一般的な精神疾患患者における脳と身体の健康状態の評価

2023年4月27日 11:48

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図1. 精神神経疾患における脳と体の健康スコア（臓器系別
各臓器系（脳2、身体7）および各個人について、臓器およびシステムの健康スコアを算出した。0点は健康で正常な臓器機能を示し（すなわち、健康な比較対象者全体の中央値）、0点以下は年齢と性別をコントロールした上で臓器の健康状態が悪化していることを示している。放射状の軸は、各神経精神疾患および健康な比較対象者の間で推定された臓器およびシステムの健康スコアの平均を示す。すべての身体表現型を使用して、総合的な身体健康スコアを推定した。各グループの個人にわたる推定臓器およびシステムの健康スコアの分布を、補足1のeFigure 6に示す。
図2. 精神神経疾患における脳と身体の健康スコア（診断群による層別化
放射状プロットは、各神経精神疾患における平均推定臓器健康スコアを示す。各プロットにおける臓器システムは、最小値から最大値までの平均健康スコアに従って反時計回りに整理された。
図3. 診断的疾患分類と診断横断的疾患分類の精度
A, ロジスティック回帰モデルを学習し、特定の疾患と健常対照を含む個人の診断状態を分類した。臓器別の表現型偏差スコアを用いて、臓器系ごとに分類モデルを構築した。各行は1つの対象疾患群を表し、アイコンは受信者動作特性曲線下面積（AUC）で定量化される分類精度を示すように配置されている。B, ロジスティック回帰モデルを学習して、疾患ペア間で個人の診断状態を分類した。各行は1つの対象疾患グループを表し、アイコンは各疾患グループを他のすべてのグループから区別する際の平均精度を示すように配置されている。
表. 診断名で層別した人口統計学的特性
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一般的な精神疾患患者における脳と身体の健康状態の評価

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ピーディーエフ

独自調査
2023年4月26日
一般的な精神疾患患者における脳と身体の健康状態の評価

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2804355?guestAccessKey=bd178e83-ea72-44b2-839e-cced76ad8d74&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jamapsychiatry&utm_content=olf&utm_term=042623

Ye Ella Tian, MBBS, PhD1; Maria A. Di Biase, PhD1; Philip E. Mosley, MD, PhD2,3,4; et alMichelle K. Lupton, PhD5; Ying Xia, PhD4; Jurgen Fripp, PhD4; Michael Breakspear, MD, PhD6,7; Vanessa Cropley, PhD1; Andrew Zalesky, PhD1,8
著者名所属記事情報
JAMA Psychiatry. 2023年4月26日オンライン公開 doi:10.1001/jamapsychiatry.2023.0791
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インタビュー記事
オーディオ（25:41）
一般的な精神疾患患者における脳と身体の健康状態の評価

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キーポイント
Question 一般的な精神神経疾患の患者において、特定の臓器系は健康不良を示すか？
結果精神神経疾患の成人85748人と健常対照者87420人を含むこの多施設共同集団ベースのコホート研究では、体の健康状態、特に代謝系、肝系、免疫系の不調が、脳の変化よりも精神疾患の顕著な現れであることがわかった。しかし、神経画像の表現型によって、異なる神経精神疾患の診断の区別が可能になった。
重篤な精神神経疾患の管理は、身体の不調の重要性を認識し、脳と身体の両方の機能を回復させることを目標とすべきであろう。
要旨
重要性精神医学において、身体の健康や慢性的な医学的併存疾患は過小評価され、治療が不十分で、しばしば見過ごされている。精神神経疾患における脳と身体の健康状態を多臓器、全身で評価することで、患者の脳と身体の健康状態を系統的に評価することができ、新たな治療標的を特定できる可能性がある。
目的一般的な精神神経疾患における脳と7つの身体システムの健康状態を評価すること。
デザイン、設定、参加者米国、英国、オーストラリアの複数の人口ベースの神経画像バイオバンク（UK Biobank、Australian Schizophrenia Research Bank、Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle Flagship Study of Ageing、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ、Prospective Imaging Study of Ageing、 Human Connectome Project-Young Adult、Human Connectome Project-Aging）で、脳の画像表現型、生理測定、血液および尿ベースのマーカーを統一した。2006年3月から2020年12月までに取得した横断データを用いて、臓器の健康状態を調査した。2021年10月18日から2022年7月21日までデータを解析した。統合失調症、双極性障害、うつ病、全般性不安障害を含む1つ以上の一般的な神経精神疾患の生涯診断を受けた18歳から95歳の成人、および健康な比較グループを対象とした。
主な成果と測定脳と7つの身体システムの健康と機能を指標化した複合的な健康スコアの標準的な参照範囲からの逸脱。副次的アウトカムとして、診断の分類（疾患対コントロール）および診断間の区別（疾患対疾患）の精度を、受信者動作特性曲線下面積（AUC）を用いて測定した。
結果この研究には、あらかじめ選択された精神神経疾患を持つ85 748人（男性36 324人）と、健康な対照者87 420人（男性40 560人）が含まれました。体の健康状態、特に代謝、肝臓、免疫の健康状態を示すスコアは、調査対象となった4つの神経精神疾患すべてにおいて、標準的な基準範囲から逸脱していました。統合失調症（体のAUC = 0.81 [95% CI, 0.79-0.82]; 脳のAUC = 0.79 [95% CI, 0.79-0.79] ）、双極性障害（体のAUC = 0.67 [95% CI, 0.67-0.68]; 脳のAUC = 0.67-0.68] ）は脳の変化と比べて体の不調がより顕著な病状を表している。 68]; 脳のAUC = 0.58 [95% CI, 0.57-0.58]), うつ病 (身体のAUC = 0.67 [95% CI, 0.67-0.68]; 脳のAUC = 0.58 [95% CI, 0.58-0.58]), 不安 (身体のAUC = 0.63 [95% CI, 0.63-0.63]; 脳のAUC = 0.57 [95% CI, 0.57-0.58]). しかし、脳の健康状態は、身体の健康状態よりも、異なる神経精神医学的診断をより正確に区別することができた（統合失調症-その他：身体の平均AUC = 0.70 [95% CI, 0.70-0.71] および脳の平均AUC = 0.79 [95% CI, 0.79-0.80]; 双極性障害-その他：身体の平均AUC = 0. 60 [95% CI, 0.59-0.60] および脳の平均AUC = 0.65 [95% CI, 0.65-0.65]; うつ病-その他：身体の平均AUC = 0.61 [95% CI, 0.60-0.63] および脳の平均AUC = 0.65 [95% CI, 0.65-0.66]; 不安-その他：身体の平均AUC = 0.63 [95% CI, 0.62-0.63] および脳の平均AUC = 0.66 [95% CI, 0.65-0.66).
結論と関連性この横断的研究では、神経精神疾患は、体の健康状態の悪化という実質的かつ大きく重なる刻印を共有していた。定期的に身体の健康状態をモニタリングし、身体と精神の統合ケアを行うことで、精神疾患患者における身体合併症の悪影響を軽減することができるかもしれない。
はじめに
精神疾患は、一般集団と比較して、冠状動脈性心臓病、肥満、糖尿病などの慢性身体疾患の罹患率が高い1,2。このことは、罹患率、障害、死亡率の増加による世界的な健康・経済的負担に大きく寄与しています3,4。しかし、精神科医療やサービスにおいて、身体の健康は何十年も軽視され、不適切に管理されてきました1。
精神医学における身体的健康に対する認識が高まっているにもかかわらず、5,6 慢性的な身体疾患を認識し治療することは依然として課題となっています。適切なプライマリケアへのアクセス不足7、診断の影に隠れている8,9、一部の患者における医学的問題の認識10や報告の難しさなど、精神疾患を持つ人々のヘルスケアにおける既存の格差により、患者の身体的健康の悪化は過小評価されていると考えられる。
Firthらのレビューに要約されているように、ほとんどのメタ研究は精神科における心血管と代謝の併存疾患に焦点を当てている5。感染症13や免疫関連の併存疾患14,15も調査されているが、他の身体システムに影響を及ぼす一般的な疾患の慢性疾患負担についてはほとんど調査されていない6,16。したがって、脳と身体の健康の関連、および身体システム間の関連疾患リスクと身体の多重症はまだ十分に特徴付けられていない。
我々は、一般的な精神神経疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、全般性不安障害）における脳と身体の健康状態について系統的に調査した。10万人以上の脳画像、生理学的測定、血液や尿に基づくマーカーを用い、2つの脳と7つの身体システムの複合的な臓器健康スコアを確立しました。さらに、健康な比較対象者をもとに、各臓器の健康スコアの年齢・性別ごとの標準的な参照範囲を算出し、上記疾患を持つ人がどの程度標準範囲から逸脱しているかを定量化しました。これにより、各神経精神疾患の多臓器健康プロファイルを作成し、各個人の身体システムおよび身体的健康におけるこれらのプロファイルの相対的効果を推定することができました。重篤な精神神経疾患の管理は、身体的健康の重要性を認識し、脳と身体の両方の機能回復を目標とすべきであると提言する。
方法
参加者
本研究は、2006年3月から2020年12月までに以下のコンソーシアム研究に参加した個人から取得した脳画像データ（構造および拡散強調磁気共鳴画像［MRI］）と身体および生理データ（利用可能な場合）を統合したものです： UK Biobank、Australian Schizophrenia Research Bank、Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of Ageing、Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative、Prospective Imaging Study of Ageing、Human Connectome Project-Young Adult、および Human Connectome Project-Aging. データはすべて横断的なものである。T1強調MRI脳画像は、7つのコンソーシアムから集められた18歳から95歳の22005人分、拡散強調MRI脳画像は、Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Study of Ageingを除くすべてのコホートからの20 283人分（平均年齢［SD］；範囲年齢、（60.6［11.5］；18-95歳））入手できた。身体的および生理学的評価は、UK Biobankに参加する175 944人（平均［SD］；範囲年齢、54.8［8.1］；37-74歳）から入手したものである。
倫理的承認は、UK BiobankについてはNorth West Multi-centre Research Ethics Committee、Australian Schizophrenia Research BankについてはMelbourne Health Human Research Committee (Project ID: 2010. 250) から得た。 250）、Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of Ageingは、Austin Health、St Vincent's Health、Hollywood Private Hospital、Edith Cowan Universityの機関倫理委員会、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeは、各施設の機関および/または国内研究委員会の倫理基準、1964年のHelsinki宣言およびその後の修正または同等の倫理基準に従っている； Prospective Imaging Study of Ageingは、QIMR Berghofer Medical Research InstituteとUniversity of QueenslandのHuman Research Ethics Committeesから、Human Connectome Projectは、ワシントン大学・ミネソタ大学Human Connectome Projectコンソーシアムから。各コホートに関する詳細は、サプリメント1のeMethodsに記載されている。すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。本研究は、Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）報告ガイドラインに従った。
脳と体の表現型
皮質厚、皮質および皮質下灰白質（GM）体積を含むT1強調MRIから得られた領域特異的な脳の表現型を選択し、脳のGMの健康をプロファイルした（補足1の電子表1）。脳白質（WM）の健康状態は、分画異方性、平均拡散率を含むWM微細構造の路特異的な測定値を用いてプロファイリングされた（補足1の表2）。データはComBat17,18を用いて整合性をとり、部位やスキャナーのばらつきを抑制した。画像処理、品質管理、および表現型抽出の詳細は、サプリメント1のeMethodsに記載されている。
UK Biobank参加者については、身体評価、血液および尿サンプルのアッセイを利用することができた。7つの身体システムの機能と健康状態を知らせることが知られている身体的および生理学的測定値を選択し、肺系、筋骨格系、腎系、代謝系、肝系、心血管系、および免疫系に分類した（補足1の図1Aおよび表3参照）。データキュレーションと欠損データの取り扱いについては、Supplement 1のeMethodsに記載されている。
標準的なモデリング
神経精神疾患やその他の重篤な疾患のない人を対象に、場所、スケール、形状に関する一般化加法モデル20を用いて、脳と身体の各表現型について成人期における性特異的な規範範囲（平均値と百分率）を設定した（補足1の図1B）（補足1のeMethods）。神経精神疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、全般性不安障害）を持つ人の標準化された表現型偏差スコア（zスコア）を推定するために、規範となる基準範囲を使用した21、22。偏差スコアは、脳と体の表現型ごとに（年齢と性別で）別々に推定し、個人が基準中央値から何回標準偏差がずれているかを定量化する。健常者の偏差スコアは、10倍クロスバリデーションを用いて推定した（Supplement 1のeMethods）。
臓器系に特化した健康スコアの推定
表現型偏差スコアを臓器系レベルでまとめ、多臓器の健康プロファイルを系統的にマッピングするための原則的アプローチを開発した。表現型は、2つの脳系（GMとWM）（補足1の表1と表2）と7つの身体系（肺、筋骨格、腎臓、代謝、肝、心血管、免疫）（補足1の表3）の健康と機能との関連に基づいてグループ化した。特定のシステムに関連するすべての表現型の確立された規範範囲からの偏差は、その後、各システムと個人のための単一の臓器別健康スコア（OHS）を得るために結合された（精神疾患を併存している人を除く）。健康スコアは、OHS = 0が健康で正常な臓器機能の中央値を示し、OHS < 0が臓器の健康悪化の可能性を示唆するように、年齢と性別を制御して調整した。
例えば、代謝健康スコアの表現型の重みを推定するために、患者グループは、糖尿病やリポタンパク質代謝障害を含む慢性代謝性疾患と診断された人々で構成された（補足1のeMethodsおよびeTable 4）。このように、慢性代謝疾患を区別する表現型は、複合メタボリックヘルススコアを計算する際に高い重み付けがなされ、他の臓器系についても同様である（補足1のeFigure 1C）。この表現型の重みを用いて，1つ以上の精神神経疾患を持つ人の臓器健康スコアを算出した（補足1のeMethodsおよびeTable 5-9）．
表現型重みの推定に使用された個体と同じ個体について臓器健康スコアが計算されないように、10倍のクロスバリデーションが行われた。また、すべての身体表現型を使用して、複合身体健康スコアを計算した。障害群と健康な比較群との間の臓器健康スコアの差は、年齢と性別で調整した共分散分析を用いて検定した。偽発見率（FDR）は、4つの障害グループ×10の臓器システム＝40のテストにわたってBenjamini-Hochberg手順を使用していた。表現型偏差スコアに基づいて個人の診断状態を分類するために、クロスバリデーションのロジスティック回帰モデルをトレーニングした（図1Dおよび補足1のeMethods）。
結果
この研究には、あらかじめ選択された精神神経疾患を持つ85 748人（男性36 324人）と、健康な対照者87 420人（男性40 560人）が参加しました。表は、人口統計学的および臨床的特徴を示しています。
規範となるモデル
203の画像、血液、尿、生理学的マーカーについて、成人寿命にわたる標準的な基準範囲を設定した。表現型の変動は、評価された他の20の分布ファミリーと比較して、Box-Cox t分布によって最もよくモデル化された（サプリメント1の図2参照）。加齢に伴う軌道の線形および非線形パターンの両方が、さまざまな表現型にわたって捉えられていた（補足1の図3）。
精神神経疾患における多系統の健康プロファイル
神経精神疾患患者では、年齢・性別をマッチさせた健常者と比較して、すべての臓器別健康スコアが平均して有意に低いことがわかった（図1、2、補足1の電子図4-6）。特に、統合失調症（平均［SD］OHS、-1.65［1.80］）、双極性障害（平均［SD］OHS、-0.81［1.48］）、うつ病（平均［SD］OHS、-0.80［1.49］）、全般性不安障害（平均［SD］OHS、-0.53［1.35］）は健康者と比較して身体の健康スコアが顕著に低かった。4つの障害で一貫して、臓器の健康状態の悪さは、代謝系（平均OHS範囲：-1.24～-0.45）、肝系（平均OHS範囲：-0.85～-0.21）、免疫系（平均OHS範囲：-0.65～-0.19）、腎系（平均OHS範囲：-0.37～-0.12）などで最も顕著だった（図2）。
調査した疾患のうち、脳の健康状態は統合失調症の人で最も悪かった（平均［SD］GM/WM OHS, -0.37 [0.63]/-0.12 [0.67] ）。一方、双極性障害（平均［SD］ GM/WM OHS, -0.11 [0.62]/-0.16 [0.52] ）、うつ病（平均［SD］ GM/WM OHS, -0.14 [0.77]/-0.15 [0.65] ）、全般性不安障害（平均［SD］ GM/WM OHS, -0.10 [0.53]/-0.10 [0.45] ）群では健康対照者と比較してわずかに脳の健康度が低いのみだった。脳の健康スコアに認められた効果量は、双極性障害、うつ病、不安神経症で観察される微妙な脳の構造変化と一致していた23-26が、統合失調症の効果量は比較的小さいか中程度だった27,28。
脳と身体の表現型による診断分類
含まれる疾患の神経基盤にもかかわらず，統合失調症（受信者動作特性曲線下面積 [AUC], 0.81; 95% CI, 0.79-0.82），双極性障害（AUC, 0.67; 95% CI, 0.67-0.68），うつ病（AUC, 0.67; 95% CI, 0.67）に対して身体表現型は最も正確な診断分類を提供すると判明した。 67-0.67）、全般性不安障害（AUC = 0.63; 95% CI, 0.63-0.63）と、脳の表現型（統合失調症のAUC = 0.79 [95% CI, 0.79-0.79], 双極性障害 = 0.58 [95% CI, 0.57-0.58], 鬱 = 0.58 [95% CI, 0.58-0.58], 不安 = 0.57 [95% CI, 0.57-0.58]) と個々の身体系の双方に比べ（図3A.）脳と身体のどちらの表現型の偏差が2つの神経精神医学的診断を最も正確に区別するか（transdiagnostic）を検討したところ、脳の表現型が身体の表現型を大幅に上回ることがわかった（統合失調症-その他：身体の平均AUC = 0.70 [95% CI, 0.70-0.71] と脳の平均AUC = 0.79 [95% CI, 0.79-0. 79］；双極性障害-その他：身体の平均AUC＝0.60［95％CI、0.59-0.60］、脳の平均AUC＝0.65［95％CI、0.65-0.65］；鬱-その他：身体の平均AUC＝0.61［95％CI、0. 60-0.63]、脳の平均AUC = 0.65 [95% CI, 0.65-0.66]; 不安-その他：身体の平均AUC = 0.63 [95% CI, 0.62-0.63] 、脳の平均AUC = 0.66 [95% CI, 0.65-0.66]) (Figure 3B).
補足的な解析
補足的に、神経変性疾患（認知症）で評価された臓器健康スコアと上記の知見を対比するために、分析を行った。上記の所見と同様に、認知症では体の健康状態が著しく悪いことがわかった（平均 [SD] OHS, -1.61 [1.73] ）。ほとんどの人（6269/6506 [96.4%]）は、身体機能評価の時点で認知症の発症を経験していなかった。しかし、脳の健康状態は、調査した4つの神経精神疾患と比較して、認知症の人（平均 [SD] GM/WM OHS, -0.59 [0.56]/-0.20 [0.60] ）では大幅に悪かった（補足1の図4-6）。これらの4つの精神神経疾患とは異なり、脳の表現型は認知症の分類においてすべての身体系を上回ることがわかった（GM AUC, 0.91; 95% CI, 0.91-0.91, WM AUC, 0.83; 95% CI, 0.83-0.84）が、身体の表現型は引き続き適度な診断有用性を示した（AUC, 0.73; 95% CI, 0.72-0.73）（補足資料 1 の図 8A）．このことは、神経変性が、身体的な健康状態の悪さに比べて、認知症の顕著な症状であることを示唆している。また、認知症は、脳の偏差の明確なプロファイルによって特徴付けられ、他の4つの診断グループと正確に区別できることがわかった（平均GM AUC, 0.89; 95% CI, 0.89-0.89 および平均WM AUC, 0.81; 95% CI, 0.81-0.82 ）（補足1の図8B）。一対のトランス診断分類の精度は、補足1の図9AおよびBに示されている。認知症に関連する上位の脳GMおよびWMの表現型を、補足1の図9CおよびD、図10に示す。
考察
この横断研究では、集団ベースのコホートを用いて成人期の脳と身体機能の規範モデルを確立することにより、4つの一般的な精神神経疾患について多系統の健康プロファイルをマッピングしました。その結果、これらの精神神経疾患と診断された人は、脳の表現型の標準的な基準範囲からの逸脱を特徴とするだけでなく、健康な人と比較して、複数の身体システムにわたってかなり健康状態が悪いことが示された。身体的健康の低下は、脳の健康よりも精神神経疾患の顕著な症状であった。しかし、脳の表現型は、精神神経疾患の診断のペアをより正確に区別することを可能にした。
複数の身体システム（代謝、肝、免疫、腎など）において、確立された基準範囲から大きく逸脱しているにもかかわらず、身体機能評価から数年後でさえ、慢性的な身体合併症はしばしば診断されなかった（補足1の図7参照）。これらの身体的健康結果における格差は、精神疾患患者に共通する身体検査、7,29予防スクリーニング、介入、30,31、標準的な医療システムへのアクセスの欠如を反映していると考えられる5。
4つの精神神経疾患グループ全体で、代謝系、肝系、免疫系は一貫して健康状態の悪いスコアを示しました。代謝系の健康状態の悪さは、精神疾患患者における糖尿病、メタボリックシンドローム、35、36、肥満などの代謝性疾患の発症リスクの増加が一般的に報告されていることと一致しており、抗精神病薬による悪影響38や慢性ストレスに一部起因すると考えられる39、40。慢性的な心理的ストレスは精神疾患と関連し、視床下部-下垂体-副腎軸や内分泌・代謝系の調節不全を引き起こす41-43。したがって、神経精神疾患における代謝の健康状態の悪さという我々の発見は、代謝および内分泌経路の調節不全によって、慢性ストレスがこれらの症状の遺伝的体質を悪化させたことによると考えられる。肝臓の健康状態の悪化は、精神疾患患者における過度のアルコール摂取44、B型肝炎やC型肝炎の感染率の上昇13,45、向精神薬による肝障害46,47と関連しているかもしれない。これとは対照的に、免疫力の低下は、免疫炎症反応と精神疾患の間の相互的なリスク増加の推進要因または結果である可能性がある14,48,49。程度は低いものの、これらの患者では腎臓の健康状態が著しく悪いことも観察され、これは気分安定剤、特にリチウムの有害作用と一部関係があるかもしれない50,51一方、肺と筋骨格系の健康の低下は喫煙、52疾患関連の座り込み、身体活動不足、53および社会的引きこもりと関連があるかもしれない54。
体の健康状態の悪化は、中年期の早すぎる老化とも関連している。55,56このことは、脳の老化が促進されるプロセスを示唆しており、加齢に関連した疾患のリスクが高まる人がいることを説明するものであると考えられる。これらの仮説を検証するためには、精神疾患の経過を通じて脳と身体の健康の相互作用を明らかにする縦断的研究が必要である。
診断分類において、体の表現型は一般に脳よりも正確であったが、脳の表現型の分類モデルは、異なる診断の区別においてすべての体のシステムを凌駕していた。このモデルは、臨床現場での疾病分類を目的としたものではなく、精神神経疾患において脳と身体システムがどのように異なる影響を受けるかを示す代替的かつ定量的なマッピングを提供するものである。その結果、脳GMとWMの異常偏差のパターンは、異なる精神神経疾患間で比較的区別されることが示唆された。この区別は、不安障害、うつ病、双極性障害と比較して統合失調症で最も強く、後者3つは正確に区別することができなかった。これは、UK Biobankコホートにおいて統合失調症と比較して3疾患の併存率が高いこと（補足1のeMethods）、診断の不安定さ57,58、3疾患間で神経生物学や神経行動メカニズムが共有されていること59-62などで一部説明できると考えられる。
補足分析では、参照点を提供するために、体の健康状態が悪いという我々の知見を、一般的な神経変性疾患（すなわち、認知症）と比較しました。その結果、認知症は、研究対象としたすべての疾患の中で、脳と体の健康状態が最も悪いことがわかりました（補足1の図4）。認知症はしばしば進行性のGM喪失を伴うが、標準範囲からの最も極端な逸脱は、4つの神経精神疾患と一致して、代謝系と肝臓系で観察された（補足1の図5）。認知症におけるインスリン抵抗性と肝機能障害の組み合わせは、血液脳関門を通過するアミロイドや肝臓で生成される毒性代謝物の脳からの除去が不十分となり、脳の炎症と病態につながるという仮説がある65。なお、身体表現型の評価は、参加者が比較的若く（表）、身体機能評価時に認知症の発症や診断を経験していない（前駆期、6269/6506 [96.4%]）時に行われた。66,67）。生涯を通じて臓器の健康状態を追跡し、身体や脳のシステムがここで確立した標準的な基準範囲から最初に逸脱する時期を特定するためには、プロスペクティブ研究が必要である。また、私たちの臓器健康スコア、特に代謝と肝臓の健康スコアが認知症の発症を予測し、認知症リスクのある個人の早期特定を可能にするかどうかを検証するための将来の研究が必要である。
私たちの発見は、病気特有の向精神薬や心理療法を補完するために、一般市民が身体疾患に用いる予防的公衆衛生原則や戦略（例：糖尿病予防プログラム68）を精神科医療に導入することを支持する生物学的証拠を提供する。これは、神経精神疾患全体の疾病負担と死亡率を減少させる費用対効果の高い方法である可能性がある5。
1,31我々の研究で開発された臓器別健康スコアは、一般的な精神神経疾患を持つ人々の脳と身体の健康状態を体系的かつ全体的に評価することを可能にした。この臓器別健康スコアが、発症前の身体合併症の予測や、身体疾患を発症するリスクのある人の特定を可能にするかどうかについては、さらなる研究が必要である。その結果、新たな予防策につながる可能性があります。
制限事項
本研究には限界があります。身体表現型は1つのコホート（UK Biobank）でしか入手できず、このコホートの参加者の年齢範囲は他のコホート（18～95歳）に比べて狭かった（37～74歳）。このため、成人のライフスパンにおける身体システムの加齢に伴う変化の包括的な特徴付けには限界がありました。脳の健康スコアは、MRIに由来する表現型に限定された。脳内代謝物の磁気共鳴分光法69,70のような神経画像表現型を含めることで、ここで用いたMRI由来の表現型を補完し、初期の脳機能障害に対してより敏感な方法で脳の健康状態をさらに特徴付けることができるであろう。しかし、MRI検査やその他の生理学的マーカーは、臨床現場やプライマリケアで広く利用されており、直接、費用対効果が高く、実行可能な臨床導入が容易である。さらに、脳と身体の健康状態の偏差を個人内で比較することは、すべての個人についてすべての脳と身体の表現型を入手できるわけではないので、実行不可能であった。また、研究対象としたコホートに固有のバイアスを認識することも重要である。UK Biobankは、主に白系イギリス人の祖先から構成されており、様々な人種や民族の個人で我々のモデルを検証するためには、さらなる研究が必要である。重篤な疾患を持つ人は、特定の評価に参加できなかったり、参加しにくかったりして、疾患コホートにおけるサンプリングバイアスが生じ、疾患の重症度や併存疾患を過小評価する可能性がある71。
結論
この研究では、脳と体の健康状態について、標準的な基準範囲からの著しい逸脱が、本研究の神経精神疾患を持つ人々の複数の臓器系にわたって明らかになった。代謝系、肝系、免疫系は、調査した障害の中で最も健康状態や機能が悪いことが示された。一般的な神経精神疾患の神経基盤は明確であるにもかかわらず、本研究の結果は、体の健康と機能の低下は、患者において継続的な治療を必要とする重要な病気の症状である可能性を示唆しています。精神科診療において、身体の健康を定期的にモニタリングし、身体と精神の統合的なケアを行うことは、精神疾患患者における身体的併存症の悪影響を軽減するための費用対効果の高い目標を提供することになるかもしれない。
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記事情報
出版を受理した： 2023年2月15日
オンラインで公開： 2023年4月26日 doi:10.1001/jamapsychiatry.2023.0791
コレスポンディングオーサー Ye Ella Tian, MBBS, PhD, Department of Psychiatry, Melbourne Neuropsychiatry Centre, Melbourne Medical School, the University of Melbourne, Level 3, Alan Gilbert Building, 161 Barry St, Carlton, Melbourne, Victoria, 3053, Australia (ye.tian2@unimelb.edu.au).
著者貢献： Tian博士は、本試験の全データにアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性について責任を負うものである。
コンセプトとデザイン： Tian、Zalesky。
データの取得、分析、または解釈：すべての著者。
原稿の作成： Tian、Zalesky。
重要な知的内容について、原稿を批判的に修正した：全著者。
統計解析： Tian、Zalesky。
資金を得た： Tian、Zalesky。
事務的、技術的、材料的支援： Tian、Mosley、Lupton、Breakspear、Zalesky。
監修： Cropley、Zalesky。
利益相反の開示： Zalesky博士は、本研究実施中にNational Health and Medical Research Council Senior Research Fellowshipからの助成を受けたことを報告した。その他の情報開示は報告されていない。
資金援助/サポート Tian博士は、Mary Lugton Postdoctoral Fellowshipの支援を受けた。Zalesky博士は、Senior Rebecca L. Cooper Fellowshipの支援を受けた。Cropley博士は、National Health and Medical Research Councilの助成金APP1177370の支援を受けた。Breakspear博士は、National Health and Medical Research Council grant APP2008612の支援を受けています。このプロジェクトのデータ収集と共有の一部は、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (National Institutes of Health Grant U01 AG024904) および Department of Defense ADNI (Department of Defense award number W81XWH-12-2-0012) から資金提供を受けています。
資金提供者／スポンサーの役割資金提供者は、本研究の設計および実施、データの収集、管理、分析および解釈、原稿の準備、レビュー、承認、ならびに原稿の出版への提出の決定について、いかなる役割も担っていない。
データ共有声明：補足2を参照。
その他の貢献本論文の作成に使用したデータの一部は、Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisationの助成を受けたAustralian Imaging Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of Ageing（AIBL）から得たもので、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）データベース（ https://adni.loni.usc.edu/ ）で公開されていた。AIBLの研究者はデータを提供したが、本報告書の解析や執筆には参加していない。AIBL の研究者は、https://aibl.csiro.au/ に掲載されています。本論文の準備に使用したデータの一部は、ADNIデータベース（https://adni.loni.usc.edu/）から入手したものである。そのため、ADNI内の研究者は、ADNIの設計と実施に貢献し、またはデータを提供したが、本報告書の解析や執筆には参加しなかった。ADNI研究者の完全なリストは、http://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf で見ることができる。Australian Schizophrenia Research Bankの主任研究員に感謝する： Vaughan Carr, Ulrich Schall, Rodney Scott, Assen Jablensky, Bryan Wowry, Patricia Michie, Stanley Catts, Frans Henskens, Christos Pantelis, Carmel Loughland. Australian Schizophrenia Research Bankの主任研究員は、本報告書の解析および執筆には参加していない。データの一部は、メルボルン大学（オーストラリア、ビクトリア州、パークビル）でホストされているLinkage Infrastructure, Equipment and Facilities-General Purpose Graphics Processing Unit施設を使用してキュレーションおよび解析されました。この施設は、LIEF助成金LE170100200の支援を受けて設立されました。
追加情報：主要な生物医学データベースであるUK Biobank、Human Connectome Project、National Institute of Mental Health data archiveに謝意を表します。Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeは、National Institute on Aging、National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering、AbbVie、Alzheimer's Association、Alzheimer's Drug Discovery Foundation、Araklon Biotech, BioClinica, Biogen, Bristol Myers Squibb, CereSpir, Cogstate, Eisai, Elan Pharmaceuticals, Eli Lilly, EuroImmun, F. Hoffmann-La Rocheとその関連会社Genentech、Fujirebio、GE Healthcare、IXICO、Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development、Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development、Lumosity、Lundbeck、Merck、Meso Scale Diagnostics、NeuroRx Research、Neurotrack Technologies、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Pfizer、Piramal Imaging、Servier、Takeda Pharmaceutical Company、およびTransition Therapeuticsです。カナダ保健研究所は、カナダにおけるアルツハイマー病ニューロイメージング・イニシアチブの臨床施設を支援するための資金を提供しています。民間からの寄付は、Foundation for the National Institutes of Healthによって促進されています。助成団体はNorthern California Institute for Research and Educationで、本研究は南カリフォルニア大学ロサンゼルス校のAlzheimer's Therapeutic Research Instituteによって調整されています。Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeのデータは、南カリフォルニア大学ロサンゼルス校のLaboratory for Neuro Imagingによって提供されています。この記事の作成に使用したデータの一部は、Prospective Imaging Study of Ageingから入手したものです：オーストラリア政府のNational Health and Medical Research Council (APP1095227)の助成により、Genes, Brain and Behaviourデータベースから入手した。本論文の作成に使用したデータの一部は、Australian Schizophrenia Research Bankから入手したものである。Australian Schizophrenia Research Bankは、オーストラリア政府National Health and Medical Research Council、Pratt Foundation、Ramsay Health Care、Viertel Charitable Foundation、Schizophrenia Research Instituteから支援を受けています。
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