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妊娠糖尿病に対する食事の影響。腸内細菌とエピジェネティックメカニズムの関連性

哉百名

妊娠糖尿病に対する食事の影響。腸内細菌とエピジェネティックメカニズムの関連性

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36558427/

Taiwo Bankole、Hung Winn、Yuanyuan Li

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要旨
妊娠糖尿病（GDM）は、妊娠中の耐糖能異常の増加により生じる最も一般的な産科合併症の一つである。GDMの有病率は、肥満の蔓延により増加している。GDMはまた、妊娠高血圧症候群や子癇前症のリスクを高め、母体および周産期の罹患率と死亡率を上昇させる。食事はGDMの病因に関連する最も重要な環境要因の一つです。妊娠前および妊娠中に特定の生物活性の高い食事や栄養素を摂取することで、GDMの予防効果が期待でき、健康な妊娠経過や子孫の代謝に有益な結果をもたらすことが研究により示されています。生物学的生態系としての腸内細菌は、食事を通して人間の健康と疾病の橋渡しをする。母親の食事は母親と胎児の腸内細菌とメタボロームプロファイルに影響を与え、その結果、宿主のエピゲノムを制御し、母親と子孫の両方における後世の代謝的健康に寄与している。本総説では、母体の生理活性食と腸内細菌叢およびメタボロームとの相互作用をエピジェネティックなメカニズムがどのように媒介し、母子ともに代謝的健康の向上につながるかについて、現在の知見を論じる。

キーワード：母親の食事、妊娠糖尿病、マイクロバイオーム、メタボローム、エピゲノム

  1. はじめに
    妊娠糖尿病（GDM）は、妊娠前に糖尿病のなかった女性が妊娠中にグルコースレベルの上昇とインスリン抵抗性を示す、一般的な産科代謝性合併症である。国際糖尿病連合（IDF）によると、GDMは世界的に有病率が高く、中東と北アフリカで最も高い有病率となっています[1,2]。世界的には、母親のGDMは約6回の妊娠のうち1回に影響します。広範な研究により、GDM女性における高血糖と高インスリン血症の高い割合が報告されています[3,4]。

子宮内環境が生涯を通じて子孫の健康に影響を与えることは、よく知られています[5]。発育期において、胎児の成長は、栄養供給を通じて母体と発育中の胎児との生物学的なリンクとして機能する胎盤の機能に大きく影響されます[6]。胎盤機能を破壊する特定の環境要因に妊娠周囲および出生前にさらされると、有害な健康転帰につながる可能性があります [7]。重要なことは、母親の栄養因子が子孫の疾患感受性に影響を与えることが報告されていることである [8,9] 。同様に、母親の栄養および食事の状態は、妊娠中および妊娠後の母親、胎児、新生児の血糖およびインスリンの状態を調節することにより、GDMの発生率に決定的に影響を及ぼします[10]。

子宮内の胎児の発達は、DNAメチル化、ヒストン修飾、ノンコーディングRNAなどのエピジェネティックな制御の影響を受けます。これらの機構は、初期発生におけるエピゲノム再プログラミング過程に必要な発生遺伝子の活性化または抑制に関与しています[11]。これらのエピジェネティックなランドマークのほとんどは、食事などの環境要因に反応して動的に変化し、後世の子孫の健康状態に影響を与える可能性があります [8]。エピジェネティックな制御効果を持つ生物活性化合物を含む特定の食事（いわゆる「エピジェネティクスダイエット」）に母親がさらされると、エピジェネティックなメカニズムを制御し、メタボリックシンドロームを含む胎児の健康アウトカムに影響を与える可能性があります [9,12,13]。興味深いことに、我々の最近の研究では、大豆のゲニステインやブロッコリースプラウトのスルフォラファンなどの生物活性食事成分は、初期胚発生中の遺伝子発現差を調節することにより、子孫の乳がんや代謝異常のリスクを著しく低下させることが示された[14,15,16]。この世代を超えた効果は、母親の食事によって橋渡しされた子宮内環境の母子リンクを介して、エピジェネティクスメカニズムによって媒介される可能性がある。したがって、母親の食事による早期のエピジェネティックな変化は、子孫の疾患感受性および後世の代謝に影響を与える可能性がある[17]。

母親の食事要因は、腸内微生物を介して代謝障害に関与している[18,19]。GDMの女性は、GDMのない痩せた女性と比較して、微生物組成が変化しています[20,21]。腸内細菌のアンバランスは、GDM、1型および2型糖尿病、ならびに肥満の重要な特徴である[19]。健康でバランスのとれた胎児の腸内細菌叢は、後年の代謝異常のリスクを軽減することにより、子孫に長期的な影響を及ぼします。母親の栄養因子は、胎児および新生児の微生物叢組成の微生物コロニー化、継承、および機能を初期に制御することができ、これは後世の子孫の健康状態に大きく影響することができる [21] 。

母親の腸内細菌叢とは別に、胎児の健康、成長、発達を調節する経路として、子宮胎盤単位を介した微生物由来の代謝物の輸送がある [18]．例えば、有益な微生物代謝産物である短鎖脂肪酸は、妊娠中の正常なグルコースレベルおよびインスリンシグナル伝達の維持に関与している[20]。注目すべきは、腸内細菌叢および代謝物の母体-胎児間の垂直伝播に影響を与えることができる母体の栄養因子は、胎児および新生児の代謝を調節できることである[22,23,24,25]。したがって、腸内細菌叢とメタボロミクスの制御を介した母親の栄養介入は、GDM母親とその影響を受けた子孫の両方にとって代謝異常の効果的な治療手段を生み出すことができます [26]。

興味深いことに、母親の食事を通じてマイクロバイオーム-メタボロームインターフェースがエピジェネティックな再プログラミングを誘導する正確なメカニズムに関する研究が近年急激に増加している[20]。エピジェネティックな調節特性を持つ生物活性の高い食事成分の母体摂取は、胎児のエピゲノムの確立、その後の遺伝子発現プロファイル、子宮内の初期発達に有益な影響を与えると考えられている[11,27]。したがって、母親の適切な栄養への曝露は、その新生児のGDMおよび代謝性疾患のリスク低減につながる可能性がある[28,29]。したがって、母親の食事組成、腸内細菌、代謝物、およびエピジェネティクス間の相互関係の理解を深めることは、GDMおよびその産科的後遺症に対する貴重なトランスレーショナルインサイトを提供することになる。

  1. 妊娠糖尿病(GDM)
    GDMは妊娠中に発症し、通常、出産後に治癒する。通常、グルコース不耐症とベータ細胞の機能不全が原因となり、母親とその子孫の健康に悪影響を及ぼします[30]。GDMは、全世界の妊娠の約9-25％に影響を及ぼす。重要なことは、妊婦の2型糖尿病、肥満、その他の代謝性合併症の危険因子として利用されていることです[5]。GDMのスクリーニングは、通常、妊娠24週から28週の間に、50g/1時間の経口ブドウ糖負荷試験（GCT）を行い、GCT血糖値が7.7mmol/L（130-140mg/dL）以上であれば、続いて100g/3時間のブドウ糖負荷試験（GTT）の確認試験を行います[3,4]. GDMはまた、母体の炎症と胎盤の機能不全に明確に関連している[31,32]。GDMで変化する分子経路には、核因子κB（NF-κB）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARs）、サーチュイン（SIRTs）、PI3 K/mTOR, グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK3）、アデノシン一リン酸（AMP）活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）、炎症性物質、小胞体ストレス等があります [32]．アディポネクチン、TNF-α（TNF-α）、レプチン、インターロイキン-6、レジスチン、ビスファチン、アペリンなどのGDMの潜在的バイオマーカーは、脂質代謝とインスリン感受性動態と関連している。例えば、TNF-αは、インスリン受容体およびそれに続くインスリンシグナリングカスケードに影響を与えることによって、インスリン抵抗性を増加させる[14]。

これらの産科的合併症は、妊娠後に解決する可能性が高いが [8] 、GDM女性の約50％は、特に産後の体重増加がある場合、後年2型糖尿病を発症するリスクが高い [14,33] 。肥満はグルコース不感受性と不十分なインスリン反応のため、GDMの非常に高いリスクである[34,35,36]。GDMはグルコース代謝を損なうだけでなく、脂質代謝にも影響を及ぼす。妊娠の進行に伴うトリグリセリドとコレステロールの濃度の上昇は、正常血糖の妊婦に比べGDMではより顕著である[37]。GDMの他の危険因子には、母親の高年齢、妊娠期間、分娩数、民族・人種、遺伝学的多型、環境の影響、社会経済的地位が含まれる[5]。

2.1. GDMが母体の健康と妊娠の結果に与える影響
GDMは、母体の健康と妊娠経過に一過性または長期的な影響を及ぼす可能性がある（図1）。妊娠中の母親の体重増加およびBMIの上昇は、GDMの発生しやすさと関連している [3,38]。しかし、GDMの母親のうち、体重およびBMIが正常な人はごく一部である。この観察は、妊娠前および妊娠中の不健康な食事や座りがちなライフスタイルなど、他の要因もGDMのリスクを押し付けている可能性を示唆している[38]。肥満およびGDMは、胎児巨大化のリスク上昇と強く関連している。胎児の巨大化は、推定胎児体重が4000g以上または妊娠年齢の90パーセンタイルより大きいことと定義されている。GDMのない母親の新生児の12％、GDMの母親の15～45％が罹患している[40,41]。さらに、妊娠前の肥満、過度の妊娠時体重増加（GWG）、GDMを有する女性は、帝王切開分娩のリスクが増加しやすい [42]。胎児巨大化に関連するその他の母体合併症には、膣裂傷、会陰裂傷、産後出血、分娩遷延、子宮破裂、感染、および母体死亡が含まれる[36,40,43]。


図1
図1
GDMに伴う代謝性合併症。いくつかの代謝リスクは、母親のGDMを子宮内の胎児および新生児の健康アウトカムに結びつける。これらの産科的併存疾患は、胚発生から子孫の成人期までの胎児の成長と発達に影響を及ぼし、 ...
さらに、GDM女性における胎盤の役割は、胎児の発達にとって同様に重要である[33]。注目すべきは、胎盤のサイズが大きくなると、エストロゲン、プロゲステロン、ラクトゲン、コルチゾールなどの胎盤関連ホルモンが母体循環中に増加することである[40,44]。ラクトーゲンは、妊娠中にインスリン感受性を低下させ、脂肪分解を促進する。したがって、妊娠後期の母体が必要とする有用なエネルギー源である遊離脂肪酸（FFA）の増加は、GDM妊娠における胎児の成長と脂肪率の上昇に寄与する[36]。さらに、高インスリン血症は、非GDM対照母体における低インスリン血症および正常インスリン血症とは対照的に、GDM母体で頻繁に観察される[3,36]。GDM女性は、妊娠初期にグルコース、トリグリセリド、レプチン、リポカリン-2、c-ペプチドが高値を示すが、アディポネクチンは低値である [45,46]．さらに、GDMは、母親のその後の人生において、子癇前症、2型糖尿病、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、乳がんのリスクを増加させる[3,36,47]。

2.2. GDMが胎児の発育と子孫の代謝的転帰に及ぼす影響
GDMは、胎児の成長と発達の異常、および子孫の健康に影響を与える代謝プログラムの調節異常と強く関連している（図1）。GDMの母親から生まれた子供は、小児肥満および/または代謝症候群を経験する可能性が非常に高い [48] 。GDMの肥満の母親が産んだ新生児は、肥満でないGDMの母親が産んだ新生児と比較して、高インスリン血症のリスクが高い [40]。同様に、母親の高血糖に子宮内でさらされると、子孫の肥満、耐糖能異常、2型糖尿病のリスクが増加する [49,50]。したがって、GDMの母親から子供への肥満と2型糖尿病の遺伝的傾向は、健康上の大きな懸念事項である [40]。

さらに、インスリン感受性の低下による母体の高血糖は、胎盤を通過して胎児に至るグルコースの量を多くする[40]。したがって、胎児高血糖に対応する胎児インスリン分泌の上昇は、グルコネシスおよび脂肪酸化異常を引き起こす胎児低血糖をもたらす[51]。その結果、母親の高血糖に関連した胎児の巨大化および胎児の成長加速は、子孫に肥満をもたらす [49]。羊水中のインスリンの増加は、おそらく胎児の膵島発達が刺激されたことを表しており、子孫の早期における1型糖尿病のリスクを増加させる可能性がある [34]。これに対応して、GDMの母親の新生児の肝臓における脂肪沈着の増加は、小児期の非アルコール性脂肪性肝疾患の発症リスクを高める可能性がある[52]。さらに、GDM母親の乳児は、鎖骨骨折、肩甲娩出困難症、腕神経叢損傷、呼吸器障害 [43]、子宮内成長制限 [50]、および新生児死亡 [36,53] のリスクが増加している。代謝的には、GDM母親の新生児は、レプチンの過剰発現とアディポネクチン産生の減少がみられる [53]。

  1. 初期発生におけるエピジェネティックなリプログラミング
    エピジェネティックな機構、主にDNAメチル化、ヒストン修飾、ノンコーディングRNAは、胎児の発達と世代間継承に重要な役割を果たすことが示されている[54]。エピジェネティックな制御は、初期発生における遺伝子-環境相互作用において広く研究されている[55]。母親の栄養に応じたエピジェネティックな変化は、胚発生や初期発生における代謝のリプログラミングを制御している[9,13,34]。母親のGDMの悪影響もまた、エピジェネティックなメカニズムによって媒介される可能性がある[56]。

胎盤は、母親の食事を介した胎児の成長と発達のエピジェネティックな調節に重要な役割を果たしている[57]。胎盤の構造と機能は、母体の栄養と胎児の健康状態の間のギャップを埋めるものである。これはまた、エピジェネティックインプリンティングや遺伝子発現調節因子などのエピジェネティクスメカニズムによって影響を受ける可能性がある[58]。Canicaisらによる最近の研究では、DNAメチルトランスフェラーゼやテンイレブントランスロケーション（TET）遺伝子などの特定のインプリンティング遺伝子の発現が増加すると、母親から胎児への胎盤栄養伝達が不十分になり、胎児の成長制限や発達につながることが報告されている [59]．

3.1. GDMにおけるエピジェネティックな制御
エピジェネティクスとは、DNA配列の変化を伴わないDNAやヒストン蛋白の遺伝的かつ可逆的な変化を指す[17]。基本的に、エピジェネティックなメカニズムは、発生、ゲノムの完全性、インプリンティング、遺伝子発現、DNA複製、ヌクレオソームの安定性など、ほとんどの生理的プロセスを媒介します[60]。エピジェネティック修飾の崩壊は、がんや、GDMと関連する脂質代謝異常、インスリン抵抗性、炎症などの代謝障害を含む、複数の病態に関与している[56]。

3.1.1. DNAメチル化
DNAメチル化は、シトシン塩基の5番目の炭素位置にメチル基（CH3）が付加して5-メチルシトシン（5mC）を形成する共有結合の修飾である[61]。この修飾は、転写因子や制御タンパク質がDNAに結合するのを妨げることで、遺伝子抑制パターンを作り出す[61]。DNAのメチル化パターンは、デノボメチルトランスフェラーゼ（DNMT3a、DNMT3b、非触媒型DNMT3l）および維持メチルトランスフェラーゼ（DNMT1）などのDNAメチル化酵素（DNMTs）によって触媒される。CpGジヌクレオチドは、そのほとんどがCpGアイランドに存在し、ゲノム上にランダムに分布しています。プロモーターや転写開始点（TSS）には、ほとんどのCpG部位がメチル化されていません[62]。メチル化の代替制御因子はTET遺伝子であり、塩基除去修復（BER）タンパク質を用いて5mCを5-ヒドロキシメチルシトシン（5mhC）、5-ホルミルトシトシン（5fC）および5-カルボキシルシトシン（5caC）に酸化することによって脱メチル化を制御している[60]。

in silico [17,63] とin vitro [64,65,66,67,68] の両研究により、GDMにおけるDNAメチル化を介したエピジェネティックな変化に関する実質的な証拠が得られている。Howeらは、コントロールされた母親とは対照的に、母親のGDMにおける新生児発生に関与するメチル化された遺伝子の状態を分析した[63]。これらの差次的メチル化領域（DMR）（OR2L13プロモーターおよびCYP2E1遺伝子本体）は、GDM母体からの新生児で低メチル化されていた。これらの遺伝子は、自閉症スペクトラム、1型糖尿病、2型糖尿病とそれぞれ関連していた。Nomuraらは、母親のGDMと胎盤が制御する胎児の成長と発達の子宮内エピジェネティックな関連性を評価した[64]。グローバルなメチル化の解析では、GDMの母体では胎盤のメチル化が有意に低下していた。同様に、GDMへの曝露は子孫のメチロームにエピジェネティックな影響を与え、その結果、胎児の代謝プログラミングや疾患カスケードに影響を与える可能性があります [65] 。

ゲノムインプリンティングは、親特有の遺伝子発現のための特別なエピジェネティックプロセスです。多数のインプリント遺伝子は、胚発生および代謝の間の胎児胎盤の成長および発達において多様な機能を有する[67]。インプリンテッドドメインに集積するインプリント遺伝子は、メチル化度の異なるインプリントコントロール領域（ICR）によって制御されている[68]。Petryらは、胎児のインプリント遺伝子であるH19/IGF2およびINS遺伝子をノックアウトまたは一塩基多型（SNPs）で破壊すると、母体の血糖値が高くなることを報告している。これは、インプリントされた胎児の遺伝子型の母体血糖値への影響が、妊婦をGDMにさせるかもしれないことを明らかにした[69]。

3.1.2. ヒストン修飾
ヒストン修飾は、転写とクロマチン構造を制御する重要なエピジェネティック機構である[70]。真核生物のDNA（146bp）は、H2A、H2B、H3、H4の4つのコアヒストンサブユニットとリンカーヒストンH1からなるヒストン8量体に1.65回転巻きついています。ヒストン8量体と結合したDNAは、クロマチンの機能単位であるヌクレオソームを形成する[71]。ヒストンの修飾は主にN末端ドメインのヒストン蛋白質尾部で起こり、クロマチンアクセス性（ユークロマチン）とコンパクション（ヘテロクロマチン）に関与している[72]。これらの共有結合修飾は、リジン上のアセチル化、リジンおよびアルギニン上のメチル化、セリンおよびスレオニン上のリン酸化、ユビキチン化など、異なる生化学的パターンで修飾されるいくつかのアミノ酸を示す。ヒストンH3、H4のリジン残基のアセチル化、メチル化は最も一般的なヒストン修飾パターンであり、遺伝子の活性化、抑制に重要な役割を担っている。ヒストンアセチル化がクロマチンの活性化に関与するのに対し、ヒストンメチル化は特定の修飾残基とメチル化の種類によって、遺伝子の転写活性化あるいは抑制につながる。例えば、ヒストンH3のリジン4または36のメチル化（H3K4/K36-me3）は通常、転写活性化を制御し、一方、変異体特有のH3K9/K27-me3は遺伝子サイレンシング発現につながる[73]。

いくつかのヒストンおよびクロマチン修飾酵素は、ヒストンの修飾を触媒する。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HATs）はヒストンのアセチル化を制御し、ヒストンデアセチラーゼ（HDACs）はヒストンの脱アセチル化プロセスを触媒する[74]。ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ（HKMTs）およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（PRMTs）は、それぞれリシン残基およびアルギニン残基にメチル基を付加する触媒となるSETドメインを有しています。さらに、ヒストン脱メチル化酵素は、JmjCドメイン含有タンパク質やLSD1などのように、メチル基を触媒的に除去する[68,73]。さらに、いくつかのHKMTはエピジェネティックに反応するサブユニットとして働くことができ、例えば、EZH2やMLL/ASH1はそれぞれポリコーム抑制複合体やトリソラックス活性化複合体のサブユニットである [75]。Heppらは、GDM胎盤の胎児内皮細胞、デシデュア、合胞体栄養細胞において、コントロールと比較してH3K9acの発現が低下していることを報告している[76]。この研究は、ヒストン修飾がGDMにおいても重要な役割を担っている可能性を示している。

3.1.3. 非コードRNA (ncRNAs)
ノンコーディングRNA（ncRNA）は、いくつかの病因に寄与する重要なエピジェネティックレギュレーターの一群である[77,78]。真核細胞では、ゲノムDNAの75%が転写されているが、その大部分はタンパク質をコードしていない。これらの非翻訳RNAの多くは非コードRNAであり、その機能と分子サイズに基づいて分類されています[68]。制御性ncRNAには、短干渉性RNA（siRNA）、マイクロRNA（miRNA）、ピウィ相互作用RNA（piRNA）、長鎖非コードRNA（lncRNA）、大型遺伝子間非コードRNA（lincRNA）などがあり、転写、mRNA安定性、遺伝子サイレンシングに頻繁に関与している[79]。siRNAは、二本鎖の制御RNA分子（～20～24ヌクレオチド長）で、特定の遺伝子座における遺伝子発現を抑制することにより、ゲノムの完全性を維持することに関与している。miRNAは小さな一本鎖RNA分子（長さ18-24ヌクレオチド）であり、しばしば小さなタンパク質グループと相互作用し、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）に組み込まれる。RISCに含まれる機能性miRNAは、標的mRNA転写物を翻訳阻害または分解することで遺伝子発現を低下させ、クロマチン再構築タンパク質をDNA調節領域にリクルートしてクロマチンを変化させることができます[68,80]。LncRNA（長さ200ヌクレオチド以上）は、クロマチン修飾複合体の統合、転写後サイレンシングの制御、ゲノムインプリンティングによってエピジェネティックな変化を媒介します[68,79]。piRNAは長さ21-35ヌクレオチドのクラスで、長い一本鎖の前駆体から二量体非依存のメカニズムで生成されています。piRNAは、活性化したトランスポゾンを抑制することにより、生殖細胞を保護する[81]。

研究により、miRNAはインスリンシグナル伝達、グルコースおよび脂質経路、ならびにGDMを含むいくつかの代謝異常の発症において不可欠な機能を果たしていることが示されている[53,82,83]。GDMの母親では、制御不能な胎盤のmiRNAが母体循環に排出される可能性があります[84]。妊娠前および妊娠中のlncRNA MEG8の有意な増加が、健常対照者と比較してGDM患者で観察された[85]。さらに、血漿中のlncRNA SNHG17のダウンレギュレーションがGDMの有病率に関与していることが示唆されている[86]。

3.2. エピジェネティクス・バイオアクティブ・ディート
栄養は、エピジェネティックなプログラミングによって遺伝子発現に影響を与え、疾患や健康状態の変化に寄与する重要な環境要因である[9,12]。さらに、出生前および出生後早期の栄養環境は、子孫の代謝的健康に大きな影響を与える可能性があります[8]。生物活性の高い食事成分への早期の暴露は、生涯を通じて防御的なエピジェネティックメカニズムを刺激することができます。例えば、後年の健康と疾病感受性を制御するDNAメチル化プロファイルの長期的な変化を誘発することができます。栄養素は、HAT、HDAC、DNMT、TETタンパク質などの重要なエピジェネティックレギュレーターの発現を変化させ、それが触媒反応のためのエピジェネティック基質の存在に影響を与えることができます[12]。エピジェネティクス食は、DNAメチル化、ヒストン修飾、ノンコーディングRNAなどのエピジェネティック修飾によって遺伝子発現や細胞機能を媒介する生物活性成分を含む特別な食餌群である。エピジェネティック食の成分には、緑茶のカテキン、ベリー類やブドウ類のレスベラトロール、大豆のゲニステイン、ニンニクのアリルメルカプタン、柑橘類のケルセチン、その他細胞のエピジェネティック状態を修正できる植物化学物質やビタミン類が含まれるが、これらに限定されない[13,27]。

一炭素代謝は、ビタミンやアミノ酸などの栄養素を利用して、代謝経路に燃料を供給する。葉酸とメチオニンのサイクルは、一炭素代謝の2つの主要な構成要素であり、代謝物にメチル基を募集しています[87]。水溶性ビタミンB群の一種である葉酸は、SAM（S-Adenosyl methionine）の合成に必須であり、DNMTsとHMTsを介してそれぞれDNAとヒストンのメチル化を制御している[9]。葉酸とコリンは、エピゲノムの確立と維持の過程で遺伝子発現を制御することが報告されており、胎児の成長と発達に不可欠なメチル供与体栄養素としてよく知られています。そのため、葉酸とコリンの補給は妊婦に推奨されています[12]。葉酸やコリンの欠乏はエピゲノムのグローバルな低メチル化につながるが、メチル供与体栄養素の摂取により回復することができる[12]。さらに、臓器や胎児の発達に必要な有益なサプリメントであるコリンは、葉酸やメチオニンの代謝と架橋しています。コリンは胎盤を通して子宮内の胎児に届けられる。したがって、胎盤はアセチルコリンとして大量のコリンを保持しており、これは胎児の成長と発達に不可欠である[88]。子宮内コリンの供給が不足すると、早産や肝臓・脳の障害につながる可能性がある[88,89]。

食用ポリフェノールは、ほとんどの果物や野菜に含まれており、その化学構造に基づいて分類されています。食餌性ポリフェノールには、フラボノイド（例えば、緑茶のエピガロカテキン-3-ガレート［EGCG］）、スチルベン（例えば、ブドウおよび赤ワインのレスベラトロール）、クルクミノイド（例えば、ウコンのクルクミン）およびフェノール酸（例えば、アーモンドのプロトカテク酸）などが含まれる。フラボノイドは、さらにイソフラボン（例えば、大豆中のダイゼインおよびゲニステイン）、アントシアニン（例えば、ブラックベリー中のシアニジン-3-グルコシド）、フラボノール（例えば、オレンジ中のケルセチン）、フラバノール（例えば、茶中のEGCG）およびフラバノンズ（例えば、オレンジ中のヘスペリジン）に細分される[90]。これらのポリフェノールは、ヒストンやDNAの修飾パターンを制御することにより、がんや代謝異常に対する化学予防的な役割を発揮することができる[27,90]。

お茶は、複数のポリフェノールを含む一般的な飲料です。カテキン類は、主に緑茶に含まれるポリフェノールで、エピカテキン（EC）、エピカテキン-3-ガレート（ECG）、エピガロカテキン（EGC）、EGCGが含まれます。中でもEGCGは、お茶に最も多く含まれる生理活性成分（50％以上）で、エピジェネティックなランドマークを変化させ、がん細胞のアポトーシス、老化、血管新生阻害、酸化ストレス低減につながる抗がん作用がよく研究されている。メカニズム的には、EGCGはDNMTsおよびHDACs阻害剤として作用し、がん細胞における脱メチル化、メチル化沈黙遺伝子の再活性化、およびグローバルメチル化状態の逆転をもたらすことが報告されている[91]。同様に、EGCGはインスリン受容体基質を活性化し、GLUT4のアップレギュレーションとmiRNAの調節を通じてグルコース取り込みを増加させることができます[90]。緑茶に含まれるカテキンは、AMPK経路および脂肪の酸化を活性化することにより、体重減少を誘導することができます[92]。紅茶、ウーロン茶、緑茶のデカフェインポリフェノールは、抗炎症作用と体重減少を誘導し、アディポネクチンレベルを高めることが分かっています[93]。

ゲニステイン（GE）は、豆腐、豆乳、大豆タンパク質などの大豆製品に由来する主要な生物活性イソフラボンである。疫学的データは、アジア人女性における大豆製品の消費と乳がん有病率の低さとの間に正の相関を示す[94]。GEは、ヒストンアセチル化、DNAメチル化、およびmiRNAを積極的に媒介し、その抗がん作用に寄与することが判明している[27]。乳がん細胞では、hTERT、DNMT1、DNMT3a、DNMT3bの発現を抑制し、グルコース感受性がん細胞では必須のがん抑制遺伝子であるp16の発現を増強することができます[95,96]。さらに、GEは、hTERTプロモーター領域においてH3K9me3の濃度を高め、H3K4me2を減少させることにより、ヒストンマーカーを修飾する。このように、GEは強力な脱メチル化剤として作用し、ゲノムの低メチル化状態を生成することができる[95]。最近の研究では、GE食がトリプルネガティブ乳がん（TNBC）において、NF-κBやBcl-xLなどの腫瘍関連遺伝子の発現を低下させ、DNMTs、TETsおよびHDACsを阻害することが示された[94]。研究により、GEの植物エストロゲン特性によるERα(-)乳がんに対する治療効果が示されている[97]。GEは、その抗腫瘍原性効果に加えて、インスリン感受性、脂肪酸代謝、および活性酸素種（ROS）を媒介することによって、代謝障害に対する抗炎症性および抗酸化性を有する[98,99]。GEは、2型糖尿病モデルにおける耐糖能、インスリンおよびグルカゴン比率を改善することができます[100]。ダイゼインは、大豆由来の別の天然イソフラボンであり、TNF-αおよび脂肪率の生息と並んで、PPARγおよびアディポネクチンのアップレギュレーションを介して、肥満マウスのインスリン感受性を改善することが示されている[101]。

スルフォラファン（SFN）は、主にキャベツ、ケール、ブロッコリー、カリフラワー、大根などのアブラナ科の野菜に含まれるイソチオシアネートの二次代謝物である[27]。グルコラファニンは、グルコシノレートの一種であるSFNの不活性前駆体であり、SFNはグルコシノレートの一種である。SFNは、グルコラファニンがミロシナーゼと腸内細菌叢によってメルカプト酸経路を介した異化反応により生成される[102]。SFNは、HDACおよびDNMTsの阻害剤として作用し、局所的および全身的なヒストンのアセチル化および制御遺伝子の脱メチル化をもたらす[27]。さらに、SFNは、miRNAプロモーターのH3K4me1を低メチル化し濃縮することにより、間接的にmiRNAの転写を回復することが見出されている[103]。SFNは、肥満や2型糖尿病に対して拮抗作用を示す。マウスでは、SFNは白色脂肪組織におけるbrowning関連遺伝子の発現を上昇させ、ROSを減少させることにより、高脂肪食誘発性の耐糖能異常および脂肪生成を抑制することができる[104]。このように、SFNは、その強力な抗腫瘍および抗炎症特性により、様々な癌および代謝性疾患における有効な治療用ファイトケミカルとして同定されている[105,106]。ブロッコリースプラウトからのSFNの出生前および母体の消費はまた、胎児の発達のための潜在的な化学予防的環境を作り出す[15]。

レスベラトロールは、ブドウ、ベリー類、ピーナッツに含まれる天然ポリフェノールで、ブドウの皮や種に多く含まれる。制御遺伝子のメチル化およびアセチル化の状態を逆転させることにより、効果的なDNMTおよびHDAC阻害剤として作用することができます[27]。癌や炎症性疾患をターゲットとすることができる抗腫瘍、抗酸化、抗炎症特性を有している[107]。レスベラトロールの保護効果には、糖尿病ラットの酸化ストレスマーカーの抑制が含まれます[108]。レスベラトロールはまた、アポトーシスシグナルを活性化し、腫瘍の縮小につながる遺伝子発現を変化させ、がん細胞における炎症活性の調節をブロックすることができます[109]。レスベラトロールは、上皮間葉転換（EMT）および浸潤を阻害することができる。分子レベルでは、p53を介したアポトーシスおよび抗増殖活性を誘導し、発癌性細胞シグナル伝達をダウンレギュレートすることができます[110]。

エピジェネティックな食事による食事介入は、がんや代謝性疾患に対する代替治療戦略として利用することができる。生物活性のあるエピジェネティックな食事成分からの栄養補助食品の開発と応用は、人間の健康を改善するために最も重要である[27,111]。興味深いことに、エピジェネティックな食事から得られるポリフェノール、イソフラボン、およびその他の植物化学物質の組み合わせは、単一の生物活性食事成分と比較して、ヒト疾患に対するより良い予防および治療効果、およびゲノム全体のエピジェネティック変化を示し、これはまた、組み合わせ食事アプローチによる将来の疾患予防または治療への新しい道を示すかもしれない [106]．

3.3. GDMにおける母体エピジェネティクス食の効果
母親の食事は、胎盤の進行および胎児の発育に必要な栄養素の独占的な供給源として機能する。したがって、母親の栄養の不均衡は、子孫の健康に重大な影響を及ぼす可能性がある[9,112]。母親の食事による適切な栄養管理は、GDMにおける血糖値指数の低下を管理するために利用されている[112]。広範な研究により、GDMに関連する胎児および母体の合併症に対する母親のエピジェネティクス食の保護効果が報告されている。例えば、オレンジの葉酸や卵黄のコリンなどのメチル供与体栄養素は、それぞれインスリン感受性を改善し、胎児の過成長を防止することが示されている。葉酸の高摂取とGDMリスクとの間には、論議がある[113,114,115]。茶のカテキンは、抗炎症サイトカインを活性化し、インスリン抵抗性と高血糖を緩和し、胎児の低血糖と低出生体重を予防する[116,117]。さらに、唐辛子に含まれるカプサイシンの摂取は、コレステロールとトリグリセリド（TG）値を下げ、GDMの母親におけるグルコースとインスリンの機能不全と胎児の巨大化を予防する可能性がある。[118]. 大豆GEの摂取は、GDMの空腹時血糖値、インスリン抵抗性、TG、超低密度リポタンパク質、（VLDL）および胎児高ビリルビン血症を減らし、還元型グルタチオンを改善することが判明している[119]。生姜のジンゲロールとウコンのクルクミンは、空腹時血糖、空腹時インスリン、インスリン抵抗性指数を抑制する類似の役割を果たす[120,121]。母親のクルクミン摂取は、グリコーゲンレベル及びAMPK活性化を回復させ、リン酸化HDAC4及びグルコース-6-ホスファターゼの減少に寄与し、出生体重の減少につながる[120]。レスベラトロールは、空腹時グルコース、コレステロール、TG、LDL、レプチン、レジスチン、炎症性サイトカイン、及び母親の体重を著しく減少させるが、インスリン分泌を改善しながら高密度リポタンパク質HDL及びアディポネクチンを増加させる可能性がある[122]。ミカンに含まれるケルセチンの母体への補給は、GDMの母親において胎盤迷路間膜の厚さを減少させ、胎盤アディポネクチンをアップレギュレートします[123]。ニンニクのジアリルジスルフィドは、空腹時血糖値と拡張期血圧を低下させます[124]。グレープフルーツに含まれるナリンゲニンは、母親の体重と血糖値を減らし、グルコースとインスリン耐性を改善し、GDM女性における炎症性サイトカインを有意に抑制する[9]。これらの研究は、エピジェネティックな食事からの生物活性成分がGDM合併症や胎児の発育に有益な効果をもたらすことを明確に解明している（図2）。

図2

図2
GDMに対する生物活性エピジェネティック食成分の影響。ブロッコリーのスルフォラファン、大豆のゲニステイン、緑茶のカテキンなど、様々なエピジェネティクス食からの生理活性成分の母体摂取は、エピジェネティクス...を介する可能性がある。
4. 腸内細菌、メタボローム、ダイエット
ヒトの体内には数兆個もの微生物が存在し、消化管に密生している。これらの腸内細菌は、ヒトの宿主と自分自身とで共生または寄生関係を維持している[125]。好気性および偏性嫌気性細菌株は、Firmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria、Verrucomicrobia、およびActinobacteriaといった門の腸内細菌叢の大部分を形成している[126]。その豊富さと多様性により、腸内細菌叢は、消化プロセスの促進およびその後の細胞プロセスの仲介を通じて、宿主の代謝に動的に関与している [125] 。腸内細菌叢の組成は、健康状態と疾患状態を反映している。ディスバイオーシスは、がん、糖尿病、および肥満を含む様々な慢性的なヒト疾患と頻繁に関連している腸内細菌叢の組成の乱れである[125]。したがって、GDMの母親から乳児に移行した腸内細菌の不均衡は、後世の子孫の代謝的転帰に影響を与える可能性がある[36]。

重要なことは、腸内細菌叢は、栄養素を合成して宿主の循環に入る代謝産物にすることで健康アウトカムに影響を与えることである [127]。したがって、腸内細菌の異常は、代謝産物プロファイルに有害な変化をもたらし、代謝障害を引き起こす可能性がある。例えば、病原性細菌であるPorphyromonas gingivalisを経口投与すると、腸内細菌叢の組成が乱れ、糖尿病や肥満に関連する代謝産物が増加します [128]。さらに、栄養と食事は腸内細菌叢の組成と構造に影響を与える[18]。栄養因子、腸内細菌叢、メタボロームの相互作用は、GDMの病因に重要な役割を果たす。

4.1. 胎児の腸内細菌叢の確立
無菌子宮説を支持する研究もいくつかあるが、ヒトの腸内細菌叢は通常出生前に確立され、妊娠中の母親の状態に依存することを証明する研究もある。母親の食事、周産期の体重、健康状態、およびその他の環境要因が、母親と発育中の胎児の腸内細菌プロファイルに総合的に影響を与えます [18] 。母親の消化管の微生物叢は、子宮仙骨ユニットを通じて発育中の胎児に移行する可能性があるようです。母体の腸内細菌株は、メコニウム、臍帯、胎盤、羊水などの胎児組織にコロニー形成することができる [9,18] 。子宮内の胎盤の発達に変化が生じると、胎児の腸内細菌の異常につながる可能性がある。これらの知見は、母親の腸内細菌叢が胎児の成長と発達に影響を与えることを明らかにした。

さらに、母-乳-子の連鎖は、子孫の短期および長期の健康転帰を規定する出生後早期のマイクロバイオームプロファイルを確立するために重要である。ヒトの母乳には、乳児の腸管上皮に存在する病原性株に対して保護作用を発揮する独自の有益な微生物と生物活性栄養素が含まれていることが広く認められています。授乳期および妊娠中は、母親の腸内細菌が細胞経路を通じて乳腺に移動する[22,129]。母乳や粉ミルクに触れた新生児は、有益なビフィズス菌の有病率の増加を示している[129,130]。したがって、母乳は有益な微生物および栄養素の供給源であり、乳児の健康、成長および発達を高める。

特に、母親の栄養状態、抗生物質の使用、妊娠期間、新生児分娩様式は、母乳および新生児の腸内細菌叢のコロニー形成に大きな影響を与える[22,23,24]。満期妊娠の女性の母乳微生物叢は、早産の母親のものと比較して、有益なビフィドバクテリウム種をより多く発現している。同様に、経膣分娩の新生児では、帝王切開の新生児よりもビフィズス菌の種が増加している[23,126]。授乳期および妊娠中の抗生物質の使用は、細菌の豊富さと均一性（アルファ多様性）を変化させる。抗生物質を投与されたダムから生まれた仔魚は、Bacteroidetes acidifaciens、Bacteroides ovatus、Ruminococcus gnavus、Parabacteroides distasonisの存在量が少なく、Proteobacteriaが腸内で優勢であることが研究で示されている [24]．したがって、母親の要因は乳児の腸内細菌プロファイルの主要な決定要因であり、母乳中の細菌群集は乳児の初期の腸内細菌のコロニー形成とその後の全体的な成長と発達に影響を与える[24,129]。

4.2. 母親の食事を通して腸内細菌叢が産生する代謝産物
食事で摂取したコリンはベタインに代謝され、ベタインはホモシステインにメチル基を供与してメチオニンを生成する。ベタインはジメチルグリシン（DMG）に変換され、さらにグリシンに合成される。コリンは胎盤単位で発育中の胎児に輸送される。[131]. Firmicutes、Actinobacteria、Proteobacteriaなどの腸内細菌は、コリン、L-カルニチン、ホスファチジルコリンなどの栄養化合物を含む赤肉、卵黄、全脂乳製品によく見られる食事のメチルアミンからトリメチルアミンを合成している。フラビン含有モノオキシゲナーゼとして知られる肝酵素は、さらにトリメチルアミンをトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）に酸化する[19]。妊娠初期および中期における血漿中TMAO濃度の上昇は、GDMの危険因子であることが報告されている[25]。GDMのリスクが減少する女性は、妊娠中期に高いベタイン/コリン比または低いDMG/ベタイン比を示す [132] 。

腸内嫌気性細菌は、食物繊維を酪酸、プロピオン酸、吉草酸、カプロン酸、酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFAs）に代謝する。SCFAは、遊離脂肪酸受容体GPR41（FFAR3）およびGPR43（FFAR2）として知られる子宮胎盤Gタンパク質共役受容体のシグナル伝達分子として働き、母親の食事、マイクロバイオーム、および胎児と新生児の健康間のリンクとして機能する［18,20］。例えば、プロピオン酸は、発達中の胎児の代謝プログラミングを制御している。イソ吉草酸やイソ酪酸などの分岐SCFAは、バリン、ロイシン、イソロイシンなどの分岐アミノ酸からBacteroidesやClostridiumによって発酵される。食事性基質と腸内細菌叢によって、消化管におけるSCFAsの量と合成が決定される。さらに、SCFAsは褐色組織脂肪率、脂肪蓄積、インスリン抵抗性、および満腹ホルモン（グレリンおよびレプチン）を調節する[18,20]。食物繊維の摂取はSCFAsレベルを増加させ、インスリン感受性の強化および脂質異常症リスクの低減につながる[20,21]。GDMの母親の新生児は、Lactobacillus、Flavonifractor、Erysipelotrichaceae、GrammaproteobacteriaなどのSCFA産生細菌種の減少と高い酢酸レベルを示しています[133]。妊娠中のディスバイオーシスは、SCFAsのレベルを変化させる[20,21]。したがって、SCFAsはGDM、肥満、および2型糖尿病などの代謝性疾患の有病率に関与している[20]。

腸内細菌叢は、エピジェネティクス食からの生理活性栄養素の代謝も行っている。腸内細菌叢は、栄養素を消化する際の酵素プロセスに関与している。例えば、β-チオグルコシダーゼやβ-グルコシダーゼなどの微生物由来の代謝産物は、ブロッコリースプラウトのグルコラファニンや大豆のイソフラボンをそれぞれSFNやGEなどの生理活性代謝産物に変換している。ある種の微生物由来の腸内還元酵素は、大豆イソフラボンのダイゼインをエストロゲンおよび抗酸化能で知られる有益な代謝産物であるエクオールに変換する[134]。ビフィドバクテリウムは葉酸を合成し、Slackia equolifaciensとAdlercreutzia equolifaciensはレスベラトロールを合成してグルクロニドと硫酸塩を生成する[9,135,136]。このように、エピジェネティック・バイオアクティブな食事から得られる微生物株や微生物叢由来の代謝産物は、母親から胎児や新生児に垂直的に伝達され、子孫の健康に影響を与える可能性がある。

4.3. GDMの発症における腸内細菌とメタボロームの役割
妊娠糖尿病やその他の代謝性疾患は、歪んだ腸内細菌とメタボロミクスプロファイルと関連しています。先に述べたように、腸内細菌叢は、GDMの病因と強く関連するグルコース、脂質、インスリンシグナル伝達などの宿主代謝および生理機能に関与している[137]。腸内細菌は、内因的に食事基質を合成し、腸管内腔に吸収される小さな可溶性化合物である代謝産物を生成する[126]。SCFAs、胆汁酸、TMAO、トリプトファン、インドール誘導体、分岐アミノ酸などの代謝産物は、GDMを含む代謝異常の病態に関与していることが示唆されている[138]。研究の高まりにより、腸内共生生物と病的共生生物の間の不均衡を伴う腸内環境異常とGDMとの因果関係が実証されている。GDMは、発育中の胎児および新生児に移行する可能性のある腸内細菌異常を引き起こす可能性がある[126,137,138,139,140]。GDM女性における腸内細菌の異常は、妊娠第3期中に明らかに観察され、少なくとも妊娠8ヶ月まで継続する [141]。Ruminococcaceae, Parabacteroides distasonis, Prevotella, Desulfovibrio, Megamonas, Phascolarctobacteriumの濃縮が対照と比較してGDM母親で認められた[137,139]。P. distasonis、Klebsiella variicola、Catenibacterium mitsuokai、Coprococcus comes、Citrobacter spp、Methanobrevibacter smithii、Alistipes spp、Bifidobacterium spp、Eubacterium sppの相対量は、GDMのない女性で観察された [140]．インスリン抵抗性は、Firmicutes/Bacteroidetes比の増加とRoseburiaやFaecalibacterium prausnitziiといった酪酸産生菌の減少と関連していた[19]。

さらに、微生物由来の代謝物がGDMの病因に関与していることが示唆されている。イソ酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、カプロン酸、胆汁酸レベルの上昇は、GDMによく見られる代謝プロファイルである空腹時グルコース、TG、総コレステロール（TC）、LDL、HDLの上昇と正の相関があった [139]．GDM対象者に観察される歪んだ腸内細菌叢に加えて、糞便および尿サンプル中のバリン、アラント酸、D-ガラクトース、3-メトキシチロシンおよびD-グルコースの上昇も、健常対照者と比較してGDM女性で観察された[142]。同様に、アラニン、グルタミン酸、アラントインの濃度上昇もGDMと関連している。グルコース、アミノ酸、胆汁酸、脂質のメタボロームシグネチャーの崩壊もGDM患者で認められる[142,143,144]。したがって、腸内細菌とメタボロームプロファイルは、GDMの病因と進行の早期発見のためのバイオマーカーとして使用される可能性がある[126,138]。

母親のGDMは、胎児および新生児のマイクロバイオームとメタボロームに影響を与える可能性がある。GDMの母親の新生児のメコニウムは、ProteobacteriaとActinobacteria phylaが増加し、PrevotellaとLactobacillusが減少していることが示された。一方、健康な母親の新生児は、GDM新生児とは対照的に、酪酸産生能を持つ有益なBacteroidetesとButyrivibrioが増加した[145]。さらに、門レベルではFirmicutesが増加しProteobacteriaが減少し、属レベルではStreptococcaceae、Clostridium、Rothiaが増加することがGDM新生児で観察された[146]。GDM新生児のメタボローム解析では、GDM母親で見られた同様の血清代謝物のアンバランスが見られた[146]。これらの研究は、GDM女性における出生前の腸内細菌および代謝産物の異常が、胎児胎盤系および母体-新生児伝達を通じて子孫の腸内細菌叢およびメタボロームプロファイルに影響を与えることを示唆している。重要なことは、GDMの異常と胎児および新生児の代謝性疾患の発症・発達との間に正の相関があることを突き止めることである。

    1. GDM発症における母親の食事、腸内細菌、メタボローム、エピゲノム間の相互作用
      食事から得られる微生物合成代謝物が、遺伝子発現プロファイル、DNAメチル化、ヒストン修飾、およびmiRNAに及ぼす役割について研究が報告されている[9,20,147]。例えば、食物繊維などの難消化性食品の微生物発酵から得られる有益な代謝産物であるSCFAは、エピジェネティックなプロセスを制御し、脂質生成、糖新生および炎症に影響を与える可能性があります[147]。腸内細菌叢は、葉酸やアセチルCoAなどの生物学的活性代謝産物を産生し、エピジェネティックマーカーを制御することができる [9] 。母親の栄養状態が、腸内細菌叢およびメタボロミクスプロファイルの確立を通じて、胎児および新生児のエピジェネティック制御に影響を与えることができることを示す証拠が増えつつある [9,148] 。したがって、母親の食事、腸内細菌叢、メタボローム、宿主エピゲノム間の動的相互作用は、後世の個々の疾患感受性を決定する可能性がある。

5.1. 母親の食事は腸内細菌叢とメタボロームを変化させる
妊娠中の栄養状態は、母体および新生児の健康にとって重要な調節因子である [19] 。出生前および出生後に摂取された母親の食事は、子孫の腸内細菌叢および代謝に大きく影響する。腸内細菌は、不健康な母体食の存在下で母体と胎児のインターフェースを介して不都合な代謝調節を開始する可能性があり、その結果、グルコースおよび脂質代謝が乱れ、新生児の代謝異常のリスク上昇につながる [20,24] 。

GDMの発症は、高脂肪、高糖、低食物繊維食などの不健康な食生活の消費に関連していることがよく知られている。GDMは、グルコース、脂質、インスリン代謝に関わる経路が類似しているため、肥満、過体重、2型糖尿病などの他の代謝異常と正の相関がある [18,20] 。したがって、母親の不健康な食事は、腸内微生物の組成と多様性、および微生物の代謝産物の豊富さに悪影響を与える可能性がある。さらに、腸内細菌とメタボロミクスプロファイルの変化は、胎盤を通じて胎児に伝わる炎症性サイトカインの増加など、母親の慢性炎症反応をもたらし、それによって胎児と新生児の健康、成長、発達を歪める可能性がある[20,149]。妊娠中のプロバイオティクスの使用は、GDMおよび他の代謝性疾患のリスクを低減できることがよく知られている[9,18,21]。プロバイオティクスは、オリゴ糖を主な炭素源とするビフィドバクテリウムなどの生きた有益な細菌を含んでいます[18,21]。プレバイオティクスは、難消化性の食餌を利用して、有益な腸内微生物の活性と成長を促進する。プロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせは、シンバイオティクスと呼ばれている[21,150]。注目すべきは、妊娠中のプレバイオティクス補給は、GDM患者のGWG、空腹時グルコースおよびインスリン抵抗性を低下させることである。また、母親のプレバイオティクス摂取は、新生児の空腹時血糖値、体脂肪、およびレプチンレベルを低下させる[151]。特に、プロバイオティクスは、母体及び胎児の腸内細菌叢のコロニー形成を調節することができる[18,21]。したがって、出生前のプロバイオティクス及びプレバイオティクスは、母体及び胎児及び新生児の代謝的転帰を全体的に促進することができる[9,18,21,151]。

研究により、エピジェネティックな食事からの生物活性化合物が代謝障害に影響を与えることが報告されている。アリシン投与マウスから肥満マウスに移植した糞便微生物叢は、過剰な体重および脂肪量を抑制し、グルコースおよび脂質の恒常性を改善し、SCFAs産生細菌株を増加させた[152]。食事性生理活性栄養素の組み合わせ効果は、腸内微生物および代謝産物組成に影響を与える[153]。これらの知見は、食事からの生物活性成分が腸内細菌とメタボロミクスプロファイルを変化させることを示唆している。表1は、食事や栄養要因が腸内細菌とメタボロームプロファイルにどのような影響を与えるかをまとめたものである。

表1
表1
腸内細菌とメタボロームプロファイルに対する食餌の生理活性成分の影響
5.2. 代謝異常の発症における母親の食事、腸内細菌、メタボローム、エピゲノム間のクロストーク
最近の研究では、腸内細菌と代謝産物が代謝異常の発症に寄与するエピジェネティックな変化に影響を与えることが示されています。エピジェネティックな変化は、母乳育児、分娩様式、および抗生物質の使用に影響される微生物のコロニー形成により、乳児の初期段階でより顕著である[147]。葉酸、コリン、SCFAs、TMAO、ビオチンなどの生物学的に活性な代謝産物は、初期の発達中に転写機構を変化させることによってエピジェネティックな再プログラムに関与している[18,147,148]。

ビオチンは、主に腸内のバクテロイデスによって合成される水溶性ビタミンである。また、ビオチンは、ビオチニル基転移の基質としてヒストンを修飾し、クロマチンリモデリングに関与している[174,175]。転写レベルでは，ビオチンは解糖と糖新生の主要酵素であるグルコキナーゼとホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼを制御しており，ビオチンがグルコースシグナルと脂質代謝を調節していることが示されている[28,175]．ビオチンの欠乏は、肥満および2型糖尿病と関連している。ビオチンの細菌による生産障害は、代謝性疾患においてほとんど観察される[28]。

さらに、SCFAはHDAC阻害剤として広く報告されている[20,147]。マウスでは、高脂肪食の摂取によりSCFAsのレベルが低下し、ヒストンのアセチル化が負に変化し、マイクロバイオータに依存したH4アセチル化が消失する。SCFAsの一つである酢酸は、HATのアセチル供与体であるアセチルCoAに直接変換されることができる[29]。酪酸は，Roseburia属，Eubacterium，Bifidobacteriumなどの有益な細菌株が生産する重要なSCFAであり，HDAC阻害剤として重要であると考えられている．酢酸と酪酸の両方は、ヒストンのアセチル化を増加させ、サイレンシングされた遺伝子を逆転させることができる[20,29]。酪酸は、NF-κBとINF-γを抑制し、PPARγをアップレギュレートすることによって抗炎症を開始させることができる[18,176]。酪酸は、DNMT1のダウンレギュレーションを誘導し、p21やp16などのいくつかの腫瘍抑制遺伝子を脱メチル化することによってDNAメチル化を制御し[148]、miRNAの発現を調節する[177]。

葉酸、ベタイン、ビタミンB12、コリンなどの代謝産物は、ホモシステインのメチオニンへの変換のための1炭素単位を提供する5-メチルテトラヒドロ葉酸代謝に関与している。後者は、DNAおよびヒストンのメチル化のためのメチル供与体であるSAMの生成に利用される[148,178]。コリン、微生物叢、エピジェネティックな制御、および代謝異常の間の関係が研究によって示されている[178,179]。コリンの欠乏は、食事誘発性代謝性疾患感受性を促進するグローバルなDNAメチル化を変化させる可能性がある[178]。コリンから合成されるTMAOは、活性酸素の産生を増加させ、特に胎児の発達中に塩基の脱アミノ化または脱プリン化を引き起こし、エピジェネティックな変化に影響を与える可能性があります。その結果、DNA修復機構およびメチル化シトシンの喪失（エピミューテーション）を誘発する[148,180]。過剰な活性酸素は、酸化ストレスに応答して、SAMと抗酸化経路を交差させるエピジェネティック・リモデフィケーションを誘発する[180]。したがって、出生前、周産期、および出生後早期の食事は、少なくとも部分的には、腸内細菌-メタボロミクス-エピジェネティクス界面を通じて、幼少期のエピジェネティック再プログラムのプロセスに影響を与え、結果として胎児および新生児の健康、成長、およびその後の人生の発達に影響を与える可能性がある（図3）。

図3

図3
母親の食事はマイクロバイオーム-メタボロミクス-エピジェネティクスの相互作用に影響を与え、その結果、健康状態の変化をもたらす。母親の食事は、腸内細菌プロファイルと微生物が合成する代謝産物を変化させることができる。さらに、母体の経胎盤移行...
6. GDM予防のための母体の食事による最近の臨床試験
妊娠中のGDMを予防するための食事介入は、医学的にも進歩しつつある。GDMのリスクを軽減するための母体栄養補助食品の使用に関して、多くのヒトでの研究が報告されている（表2）。プロバイオティクスおよび/または地中海食の代謝性疾患に対する治療効果は、十分に確立されている[18,181,182]。最近の研究では、セレン（200μg/日）とプロバイオティクス（Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, B. lactis, B. longumの各2×109 CFU/日）の6週間の共同補給が、空腹時血糖とインスリン抵抗性を低下させることによって母親の血糖状態に著しく影響を及ぼした。同様に、これらのサプリメントは、TG、TC、LDLレベルを低下させ、PPAR-γの発現を増加させました[181]。さらに、出生前の地中海食の摂取は、母体-胎児間の合併症を減らし、GDMリスクを低下させることが判明している[183]。

表2
表2
GDMの転帰に関する母親の食事における臨床研究。
さらに、エピジェネティクス食はGDMに対して説得力のある影響を示している。動物性タンパク質35％、大豆タンパク質35％、その他の植物性タンパク質30％を含む大豆食をGDM女性が6週間摂取すると、空腹時血糖値、インスリン抵抗性、TGが有意に低下し、インスリン感受性と抗酸化作用が増加することが示された。注目すべきは、母親の大豆摂取が新生児の高ビリルビン血症を抑制したことである[119]。500mgの緑茶EGCGの毎日の摂取は、GDMの母親の血漿空腹時グルコースとインスリン抵抗性を死亡させ、新生児の低血糖とマクロソームを抑制した[117]。妊娠中のブルーベリー中の食事性ポリフェノールと水溶性食物繊維の摂取の組み合わせは、GDM女性においてGWGを減少させ、血糖値を改善しました[185]。これらのデータは、GDMの管理および予防における母親の生物活性食の臨床的意義を実証しています。

前述のように、出生前および出生後の食事は、胎児および新生児の成長と発達に大きく影響します。従って、妊娠中の母親には健康的な食事パターンが推奨される。2020-2025年の米国農務省の食事ガイドラインによると、妊娠中および授乳中の母親は、1日に2.5-3.5カップの野菜と1.5-2.5カップの果物の摂取が必要だとされています。ただし、正確な摂取量は、妊娠中の健康的なBMIを維持するために必要なカロリー摂取量によります。さらに、栄養ガイドラインでは、妊娠前および妊娠中の葉酸、鉄、コリン、ヨウ素、魚介類、飲料の十分な食事摂取が推奨されている[189]。このことは、栄養不足とGDMのような食事によって誘発される代謝性疾患を予防し、結果として母親と赤ちゃんの両方にとって健康な妊娠転帰をもたらすために、有益な食事計画が早急に必要であることを示すものである。注目すべきは、これらのガイドラインは、より多くの臨床試験とトランスレーショナルリサーチを通じて強化されるべきです。

  1. 7.結論
    GDM は、母体と胎児の健康に影響を及ぼす他の代謝性症候群と積極的に関連する世界的な産科合併症である。妊娠中および授乳期のエピジェネティクス食事が母親の腸内細菌叢およびメタボロームプロファイルに影響を与え、それが子宮内で発達中の胎児に垂直に伝達されることがよく立証されている。マイクロバイオータとメタボロームのクロストークは、胎児および新生児のエピジェネティックな再プログラミングを調節し、後世の子孫の代謝的健康に大きな影響を与えることが分かっています。したがって、母親の食事介入は、腸内細菌の異常を最小限に抑えることにより、母親および乳児のGDMおよびそれに関連する合併症の発症リスクを低減できる可能性がある。母親の生物活性食の臨床的実施は、GDM管理および予防に活用することができる。今後、エピジェネティクス食に含まれる未知の生物活性化合物、コンビナトリアルアプローチ、曝露時間に関する研究が、罹患女性とその乳児のGDM予防のためのより有効な戦略を探る上で重要になるであろう。

資金提供
本研究は，米国国立衛生研究所（NCCIH K01 AT009373，YL），米国農務省，米国食品農業研究所（USDA NIFA，2021-67017-34007，YL）から助成を受け，メリーランド大学栄養・食品科学科，産科・婦人科・女性健康学科，ミズーリ大学外科からYLiへのスタートアップ資金を提供された。

著者による貢献
T.B.は原稿を起草し、編集を行った。H.W.は原稿を検討した。Y.L.は原稿の構想、査読、編集を行い、資金を獲得した。本原稿は全執筆者が読み、同意の上、出版した。

データの利用可能性に関する声明
該当なし。

利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。

脚注
出版社からのコメント：MDPIは、出版された地図や所属機関の管轄権に関する主張については中立的な立場をとっています。

記事情報
Nutrients. 2022 Dec; 14(24): 5269.
オンライン公開 2022 Dec 10. doi: 10.3390/nu14245269
PMCID: PMC9786016
PMID: 36558427
Taiwo Bankole、1 Hung Winn、2 および Yuanyuan Li1、*。
Annunziata Lapolla、アカデミックエディター
1メリーランド大学栄養・食品科学科、カレッジパーク、メリーランド州、20742、米国
2ミズーリ大学産科・婦人科・女性健康学部、コロンビア、ミズーリ州、65212、米国
*Correspondence: ude.dmu@51ilesor
Received 2022 Nov 14; Accepted 2022 Dec 7.
Copyright © 2022 by the authors.
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