low-FODMAP食（4週間、n=27） 対照食（4週間、n=25） 腸の症状は対照食（4/25、16％）よりLow-FODMAP食（14/27、52％）の方が十分に緩和された。
過敏性腸症候群の重症度スコアがより低下し、健康関連QOLスコアがより高くなった Bifidobacterium adolescentis ↓。
ビフィドバクテリウム・ロンガム ↓ （英語版のみ
フェーカリバクテリウム・プラウスニッツィ↓。
抗炎症食（AID） Keshteli AH (2022) [97] P UC患者53名 AID（6ヶ月、n=26） カナダのフードガイド（6ヶ月、n=27） AID群で不顕性反応（エンドポイントでFCP<150μg/g）が高かった（69.2 vs. 37.0%） Bifidobacteriaceae ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ AID群で不顕性反応が高かった（最終的に150μg/g）。
ラクリス菌 ↑ 上位
ルミノコッカス科 ↑ 上位
特定炭水化物ダイエット（SCD） サスキンド DL
(2014) [98] R CD SCD患児7名（5～30ヶ月） N/A 全例PCDAIは3ヶ月後に0に低下。
アルブミン、CRP、ヘマトクリットの正常化まで改善。 未解析
コーエン SA
(2014) [99] P 活動性 CD（PCDAI≧15）の小児 10 例 SCD＋処方薬（52 週） N/A 最初の 12 週間の試験を完了した 9 例で PCDAI が改善した。
52 週間維持した 7 例で PCDAI の継続的な改善、2 例で粘膜治癒が確認された。 未解析
Khandalavala BN (2015) [100] ケースシリーズ CD患者36名 UC患者9名
不定型大腸炎患者5名 SCDまたはSCD＋薬物療法
(平均期間35.4ヶ月)
SCD N/A 急性フレア症状の抑制に平均91.3%の有効性。
寛解維持の平均有効率は 92.1％。 未解析
オビ・C
(2016) [101] R CD の小児 20 名
UC SCD の小児 6 例（3～48 ヵ月） N/A PCDAI が 4±2 週で 32.8 ± 13.2 から 20.8 ± 16.6 に、6 ヵ月で 8.8 ± 8.5 に低下した。
平均 PUCAI は 4±2 週で 28.3 ± 10.3 から 20.0 ± 17.3 に、6 ヵ月で 18.3 ± 31.7 に減少した。 未解析
サスキンドDL
(2016) [102] 匿名オンライン調査 IBD患者417名（CD47%、UC43%、不定形大腸炎10%） SCD（34.9±16.4歳） N/A 臨床的寛解2週間未満13%、2週間～1ヶ月36%、1～3ヶ月36%、3ヶ月超34%。 未解析
バージスJC
(2016) [103] R 小児 CD 患者 11 名 SCD 単剤（食事療法のみ、抗生物質または 5-ASA）7.7±4.0 ヶ月（範囲 1-12） SCD 免疫調整剤（コルチコステロイドおよび/またはチオプリン安定投与） 両群でヘマトクリット、アルブミンおよび ESR が改善；大多数の小児で体重および身長が増加。 未解析
ワハベGT
(2017) [104] R CD Modified SCD（mSCD、26か月）の小児患者7名 N/A mSCD前に活動的なシストムはなし。
CRP、アルブミン、ヘマトクリットが一貫して正常化。
便中カルプロテクチンの軽度上昇。
内視鏡的粘膜治癒を認めない症例あり。 未解析
サスキンドDL
(2018) [105] P CDの小児患者9名、UCの小児患者3名 SCD（12週間） N/A CRP、PCDAI、PUCAIが低下した。
SCD前の全患者で明確なディスバイオーシスのパターンがない。
食事変更後、ほとんどの患者さんでディスバイオーシスが修正された。 未解析
サスキンド DL
(2020) [106] P 18 軽症/中等症 CD 患者 SCD (12 週間、n-5)
修正SCD（mSCD 12週間、n = 6） 全食事（WF 12週間、n = 5） 全群でCRP、PCDIA、ESRが低下、mSCD、WF群でカルプロテクチンが低下。
微生物叢組成の変化は、主に患者に特異的であることが示された。
予測される菌の代謝様式の増加。 Blautia属 ↑ Lachnospiraceae属 ↑ Roseburia hominis属 ↑ Roseburia intestinalis属 ↑ ↑ ↑ ↑。
Roseburia intestinalis ↑ Anaerobutyricum hallii ↑ Eubacterium eligens ↑ （大腸菌） ↑ （大腸菌
大腸菌
Faecalibacterium prausnitzii（フェカリバクテリウム・プラウスニッツィ） ↓。
ルイス・ジェイディー
(2021) [107] P 軽症/中等症 CD 患者 194 名 SCD (12 週間、n = 97) MD (12 週間、n = 97) 症状の寛解、カルプロテクチン、CRP に差はない。
MDの方がより続けやすい 解析していない
植物性食事療法 Chiba M (2010) [108] prospective single-group 22 adult CD patients with clinical remission semi-vegetarian diet (n = 16, 2 years) Omnivorous diet (n = 6, 2 years) semi-vegetarian diet group の 1 年後の寛解率 100%、2 年後の寛解率 92%. 解析せず
Chiba M (2017) [109] prospective single-group 46 patients with CD (35 adults and 11 children) A lacto-ovo-semivegetarian diet combined with infliximab (6 weeks, n = 46) N/A CDAI score and CRP levelの低下。
46%の症例で粘膜の治癒が確認された。 解析せず
Chiba M (2019) [110] prospective singlegroup 92 UC (初発51例、再発41例) A lacto-ovo-semivegetarian diet combined with medication N/A 1年と5年のフォローアップにおける累積再発率率（カプラン・マイヤー解析）は、初発例がそれぞれ14％と27％、再発例がそれぞれ36％と53％であった。 未解析
Chiba M (2020) [111] prospective singlegroup 17 patients with severe UC A lacto-ovo-semivegetarian diet combined with infliximab (4 years, n = 17) N/A 導入期の寛解率76％、大腸切除率6％。
6週目にCRPとESRが低下。
1 年後のフォローアップで累積再発率 25％、大腸切除術なし。 未解析
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↑ は増加、↓は減少を表す。略語。R, retrospective study; P, prospective study; N/A, no applicable; PEN, partial enteral nutrition; PCDAI, Pediatric Crohn's disease activity index; PUCAI, Pediatric ulcerative colitis activity index; CRP, C reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; MD, Mediterranean diet; AID: anti-inflammatory diet.

Sigall-Bonehらは、小児および若年成人における軽症から中等症の初期のCDにおいて、CDEDまたはCDED（食事カロリーの50％を占める）とPENの併用療法の有効性を評価した。CDED + PEN群では27人（67.5%）が、CDED群では7人中6人が寛解を獲得した。[86] 彼らは、臨床的寛解を得た患者の 70%で、CRP の減少を認めた。また、生物学的製剤に反応しなくなった患者21名（成人11名、小児10名）を対象に、高分子製剤によるCDED＋PENを12週間投与した単施設試験を行い、13名（61.9%）が臨床的寛解を得たことから、CDED＋PENは、生物学的製剤が無効な患者の救済レジメンとして使用できることが示された[87]。寛解導入に対するCDEDの有効性をEENと比較して評価するために、レトロスペクティブな解析が行われた。合計 61 例中 42 例（68.9%）が寛解を達成し、41 例中 27 例（65.9%）が EEN を、20 例中 15 例（75%）が CDED + PEN（EEN の 1～2 週間を先行）を受けた [89]（※1） 。さらに、CDED + PENレジメンを受けた患者は、EENのみを受けた患者に比べ、体重が増加していることが明らかにされた。軽度から中等度の CD 患者 74 例を対象とした 12 週間のプロスペクティブ試験で、CDED と PEN の併用は、EEN よりも有効で忍容性が高いことが示されました [88]。一方の群では、CDEDに50％のカロリーを加えた粉ミルクを6週間投与した後、7～12週目に25％の部分経腸栄養を加えたCDEDを、もう一方の群では、6週間EENを投与した後、7～12週目に25％の部分経腸栄養を加えた自由食を投与した。その結果、37人中28人（75.6％）、31人中14人（45.1％）がそれぞれ副腎皮質ホルモンフリーの寛解状態にあり、血清中のCRP値、糞便中のカルプロテクチン値、糞便中のProteobacteriaが持続的に低下していたことがわかった。CDEDとPENの併用は、ケースシリーズにより、軽度から中等度のCDの小児における導入と維持の両方で有効であることが示された[112]。多施設共同無作為化試験において、軽度から中等度のCDを有する73人の小児に、3週間、経腸栄養またはCD排除食（CDED）が投与された。CDED群の患者の合計82％およびEEN群の患者の85％が、急速な反応または寛解を示した。しかし、コンプライアンス不良のため、6週目には寛解の確率が低下した[90]。別の12週間の研究では、CDEDの有効性が成人患者において評価された [91] 。CDEDと50％PENを併用した合計32人の患者は、6週間と12週間で、それぞれ76.7％と82.1％の臨床的寛解を得た。これらのデータは、CDEDが小児および成人のCD患者の両方において臨床的寛解を誘導する有効な治療法であることを実証している。軽度から中等度のCDを有する成人における最近のオープンラベルのパイロットランダム化試験では、19人の患者がCDEDと部分経腸栄養を受け、21人の患者がCDEDのみを受け、6週目にそれぞれ13人（68％）および12人（57％）の患者が臨床的寛解に達した [92]。6週目に寛解した25人の患者のうち合計20人（80％）が24週目に寛解を維持し、40人の患者のうち14人（35％、CDED＋部分経腸栄養投与群の8人とCDED単独群の6人）が24週目に内視鏡的寛解に至った。これらのデータは、CDEDと部分経腸栄養の併用または非併用が、軽度から中等度のCD患者における寛解の導入と維持に有効であることをさらに実証しています。しかし、CDEDまたはCDED + 部分的経腸栄養を受けた患者の腸内細菌叢を調べた研究は1件のみであった。CDEDはEENよりも実施が容易であるが、依然として厳格な食事プロトコルを遵守する必要があり、長期的なコンプライアンスが制限される。さらに、CDEDでは乳製品および赤肉が禁止されているため、タンパク質および鉄の摂取が不十分となり、一部のCD患者では既存の貧血が悪化するリスクが高まる可能性がある。一方、CDEDとPENの併用は、十分なタンパク質と微量栄養素の摂取を保証する可能性がある。今後の研究では、臨床的寛解と内視鏡的寛解だけでなく、エネルギーと栄養素の摂取量の適切性にも注目する必要があります。

4.2. 地中海食 (MD)
地中海地域の典型的な食事パターンである地中海食（MD）は、新鮮な野菜、果物、加工されていない穀物、オリーブオイル、ナッツ類および豆類の相対的に高い摂取、中程度から高い魚の消費、乳製品（主にチーズおよびヨーグルト）の中程度の摂取、ならびに甘いもの、肉および肉製品の低い消費によって定義されている [113,114,115,116]. 45～79歳の83,147人を対象に行われた前向きコホート研究では、平均17年（1997～2017年）の追跡調査でCD164例とUC395例を確認しました。この研究では、MDへのアドヒアランスが高いほど、CDのリスクは有意に低いものの、UCのリスクは低く、性別、年齢、教育レベル、肥満度、喫煙はこれらの関連性を修正できないことが明らかになりました[113]。さらに、IBD患者において、小児および成人ともに、MDの遵守は、糞便カルプロテクチンの低レベルと関連している[114,115]。栄養教育により、MDのアドヒアランスが向上し、QOLが改善し、疾患活動性が調節される可能性があります [116] 。既存のデータは、MDが良好な微生物叢プロファイルを示し、それがIBDの発生に影響を与える可能性があることを示している（表3）。例えば、果物、野菜及び豆類の消費量が多いMDを遵守している被験者は、糞便中のSCFAs及びいくつかの繊維分解菌のレベルの増加と関連しており、バクテロイデーテスの存在が多いことは、動物性タンパク質摂取量が少ないことと関連していた［117，118］。MDの遵守度が高い個人は、総細菌とSCFAが多く、大腸菌の量が少なく、ビフィズス菌：大腸菌の比率が高かった[119]。MDの介入は、繊維分解を行うFaecalibacterium prausnitziiと、酪酸代謝に関連する微生物の炭水化物分解に関与する遺伝子のレベルも増加させた[120]。Faecalibacterium prausnitziiは抗炎症作用を持ち、活動的なIBD患者では減少している[121]。一方、MDの遵守率が低いほど、Firmicutes-Bacteroidetesの比率が高く、大腸がんの潜在的な危険因子であるトリメチルアミンオキシドの尿中濃度が高いことが関連づけられた。Illescas Oらは、MDではアッカーマンシアが増加し、フソバクテリウムが減少し、決まった食事をしていない健康な被験者で観察されるレベルよりもさらに低いことを報告しました[122]。Akkermansiaは健康な腸のマーカーであり、FusobacteriumはがんやIBDに関連する既知の病原性細菌である。これらの研究を総合すると、食事の多様性が支持され、動物性食品を排除することよりも、さまざまな植物性食品を十分に取り入れることが重要であることを思い知らされる。

表3
地中海食と植物性食の特徴と腸内細菌叢の変化

食事の特徴 腸内細菌叢の変化 参考文献
MD MD付着量 ビフィズス菌 ↑ 上位
Faecalibacterium prausnitzii ↑（フェカリバクテリウム・プラウスニッツィ） ↑（フェカリス菌
アッカーマンシア ↑ 上位
大腸菌 ↓ ［大腸菌
フソバクテリウム ↓【119,120,122】。
オリーブオイルに富む バクテロイデテス属 ↑ 上位
ファーミキューテス/バクテロイデテス比↓ 上位
ビフィズス菌 ↓ ビフィズス菌
ラクトバチルス属 ↓ 【123
n-3 PUFAを豊富に含む ビフィドバクテリウム属 ↑ 上位
ローズブリア ↑ 上位
ラクトバチルス ↑ 上位
ファーミキューテス／バクテロイデテス比 ↓ [124,125］
動物性タンパク質と脂肪が少なく、食物繊維とポリフェノールが豊富な植物性食品 微生物の多様性 ↑ 上位
SCFAs ↑ 上位
ビフィドバクテリウム ↑ 上位
ラクトバチルス ↑ 上位
フェカリバクテリウム・プラウスニッツィ ↑ [126］
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↑ は増加、↓は減少を表す。略号は以下の通り。MD、地中海食、E. coli、大腸菌、PUFA、多価不飽和脂肪酸、SCFA、短鎖脂肪酸。

豊富な野菜と果物は、食物繊維や微量栄養素を豊富に含むだけでなく、ビオフェノールの供給源でもあることから、MDの特性であるといえる。ザクロ、クルクミン、ビルベリーアントシアニン、リンゴ、マンゴー、ナリンゲニン、生姜、緑茶は、いくつかの介入研究でIBDに対する潜在的な治療効果を示した[127,128]。さらに、オリーブオイルは他の食事パターンと比較してMDの特別な成分であり、MDの抗酸化および抗炎症活性の大部分を占めている[128]。ある研究では、40g/dの高品質-エキストラバージンオリーブオイルを強化したMDは、18人の過体重/肥満と18人の正常体重の被験者に3ヶ月間与えた後、アディポネクチン、IL-10濃度、乳酸菌を増加し、ミエルパーオキシダーゼや8-ヒドロキシ-2-デオキシグアノシンなどの炎症と酸化的ストレスのマーカーを減少させたことが示されています [129]．in vivo及びin vitroの研究では、オリーブオイルの補給及びオリーブオイル由来のバイオフェノールは、IL-1β、IL-6及び腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などの炎症性サイトカインの分泌を著しく減少し、膜酸化性障害を修復し、その結果上皮の完全性を維持することが示された［128,130,131］。いくつかの研究は、オリーブオイル由来のビオフェノールの消費は、腸内細菌叢の多様性とバクテロイデーテスを増加させ、および/またはファーミキューテス/バクテロイデーテスの比率を減少させることを実証している。また、ビフィズス菌やラクトバチルス菌などの一部の有益な細菌を増加させ、SCFAsの産生を促進します[123]。

オリーブオイルのビオフェノールには、フェノール酸やフェノールアルコールなどの単純な構造のものと、フラボノイド、セコイリド、リグナンなどの複雑な構造のものがある[128]。オリーブの葉の主要なフェノール性セコイリドイドであるオレウロペインも、UC患者の大腸生検において抗炎症活性を示した[132]。オレウロペインで処理したUC患者の大腸生検は、大腸菌のリポポリサッカライドのみで処理したものと比較して、CD3、CD4、CD20細胞の減少、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）およびIL-17のレベルの減少を有意に示した [132]．オレウロペインは、いくつかの消化管病原体の阻害剤として考慮することができ、また、乳酸菌やビフィズス菌の炭素源として使用される一種のプレバイオティクスである[123,133]。オレウロペインをナノ構造の脂質担体に充填した場合、大腸の炎症を減少させ、活性酸素の活性を高めるより効果的な方法を示し、UCの治療のための潜在的な戦略を提供した[134]。

MDの遵守は、魚、魚介類、ナッツ類に由来する長鎖n-3 PUFAの消費量の増加、また比較的高い組織n-3 PUFAレベルを示唆している[135]。多くの研究が、魚の消費、食事性n-3 PUFAとIBDの関係を調査しているが、その結果は一貫していない。Huang Xらは、魚油の習慣的な消費は、IBDの12％低いリスクとUCの15％低いリスクと関連していることを発見した[136]。Mozaffari Hらは、2002人のIBD患者（CD1061人、UC937人）を対象とした282,610人を含む5つの前向き研究および7つのケースコントロール研究を分析し、魚の消費量が多いことは、特にアジア諸国においてCDの発生率の低下と関連し、食事中の長鎖オメガ3 PUFAが多いことはUCのリスク低下と関連することが明らかにされました。しかし、魚の消費量とUC、またα-リノレン酸とIBDの間には関連は見られなかった[137]。このメタアナリシスの包括的な結果は、異なる国、食事パターン、魚とn-3 PUFAのサブタイプのIBDのリスクへの影響を考慮する必要があることを示唆している。それにもかかわらず、多くの研究が、より安全で忍容性の高い代替治療として、IBDの解消に対するn-3 PUFAの有効性を評価した。実際、n-3系PUFAは、Firmicutes／Bacteroidetes比を減少させるが、Bifidobacterium、RoseburiaおよびLactobacillusなどのSCFA産生細菌属を増加させることが証明されている［124,125］。しかし、n-3系脂肪酸の補給は、過去の系統的レビューで効果がないため、ESPENガイドラインではIBD患者の寛解維持のサポートとして推奨されていません[85]。最近の研究では、食事性n-3 PUFAは、ネズミのモデルでIL-6、COX-2、TNF-αなどの結腸炎症マーカーを減少させることによって、結腸炎を減衰させることが判明しましたが、タイトジャンクションタンパクには効果がありません[138]。n-3 PUFAの主要成分であるエイコサペンタエン酸（EPA）は、IBDにおける抗炎症能力を実証するために使用された。UC患者にEPA-FFA（500mg、1日2回）またはプラセボを6ヶ月間投与したプラセボ対照試験では、EPAが深刻な有害事象なしにカルプロテクチンの糞便レベルを低下させることが示され、UC患者の無症状寛解を誘発および維持する薬剤になることが期待されます[139]。しかしながら、Schwärzler Jの研究では、n-3およびn-6 PUFAsの両方が、小胞体センサー・イノシトール要求酵素1αを活性化することによって上皮ケモカイン生産を扇動することが判明した [140]。

IBDに対するオリーブオイルとn-3脂肪酸の効果を探ることに加えて、疾患活動性と炎症マーカーに対するMDのアドヒアランスの効果を評価する研究がある。El Amrousy Dらは、軽度から中等度の活動性のIBDを持つ小児と青年のMDと普通食グループで臨床スコアと炎症マーカーを比較し、MDグループでCRP, calprotectin, TNF-α, IL-17, IL-12, IL-13 と臨床スコアに著しい減少を認めました[93]。別の研究では、軽度から中等度のCD患者の治療として、最初の6週間は指定された食事に従って調理した食事と間食を提供し、後半の6週間は各自の食事に従ったSpecific Carbohydrate Diet (SCD) とMDを比較し、SCDは症状改善（SCD 46.5%, MD 43.5%, P = 0.77）やカルプロテクチンやCRPを減らすのにMDより優れていないことが明らかになりました [107]（Security for the Children's Children, Inc. MDは、食事面でより多くの制限がある特別な食事パターンの遵守が不十分な患者のための食事パターンとして可能性があり、アジアのIBD患者に対する有効性を検証するための更なる研究が必要である。

4.3. 低FODMAPダイエット
低「発酵性オリゴ、ジ、モノ、ポリオール」（FODMAP）ダイエットとは、発酵性オリゴ糖（フルクタン、ガラクトオリゴ糖）、二糖類（乳糖）、単糖類（乳糖）を多く含む食品の制限として定義されています。単糖類（果糖）、ポリオール（ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、過敏性腸症候群患者では、膨満感、痙攣および下痢の症状を軽減できるため、しばしば使用されている [141] 。炭水化物の消化吸収の程度は、個人差、摂取量、いくつかの疾患によって影響を受ける。果糖や乳糖のような一部の短鎖発酵性炭水化物が吸収されることは別として、残りの吸収されない炭水化物は小腸の水分（果糖、乳糖およびポリオール）および大腸で発酵した後のガス産生の増加につながり、機能性胃腸症状を誘発する [142]。休止状態のIBD患者の少なくとも3分の1が機能性胃腸障害を経験していると推定されており、IBDに対する低FODMAP食の効果を探る多くの研究が推進されている[143]。いくつかの研究は、低FODMAP食が休止期IBD患者の胃腸症状、特に腹部膨満感、次いで下痢、腹痛、疲労および吐き気を軽減できると考えたが、便秘には効果がなかった [144,145]。さらに、低FODMAP食は、疾患活動性を改善し、便中カルプロテクチンやC反応性タンパク質などの炎症性マーカーを減少させ、寛解期または軽度の疾患活動性を有するIBD患者のQOLを改善する可能性がある［95,146,147］(表2)。別の研究では、低FODMAP食を受けた患者は過敏性腸症候群の重症度とQOLがより改善されたが、炎症マーカーには有意な改善が見られなかったことも示された[96]。しかしながら、低FODMAP食は、多くの果物および野菜の消費を大幅に制限する場合が多く、その結果、繊維の量が相対的に少なくなり、有益な細菌の増殖およびSCFA産生が減少する。低FODMAP食の遵守は、文献によれば、内腔ビフィズス菌を減少させる[148]。実際、腸内細菌叢に対する低FODMAP食の効果に関する知見は一貫していなかった。Coxらは、Bifidobacterium adolescentis、Bifidobacterium longum、Faecalibacterium prausnitziiの存在量が有意に減少したが、低FODMAP食群ではマイクロバイオームの多様性に差はなかった[96]。Halmosらは、低FODMAP食介入中に、Ruminococcus torquesの存在量が増加し、Clostridium cluster XIVaおよびAkkermansia muciniphilaの存在量が減少し、SCFAおよび総細菌存在量に差がないことを示した[94]。並行して、低FODMAP食の長期的な順守は、低FODMAP食群の平均エネルギー摂取量が1696 kcal/日であるのに対し、対照群の1918 kcal/日であるため、エネルギー摂取量の減少と対をなす繊維消費量の低下により、IBD患者の栄養不良のリスクを引き起こすかもしれない [149]。したがって、既存の研究は、その質と量の面で十分な証拠を欠いているため、低FODMAP食の実際の有効性を検討することができず、機能性胃腸症状を有するIBD患者に推奨されるべきではない[150]。IBD患者における臨床実践のためのこのアプローチの一般化を支持するために、免疫活性化マーカー、腸内細菌叢、粘液の完全性などの客観的な結果を伴うさらなる研究が必要である。

4.4. 抗炎症食
いくつかの研究では、炎症性食の遵守はIBDの可能性が高いことと関連していることが示唆されていますが、その結果は一様ではありません[151,152,153,154]。食生活の炎症性を評価するために、炎症性指数を計算する方法がいくつか提案されています。食事性炎症指数（DII）スコアは、様々な種類の脂肪、微量栄養素、アルコール、アントシアニジン、フラボン、ニンニク、ショウガ、コショウなどの特殊食品など45の食品パラメータによって決定され[155]、経験的食事性炎症指数（EDII）スコアは、18食品群によって算出されます。加工肉、赤肉、精製穀物、飲料、トマトは炎症と正の相関があり、ビール、紅茶、コーヒー、濃い黄色と葉緑の野菜は炎症と負の相関があります[156]。DIIとEDIIのスコアは、ともに正（＞0）と負（＜0）で、それぞれ炎症促進食と抗炎症食を反映している。DIIはCD患者の疾患活動性と正の相関があり、寛解期と軽度・中等度の疾患活動性を有する患者の間で有意な差があることが判明した[152]。しかし、UC患者では、その関連性は有意ではなかった。Vagianos Kらは、DIIとEDIIを用いて、食事の変化が便中カルプロテクチンの変化とIBD症状に与える影響を調査しました[153]。その結果、EDIIスコアの上昇は、便中カルプロテクチンの上昇と症状の重篤化に関連することが示されました。DIIスコアとカルプロテクチンやIBD症状との関連は観察されず、DIIは食事の炎症性とIBDとの関係を適切に判断していない可能性が示唆されました。興味深いことに、ある横断的研究では、DIIもEDIIスコアも疾患活動性と関連しなかった[154]。これは、DIIのすべての食品パラメータが、食品頻度アンケートで評価できるわけでも、食品組成データベースで見つけられるわけでもなく、すべての食品がEDIIに含まれているわけでもないからかもしれない。さらに、サンプルサイズが異なると、異なる結果が得られる可能性がある。食事の炎症性ポテンシャルは、腸内細菌叢にも影響を与える。炎症促進食を摂取すると、Ruminococcus torques、Eubacterium nodatum、Acidaminococcus intestini、Clostridium leptumが増加し、この傾向は年齢と肥満度を調整するとより顕著になった。一方、抗炎症食を摂取するとAckermansia muciniphilaが増加した [45]. しかし、全体としては、多様性に有意な差はなかった。

栄養不足、吸収不良、胃腸症状を解決するために、薬物療法に抵抗性のある患者、または長期除外経腸栄養を遵守できない患者に提供するために、IBD-抗炎症食（IBD-AID）が開発されました [157]。IBD-AIDは主に5つの要素から構成されています。

(1)
精製または加工された複合糖質や乳糖などの特定の炭水化物を制限する。
(2)
プレバイオティクス、プロバイオティクス、腸内フローラのバランスを回復させる成分を豊富に含む食品の摂取を増やす。
(3)
総脂肪と飽和脂肪酸の摂取を減らしながら、オメガ3 PUFAを豊富に含む食品の摂取を増やす。
(4)
患者の食事パターンを評価し、栄養不足の可能性を監視する。栄養吸収を改善するために、食感を変更する（例えば、均質化、調理、粉砕）[157]。
IBD-AIDに関する研究は、きわめて限られている。あるレトロスペクティブな研究では、AIDを4週間以上投与された11人の成人IBD患者は、全員症状の軽減を認め、少なくとも1つの以前の薬を止めることができました[157]。別の研究では、活動性CDを持つ25人の小児が6週間、EENまたはPEN（食事必要量の75%）とAIDの1食分に割り当てられました。臨床的寛解率はEEN群69.2%、PEN群75%、粘膜治癒率は27.3%で、内視鏡的寛解率も同様に45.5%で、PEN+AIDによる活動性CD児の臨床・内視鏡寛解誘導の有効性が実証されました[158]。AIDは全エネルギー摂取量のごく一部を占めるに過ぎませんが、IBD治療におけるAIDの適用を示すエビデンスを提供しました。Keshteli AHらは、成人のUC患者を対象に、6ヶ月間のオープンラベル、無作為化、プラセボ対照試験を計画しました。AID投与群では、「カナダ食品ガイド」投与群に比べ、高い不顕性反応と糞便中のビフィズス菌、ラクリス菌、ルミノコックス菌の増加が認められ、また、AID投与群では、「カナダ食品ガイド」投与群に比べ、糞便中のビフィズス菌、ラクリス菌、ルミノックス菌の増加が認められました。さらに、AID群の患者は、糞便中のアセトンおよびキサンチンレベルの減少、糞便中のタウリンおよび尿中のカルノシンおよびp-ヒドロキシ安息香酸レベルの増加など、メタボロームに著しい変化が見られ、フラボノイドおよび魚介類の摂取量の増加が寄与していた[97]。しかし、その有効性を実証するためには、より前向きな研究が必要である。AIDは加工された複合糖質の制限を必要とするため、カロリー摂取不足や体重減少のリスクを高める可能性があり、また、すべての患者が全粒粉食品を好むわけでもない。CD患者、UC患者ともに、実際には精製された穀物をより多く摂取する傾向があり、AID実施の難易度を高めています。さらに、乳製品の制限は、カルシウムやビタミンDの不足につながる可能性があり、タンパク質の摂取不足の一因となる。Campmans-Kuijpers MJEらは、食品（群）と食事パターンがIBDの発症と経過に及ぼす影響の証拠に基づいて、フローニンゲン抗炎症食（GrAID）を設計し、MD、IBD-AID、低FODMAP食など他の食事パターンに比べて多くの食品（群）を含んでいます[159]。GrAIDでは、小麦、果物、野菜、豆類、赤身の肉、魚、卵、プレーン乳製品（牛乳、ヨーグルト、ケフィア、ハードチーズ）、コーヒー、紅茶、蜂蜜はOK、赤肉、砂糖、その他の乳製品は制限、アルコール、甘味飲料、缶詰・加工食品は回避しているので、IBD患者には、治療の過程で有益な食べ物を選び、有害な食べ物は回避する根拠となり得る [159]．GrAIDの効果やAID後の腸内細菌叢の変化については、今後検証していく必要がある。

4.5. 特定炭水化物ダイエット(SCD)
20世紀半ばにセリアック病に用いられ、その後IBSやIBDにも用いられるようになった特定炭水化物ダイエット（SCD）は、主に二糖類や多糖類の炭水化物の吸収が悪いために増殖する炎症性腸内細菌を変化させて、腸の炎症を抑えるという仮説が立てられています。そのため、小麦、大麦、トウモロコシ、米などの穀物を制限し、パンなどの焼き菓子にはアーモンド粉やココナツ粉などのナッツ類の粉を使用します。ハチミツやほとんどの果物からグルコースやフルクトースといった単糖類の炭水化物を摂取します。乳製品も完全発酵のヨーグルトを除き、ほとんど制限されています。ただし、新鮮な野菜や果物、肉、ヨーグルト、ナッツ類、ハードチーズなどは摂ることができます。ある前向き研究では、SCDを受けている小児IBD患者の栄養摂取量は、綿密なモニタリングのもとで適切であることが示されました[160]。8人中6人が体重増加、1人が体重減少、1人が体重変化なしであった。エネルギー摂取量は適切で、ビタミンB2、B3、B5、B6、B7、B12、C、A、Eはほとんどの患者で1日の推奨摂取量（RDA）を満たすか超えていましたが、ビタミンDの摂取量はすべての参加者でRDA以下、カルシウムの摂取量は75%でRDA以下となりました。さらに、自家製SCDはシェフが調理したSCDよりも十分なエネルギーが得られる傾向がある[161]。

SCD の有効性を評価した研究の大半は、小児集団、主に CD 患者を対象に行われたレトロスペクティブまたはケースシリーズ研究で、C 反応性蛋白（CRP）、ヘマトクリット、アルブミンまたは赤血球沈降速度（ESR）の低下、および疾患活動性の改善を認めた [98、99、100、101、 103、104］（表 2）。多くの患者にとって、厳格なSCDの期間後、症状や検査マーカーが改善されれば、制限は緩和される。SCDの「違法」食品である米、オーツ麦、ジャガイモ、キヌアなどが徐々に食事に追加され、修正SCD（mSCD）と呼ばれている[104]。Wahbeh GTらは、7人の小児CD患者を対象にSCDとmSCDの粘膜治癒効果を平均26ヶ月間比較し、CRP、アルブミン、ヘマトクリットが正常化したにもかかわらず、マクロな粘膜完全治癒はどの患者にも見られず、糞便カルプロテクチンは軽度に上昇していることを明らかにした[104]。SCD を行った小児 CD 患者の体重と身長の増加が分析され、大多数の小児で体重と身長の両方が増加し、SCD の有効性を示す別の主観的証拠が得られた [159]。もう一つの特別な研究は、IBD の SCD を受けている 417 名の患者を含む匿名のオンライン調査です[102]。患者の合計47%がCD、43%が潰瘍性大腸炎、10%が不定型大腸炎であり、56%がSCDに加えて薬物療法を実施していた。また、寛解に至るまでの期間は、2週間未満が13％、2週間～1ヶ月が17％、1～3ヶ月が36％、3ヶ月以上が34％と、異質性が大きいもののSCDを行うことで全体的に効果があることが示唆されました。しかし、この調査では疾患活動性を評価することはできませんでした。臨床的に改善したと感じていても、まだ炎症が続いている可能性は十分にある。その後、Suskind DL らは、SCD を行う前の IBD 患者には明確なディスバイオーシスのパターンがなく、SCD の介入後に修正されることを発見しました[105]。彼らはまた、SCD、mSCD（オーツ麦と米を含むSCD）、小麦、トウモロコシ、砂糖、牛乳、食品添加物を排除した全食品（WF）ダイエットの有効性を比較しました[106]。PCDIA、CRP、ESRは3群とも減少したが、カルプロテクチンはmSCDとWF群でのみ減少し、多糖類炭水化物は期待されたほど有害でないことが示唆された。マイクロバイオーム組成の変化の性質は主に患者ごとに異なるが、各患者の一部の細菌集団の存在量は治療期間中に10倍以上変化していた。Blautia属、Lachnospiraceae属、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia hominis、Roseburia intestinalis、Anaerobutyricum hallii、Eubacterium eligensは5人中少なくとも4人で増加し、大腸菌とFaecalibacterium prausnitziiの1株は3人以上の患者で減少していることが確認された。しかし、サンプル数が少ないため、微生物叢の変化の特性についてはさらなる研究が必要である。SCDでは加工された複合糖質を制限する必要があるため、カロリー摂取不足や体重減少のリスクが高まる可能性があり、また、すべての患者が全粒粉食品を好むわけではありません。CD患者、UC患者ともに、実際には精製された穀物をより多く摂取する傾向があり、SCD実施の難易度を高めている。さらに、乳製品の制限は、カルシウムやビタミンDの不足を招く可能性があり、タンパク質の摂取不足を助長する。最近の研究では、SCDはMDより優れておらず[107]、患者はMDをより簡単に実行できると感じている。これは、食事パターンが効果的であるだけでなく、遵守しやすいものであるべきことを意味している。

4.6. 植物ベースの食事
植物ベースの食事は、加工食品、油、動物性食品（乳製品および卵を含む）を制限しながら、野菜、果物、豆、レンズ豆、大豆、種子、ナッツなどの栄養豊富な植物性食品の消費を奨励する[162]。植物ベースの食事には、ラクトオボベジタリアン、ラクトベジタリアン、オボベジタリアン、ビーガン、ペスカタリアン、セミベジタリアンなど様々なタイプがある[163]。ある研究では、ベジタリアン食はUCの保護因子であるが、CDのリスクであることが判明したが、植物ベースの食事は、特に繊維、ビタミンCおよびK、ベータカロチン、マグネシウムおよびカリウムの摂取量の増加など、栄養上の利点を示した [164]．Chiba Mらは、植物ベースの食事とインフリキシマブまたは他の薬物との併用の効果を評価する一連の研究を行った[108,109,110,111]（表2）。臨床的寛解を得たCD患者に対して、半菜食は1年後に100％、2年後に92％の寛解率を示した[108]。CD患者に対して、ラクトオボセミベジタリアン食とインフリキシマブの併用により、疾患活動性とCRPが低下し、46％の患者で粘膜治癒が達成されました[109]。重症UC患者に対して、ラクトオボセミベジタリアン食と薬剤の併用により、6週目のCRPとESRが有意に低下し、寛解率76％、大腸切除率6％が達成された[111]。さらに、累積再発率は25％で、1年後のフォローアップで追加の大腸切除はなかった。初発および再発のUC患者に対して、ラクトオボセミベジタリアン食と薬物療法の併用により、初発例では1年と5年のフォローアップでそれぞれ14％と27％、再発例ではそれぞれ36％と53％の累積再発率を達成した [110]．抗TNF療法により、IBD患者の糞便中の微生物叢の多様性が健常者のものに移行することが示されているが、非応答者では糞便中の酪酸および酪酸合成に関与する基質のレベルが有意に低下しており、非応答者における食物繊維の摂取不足が示唆されている[165]。動物性タンパク質や脂肪が少なく、食物繊維やポリフェノールが豊富な植物性食事は、微生物の多様性を高め、Bifidobacterium、Lactobacillus、Faecalibacterium prausnitziiなどの有益な細菌の存在率を高め、SCFAsなどの有益な微生物代謝産物を生産するとともに、病原菌関連菌の増殖が抑制されるので [126] 、非応答率の減少に役立つと思われます。しかし、植物性食事は、食事の厳しさ、季節の影響（ビタミンDの状態）、患者の栄養状態によっては、ビタミンB12などの微量栄養素の摂取が不足し、IBDに対する植物性食事の効果に影響を与える可能性があります。2006年から2015年の間に1254人のIBD患者が臨床データと食生活を報告し、4.1%（n=52）が菜食（VD）、4.7%（n=54）がグルテンフリー食（GFD）を実践していた研究があります。VDまたはGFDの患者は、疾患活動性、瘻孔、入院、手術率に差はなかったが、心的外傷後ストレス症状のレベルが有意に高かったという。彼らは、VD または GFD の患者は、心理的幸福が低い傾向があると考えた[166]。したがって、適切な植物ベースの食事パターンが重要な要素になる可能性がある。

4.7. その他の食事パターン
その他の食事戦略として、グルテンフリー食、断食、低脂肪高繊維食、旧石器時代食、江南食などが考えられるが、IBDの治療に対するこれらの食事に関する証拠は不十分または欠如している。

グルテンフリー食は、小麦アレルギー、セリアック病、非セリアック性グルテン過敏症の人によく用いられます[167]。グルテンは、小麦、ライ麦、大麦などのほとんどの穀物に含まれるグリアジンとグルテニンの混合物である。グルテンを含む食事は、接着接合部やデスモソームを損傷し、微絨毛を短くし、エンドサイトーシス小胞のルートを変更することによって、粘膜損傷を悪化させることを示した動物実験もある[168]。グルテンの成分であるグリアジンやアミラーゼ・トリプシン阻害剤も、炎症性免疫反応や糞便微生物叢の変化をもたらすことが明らかにされた[167,169]。IBD患者のほぼ3分の1がグルテン過敏症を患っているが、グルテンとIBDの間に因果関係はない[170]。最近のプロスペクティブコホート研究では、食事によるグルテン摂取はIBDのリスクと関連がないことが判明しています[171]。さらに、グルテンフリー食がIBDの誘発や維持、腸内細菌叢の変化に及ぼす影響を評価したプロスペクティブ研究はない。

間欠的断食は、個人が繰り返し、自発的に、約16時間から24時間、食事摂取を厳しく制限する食事法で、炎症状態を減少させるために登場した[172]。最近の動物実験では、時間制限断食や間欠的エネルギー制限などの間欠的断食が、大腸組織における炎症反応や酸化ストレスを抑制し、損傷した腸管上皮の再生・修復を促進することが示されている[173,174]。また、抗炎症性微生物の豊富さを増加させ、赤痢菌や大腸菌などの大腸炎関連微生物の濃縮を減少させるなど、腸内細菌叢を変化させた[173]。断食やカロリー制限は、多くの組織や臓器でオートファジーを誘発する可能性もある[175]。しかし、Negm Mらは、イスラム教徒の宗教的儀式の一部であるラマダン断食の疾患活動性への影響を観察するために、80人のIBD患者を募集した。彼らは、特に高齢の患者とベースラインのカルプロテクチン値が高い患者で、間欠的断食後にMayoスコアが有意に上昇していることを発見しましたが、血清CRPと便カルプロテクチンは断食前と後で有意に変化しませんでした[176]。IBDに対する間欠的断食の治療的可能性については、より多くのヒトでの研究が必要である。

低炭水化物ダイエット（LCD）とケトジェニック・ダイエット（KD）は、減量に効果的であるため、ここ数十年、科学界や一般大衆に非常に人気があります。LCDは通常、炭水化物から得られる1日の総カロリーの割合が低く（20％未満）、タンパク質（25～30％）および脂肪（55～65％）から得られる1日のカロリーの割合が比較的高いものと定義されている[177]。KDは、炭水化物の量がさらに少なく、すなわち、1日当たり50g未満であることを意味する。LCDはDSS誘発性大腸炎を悪化させ、Escherichia/Shigellaのレベルを増加させるが、KDは大腸炎を緩和し、Akkermansiaのレベルを増加させることが判明した[178]。KDは高脂肪食とは異なる方法で腸内細菌叢を変化させ、循環ケトン体を上昇させ、ビフィズス菌の増殖を抑制し、腸の炎症性Th17細胞のレベルを低下させる[179]。しかし、別の研究では、KDは、Proteobacteria、Enterobacteriaceae、Helicobacter、Escherichia-Shigellaなどの病原性細菌を増加させ、潜在的に有益なErysipelotrichaceaeを減少させてDSS誘発大腸炎を悪化させることが明らかにされた[180]。さらに、IBDを持つ人間に対するKDの実際の役割はまだ不明であり、長期的なKDの健康への影響についてもさらなる研究が必要である。

江南の食事は、中国の長江デルタ地域の食事パターンであり、豊富な野菜と適度な果物、特に濃い緑の葉野菜を摂取し、レトルト肉よりも高品質の白身肉を多く摂取し、大豆製品を多く、乳製品は少なく、時にはキビ酒も少々という特徴がある [181]．また、江南地方の人々は、より多くの種類の料理を少量ずつ摂取し、エネルギーの過剰摂取を避ける傾向にある。江南の食事は、MDを遵守することが困難な人々にとって良い選択かもしれないが、江南の食事がIBDと腸内細菌叢に及ぼす影響については、まだ証拠がない。

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5. 結論
食事は腸内細菌叢の重要な制御因子であり、腸内細菌叢はIBDを含む多くの炎症性疾患と関連していることを実証する説得力のある証拠が存在する。欧米化された食事やいくつかの食事成分は、IBDや腸内細菌叢の異常の発生率の増加と関連していることが判明しています。そのため、低コストで副作用の少ない食事療法に重点を置いた研究が徐々に増えてきています。いくつかの食事療法は疾患活動性の改善、さらには臨床的寛解の達成と維持に有効であることが分かっていますが、他のいくつかの食事療法はさらなるプロスペクティブなエビデンスを必要としています。注目すべきは、ある患者には有効な食事パターンが、他の患者には有効でない場合があることで、特定の栄養素の欠乏を避けるだけでなく、長期間にわたって継続しやすいバランスのとれた食事がより推奨されています。また、薬物療法を受けている患者さんにとっては、適切な食事は薬物療法の効果を高めることができます。したがって、さまざまな患者に適した効果的な食事方法を特定するために、より多くの研究が必要です。また、IBDの発症を促進する、あるいは寛解を得るための特定の食事成分のメカニズムをさらに調査し、的確な介入を行うための理論的基礎を提供することも、今後の研究の重要な方向性です。

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本研究は、外部資金を一切受けていません。

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著者による貢献
J.Y.は原稿を作成した。L.W.は原稿の一部を完成させ、大幅な修正を行った。Y.G.、H.H.、T.L.、Y.D.は原稿を修正した。H.C.は最終原稿を確認した。すべての著者が本原稿を読み、同意した。

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