ラクトバチルス・プランタラムCCFM1180は、腹部脂肪組織におけるエストロゲン受容体αの活性化と腸内細菌叢由来の代謝産物エストロゲンの制御により、エストロゲン欠乏により誘発される肥満を抑制する

哉百名

2023年10月30日 11:02

本文へスキップ記事へスキップ
エルゼビアのロゴ

食品科学とヒューマンウェルネス
第13巻、第2号、2024年3月、765-777ページ
ラクトバチルス・プランタラムCCFM1180は、腹部脂肪組織におけるエストロゲン受容体αの活性化と腸内細菌叢由来の代謝産物エストロゲンの制御により、エストロゲン欠乏により誘発される肥満を抑制する
著者リンクオーバーレイパネルを開くQian Chen a b, Chunxia Mei a b, Min Guo a b c d, Botao Wang a b e, Haiqin Chen a b c d, Jianxin Zhao a b c d, Gang Wang a b c d, Wei Chen a b c
もっと見る
概要
シェア
引用
https://doi.org/10.26599/FSHW.2022.9250065
権利とコンテンツの取得
クリエイティブ・コモンズ・ライセンス
オープンアクセス
ハイライト

CCFM1180は卵巣摘出ラットの脂質異常を緩和する。

CCFM1180は腹部脂肪組織におけるERαの発現とレプチン濃度を増強する。

CCFM1180の抗肥満作用は大腸酪酸の増加と関連する。

CCFM1180は卵巣摘出ラットにおいてBAプールの組成をポジティブに制御する。

概要
脂質代謝異常は一般的に閉経期に起こる。エストロゲン欠乏は、卵巣摘出ラットにおいて過剰なエネルギー摂取と脂質代謝異常を引き起こし、肥満の原因となることが示されている。プロバイオティクスは抗肥満作用を示し、その基礎メカニズムは広く報告されている。本研究では、ラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）CCFM1180が、エストロゲン欠乏ラットにおいて、食欲抑制、体重コントロール、肥満誘発性異常の是正、肝臓脂質代謝促進、肝機能保護などの代謝的効果を示すことを実証した。エストロゲン欠乏ラットにおけるCCFM1180の抗肥満作用および抗脂質血症作用に関連するメカニズムを明らかにした。その結果、CCFM1180は、エストロゲン受容体α（ERα）の発現を活性化し、腹部脂肪組織におけるレプチンレベルを上昇させることにより、摂食量を劇的に減少させることが示された。これらの変化は、酪酸濃度の増加や胆汁酸構造の回復と相まって、脂質代謝を促進するのに役立った。さらに、CCFM1180の投与は、外因性エストロゲンの補充よりも安全であることが判明した。したがって、L. plantarum CCFM1180は、更年期の脂質異常を予防・緩和するための新たな治療戦略と考えられる。

グラフィカル抄録

ダウンロード高解像度画像ダウンロード（157KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード

前の記事次の記事
キーワード
胆汁酸腸内細菌叢更年期障害卵巣摘出術短鎖脂肪酸

はじめに
エストロゲンは、グルコースホメオスタシスと脂質代謝の調節に関係している [1] 。ホルモン環境の変化と閉経期移行は代謝の健康に悪影響を及ぼし、血糖上昇、脂質異常症、腹部脂肪蓄積などの状態を引き起こす [2] 。中国人女性を対象とした研究では、更年期移行期に肥満度と総体脂肪率が有意に増加し、閉経後女性は閉経前女性に比べてグリコシル化ヘモグロビンA 1cと血中脂質プロファイルが高値を示すことが示された［3］。特に、閉経期の代謝障害は、高血圧、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、糖尿病などの疾患の発症や進行を促進する [4], [5], [6], [7] 。閉経によって誘発された肥満は、エストロゲン補充療法によって回復させることができ、脂肪の蓄積と肝臓代謝におけるエストロゲン受容体αの重要な役割が認識されている [8], [9], [10]．ERαは糖新生と脂質代謝の制御に重要である [11], [12]。

プロバイオティクスは、十分な量を投与することで宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物である [13] 。更年期障害の伝統的な治療法であるホルモン補充療法に伴う発がんリスクを軽減することができるため、食事戦略として、プロバイオティクスの導入は更年期女性の健康管理にますます注目を集めている。プロバイオティクスは、閉経後の骨粗鬆症や膣感染症の予防など、更年期女性にとっていくつかの健康上の利点があることが指摘されている [14], [15] 。腸内細菌叢と宿主生理には強い相関関係があることが指摘されている [16] 。さらに、短鎖脂肪酸（SCFA）や胆汁酸（BA）などの腸内細菌叢由来の化合物には、複数の生物学的機能がある [17] 。BAsの代謝を促進するプロバイオティクスは、コレステロール値を低下させることが示されている [18] 。BAsは、コレステロール異化の主な下流産物として、食餌性脂肪の吸収、脂質吸収の促進、およびエネルギー恒常性を調節するための全身性内分泌機能のシグナル伝達の役割を果たす [19] 。腸内細菌叢由来のもう一つの代謝産物であるSCFAは、遊離脂肪酸受容体を活性化し、食欲不振ホルモンの分泌を誘発することにより、体重とインスリン感受性を制御する [20] 。乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスは、SCFAの産生を促進することができる［21］。

本研究では、ラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）CCFM1180が、エストロゲン欠乏によって誘発される代謝障害の緩和に及ぼす影響について検討した。CCFM1180がエストロゲン欠乏による肥満にどのように影響するかを明らかにするため、組織におけるERα発現を定量化し、腸内細菌叢と腸内細菌叢由来化合物への影響も評価した。

材料と方法
2.1. L. plantarum株
L. plantarum CCFM1180株は、L. plantarum 30M5株と命名された以前の研究 [22]に記載されているように調製した。動物経口投与用の細胞懸濁液は、培養した細菌細胞を滅菌スキムミルクに懸濁し、最終細胞密度が1×109 CFU/mLになるように調製した。この懸濁液（1 mL）を毎日ラットに投与した。

2.2. 動物モデルとサンプル採取
SPF Biotechnology Co. Ltd.（中国、北京）から購入した12週齢の特定病原体フリー（SPF）グレードの雌性Sprague Dawleyラット（n = 24）を無作為に用いた。(Ltd.（中国、北京）から購入した12週齢の特定病原体フリー（SPF）グレードの雌性Sprague Dawleyラット（n = 24）を無作為に4群に分けた（各群n = 6）。ラットは標準的な実験条件下で飼育し、標準的な餌と水を自由に摂取できるようにした。1群はSham手術を行い（Sham手術群）、術後2週目から4週間、毎日スキムミルク（1mL）を経口投与した。他の群は両側卵巣摘出術を行った。術後1週間の安静後、卵巣摘出ラットにβ-エストラジオールの腹腔内注射（OVX+E2群）、スキムミルクの経口投与（OVX群）、L. plantarum CCFM1180の経口投与（OVX+CCFM1180群）を4週間毎日行った。処置の詳細を図1に示す。ラットを用いたすべての処置は、江南大学の実験動物管理および動物福祉倫理委員会（プロトコル番号：JN. No 20210330S0720611[045]）に従って行った。ラットの摂餌量と体重は毎週記録した。新鮮な糞便を採取し、ラットを一晩絶食させた後、イソフルランで麻酔し、犠牲とした。血清、腹部脂肪、脳、肝臓、回腸遠位部と結腸の内容物を採取し、-80℃で保存した。

図1
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（75KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図1. 動物実験の手順。β-エストラジオールをオリーブ油に溶解し、ラットの体重に応じて投与した。

2.3. 血清および肝臓生化学分析
血清総コレステロール（TC）、トリグリセリド（TG）、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルカリホスファターゼ（ALP）、乳酸脱水素酵素（LDH）は、自動生化学分析装置（BS-480 Automatic Biochemical Analyzer, Shenzhen Myriad Biomedical Electronic Co. , Ltd.、中国）を用いて測定した。China）を用いて測定した。血清中の循環ペプチドYY（PYY）、レプチン、インターロイキン-6（IL-6）および肝臓のCYP7A1の濃度は、酵素結合免疫吸着測定キット（Nanjing SenBeiJia Biological Technology Co.）肝臓中のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、マロンジアルデヒド（MDA）、TCの濃度は、南京建成生物工学研究所の市販キットを用いて測定した。組織中のタンパク質は、Beyotime Biotechnology Co. (Ltd.（中国、上海）のキットを用いて組織中のタンパク質を測定し、組織中の他の分子の濃度を定量化した。

2.4. 腹部脂肪組織におけるERαの発現とレプチン濃度
視床下部および腹部脂肪組織のRNAは、既述のように抽出した[22]。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応試験には以下のプライマーを用いた： ERα_F：5′-CAAACCAATGCACCATCGATAA-3′、ERα_R：5′-TTTTCGTATCCCGCCTTTCA-3′、Gapdh_F：5′-CAACGGGAAACCCATCACCA-3′、Gapdh_R：5′-ACGCCAGTAGACTCCACGACAT-3′。定量的発現結果は、2-ΔΔCt法を用いて解析した。肝ERαのレベルは、酵素結合免疫吸着測定キット（Jiangsu Meimian Biotechnology Co.）腹部脂肪組織中のレプチンレベルは、市販のキット（Nanjing SenBeiJia Biological Technology Co.）

2.5. BAの定量と分析
BAは、Johnら[23]が記載した方法で回腸末端内容物から抽出した。具体的には、凍結乾燥した回腸末端内容物（約50 mg）を秤量後、粉砕し、メタノール（1 mL）に溶解した。遠心分離（15000×g、15分）により上清を得、質量分析（MS）システム（Q Exactive Orbitrap、Thermo Fisher、USA）に連結した液体クロマトグラフィーシステム（Dionex UltiMate 3000、Thermo Fisher、USA）を用いて分析した。サンプルはACQUITY UPLC® HSS T3カラム（2.1 × 100 mm、1.8 µm；Waters、アイルランド）を用いて35℃で分離した。移動相Aには1 mmol/L酢酸アンモニウムを含む水を、移動相Bには1 mmol/L酢酸アンモニウムを含むメタノールを選択した： 1) B相：20 %から60 %で6分間、2) B相：60 %から100 %で19分間、100 %で1分間維持、3) B相：100 %から50 %で2分間、4) B相：50 %から80 %で2分間。流速は0.3 mL/分であった。MS検出はネガティブモードで行い、質量電荷比（m/z）はフルMSスキャンモードでm/z 50からm/z 750の範囲であった。標準品の保持時間およびm/z値との比較により、BAを同定した。

2.6. SCFAの定量と分析
凍結乾燥した大腸内容物中の酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸を含む SCFA は、既述の方法 [24] に従って検出・分析した。

2.7. 糞便微生物叢分析
糞便細菌 DNA は、以前の研究 [25] に記載された方法で抽出した。α多様性は、faith_pd、observed_otus、およびshannon指標に基づいて、各サンプルの細菌群集を特徴付けるために考慮した。β多様性は、主配置分析（PCoA）プロットを用いて調べ、糞便微生物群の多様性を表現した。

2.8. 統計解析
統計解析およびプロットの取得には、GraphPad Prism version 9.0 software（GraphPad Software Co. 統計解析では、異なる実験群を比較するために、Dunnettの多重比較検定を用いた通常の一元配置分散分析を行った。結果は平均値±標準偏差で示した。0.05未満のP値は統計的に有意な差に相当する。糞便微生物叢とBAsまたはSCFAsのPCoAおよび相関分析は、R（バージョン3.6.2）で行った。

結果
3.1. CCFM1180は卵巣摘出ラットの体重、食欲、高脂血症を抑制する
卵巣摘出により、エネルギー代謝に異常が生じた。図2Aに示すように、卵巣摘出ラットに外因性エストロゲンを補充すると、卵巣摘出群と比較して体重増加が有意に減少した。特に、CCFM1180を投与した卵巣摘出ラットの体重増加は、シャム手術群と同程度であったが、OVX群より有意に低かった。すべてのラットの摂餌量を4週間モニターした（図2B）。OVX群のラットは、エストラジオールを十分に摂取した群（Sham-operated群およびOVX+E2群）よりも摂餌量が多かった。さらに、OVX+CCFM1180群のラットの摂餌量はOVX群よりも有意に低く、CCFM1180の介入を延長すると摂餌量は徐々に正常レベルに戻った。β-エストラジオールおよびCCFM1180の投与は、卵巣摘出ラットのPYYレベルをわずかに上昇させたが、各群間に有意差は認められなかった（図2C）。図2Dに示すように、CCFM1180は卵巣摘出ラットの血清レプチン濃度を効果的に上昇させた。血清HDL-C、LDL-CおよびTC濃度は、群間で有意差を示さなかった（図2E-G）。しかし、CCFM1180はTG濃度を低下させることにより、卵巣摘出ラットの脂質異常症を効果的に緩和した（図2H）。代謝障害に関連する炎症因子として、血清IL-6レベルを調べた（図2I）。両側卵巣のないラットは高濃度の血清IL-6を示した。β-エストラジオールとCCFM1180の投与は、卵巣摘出ラットのIL-6濃度を有意に低下させた。

図2
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（349KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図2
ダウンロード高解像度画像ダウンロード(215KB)
ダウンロードフルサイズ画像をダウンロード
図2. 卵巣摘出ラットにおけるCCFM1180の抗肥満効果。(A）投与中の体重変化。(B）CCFM1180の28日間投与により、1日の摂餌量が減少した。(C）血清中のPYY濃度。(D）血清中のレプチン濃度はCCFM1180投与により増加した。(E-H）血清中の脂質代謝産物（HDL-C、LDL-C、TCおよびTG別）。(I)血清中IL-6濃度はCCFM1180投与により有意に減少した。OVX群と比較して、*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

3.2. CCFM1180は卵巣摘出ラットの肝脂質レベルを低下させ、肝機能を改善する
卵巣摘出により、肝脂質濃度は有意に上昇した（図3A）。β-エストラジオール投与と同様に、CCFM1180投与は卵巣摘出ラットの肝脂質レベルを低下させた。このことは、CCFM1180投与群の肝TCレベルが卵巣摘出群のそれよりも低いことからも示される。AST、ALT、ALPおよびLDHレベルを含む肝機能の生化学的マーカーを試験した。図3B-Eに示すように、卵巣摘出により、ラットの血清ALT、AST、ALP、LDH濃度は有意に上昇した。CCFM1180投与は、卵巣摘出ラットのALT、AST、LDH濃度をかなり低下させた。E2を投与した卵巣摘出ラットでは、ALPおよびLDH濃度が有意に低下した。肝臓の酸化的損傷の程度を測定するために、肝臓のSODおよびMDAレベルを測定した。卵巣摘出ラットは肝臓のSODとMDAレベルが有意に高かった（図3FとG）。対照的に、CCFM1180で処置した卵巣摘出ラットのSODおよびMDAレベルは、Sham手術ラットと同程度であった。β-エストラジオールを投与した卵巣摘出ラットでは、肝臓のMDA濃度が投与しなかったラットよりも有意に低かった。さらに、肝CYP7A1の濃度は、β-エストラジオールおよびCCFM1180投与後に完全に回復した（図3H）。

図3
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（442KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図3. CCFM1180は卵巣摘出ラットの肝代謝を逆転させ、肝機能を保護する。(A）肝臓総コレステロール。(B-E）それぞれALT、AST、ALP、LDHの肝酵素値。(F-G）SODおよびMDAの肝臓酸化損傷の程度。(H）肝臓におけるCYP7A1の発現。OVX群と比較して、*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

3.3. CCFM1180は腹部脂肪組織におけるERαの発現とレプチン濃度を増加させる
卵巣機能がない場合でも、卵巣摘出ラットの腹部脂肪組織におけるERαの発現は、CCFM1180によって有意に増加した（図4A）。他の組織のエストロゲン受容体に対するCCFM1180の影響を調べるため、肝臓と視床下部におけるERαのレベルを評価した（図4BおよびC）。腹部脂肪組織の場合とは対照的に、卵巣摘出ラットの肝臓と視床下部におけるERαレベルは、エストラジオール処理によってのみかなり影響を受け、CCFM1180処理では影響を受けなかった。卵巣摘出ラットの腹部脂肪におけるレプチンレベルは、Sham手術ラットよりも低かった（図4D）。さらに、腹部脂肪組織中のレプチンレベルはCCFM1180投与により有意に上昇した。CCFM1180とは異なり、β-エストラジオール投与は卵巣摘出ラットの腹部脂肪組織中のレプチンレベルにほとんど影響を与えなかった。

図4
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（208KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図4. 腹部脂肪に対するCCFM1180の効果。 A-C）腹部脂肪、肝臓、視床下部におけるエストロゲン受容体の発現。(D）腹部脂肪におけるレプチン。OVX群と比較して、*P < 0.05、**P < 0.01。

3.4. CCFM1180は卵巣摘出ラットの腸内細菌叢組成を調節する
faith_pd指数、shannon指数、observed_otu指数は、卵巣摘出ラットの糞便微生物叢のα多様性が減少していることを示した（図5A）。CCFM1180またはβ-エストラジオール投与は、α多様性を増加させた。UniFrac重み付けPCoAの結果によると、腸内細菌叢コミュニティは異なるグループ間で明確なクラスターを示さなかった（図5B）。CCFM1180は卵巣摘出ラットの糞便微生物叢の群集構造を変化させた。門レベルでは、CCFM1180はファーミキューテス類の存在量をわずかに減少させ、バクテロイデーテス類の存在量を有意に増加させた（図5C）。さらに、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の比（F/B）は、卵巣摘出により有意に増加したが、β-エストラジオールおよびCCFM1180処理により明らかに減少した（図5D）。線形判別分析有効サイズ（LEfSe）を用いて、各群の優勢微生物群のバイオマーカーとして使用できる分類群を同定した（図5E）。ファミリーレベルでは、バクテロイデス科、ブドウ球菌科、タンネレラ科の相対的な存在量は、OVX+CCFM1180ラットと偽手術ラットの間で同等であった（図5F）。さらに、CCFM1180投与群では、アッケマンソウ科と連鎖球菌科の相対量が高く、うどんこ病科とデスフォビブリオナ科の相対量が他の群より低かった。属レベルでは、卵巣摘出ラットの腸内細菌叢にはRuminiclostridium 6が欠如していた（図5G）。しかし、この属はCCFM1180およびβ-エストラジオール処理後に再び出現した。他のグループと比較して、CCFM1180処理グループはBacteroidesの存在量がかなり増加した（図5H）。Adlercreutzia属はCCFM1180処理群でのみ認められた（図5I）。

図5
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（641KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図5
ダウンロード高解像度画像ダウンロード(563KB)
ダウンロードフルサイズ画像をダウンロード
図5. 卵巣摘出ラットの腸内細菌叢組成に対するCCFM1180の効果。(A）α多様性。(B）PCoA分析で示されたβ多様性。(C）ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の相対的存在量。(D）F/Bのラジオ波。(E) LEfSe分析。P<0.05かつLDAスコア>2.0の分類群を示す。LEfSe解析はhttp://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy。(F）腸内細菌叢のファミリーレベルの変化。(G) Ruminiclostridium 6の相対的存在量。(H) バクテロイデスの相対的存在量。(I)アドラークロイツアはCCFM1180投与群にのみ存在した。OVX群と比較して、*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

3.5. CCFM1180は大腸でのSCFA産生を促進する
偽手術ラットと卵巣摘出ラットの大腸内容物中のSCFA（酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸）レベルは同程度であった（図6）。CCFM1180およびβ-エストラジオール投与群は、卵巣摘出群と比較してSCFAの産生を促進した。β-エストラジオール処理は酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸の含量を有意に増加させたが（図6A-D）、CCFM1180処理は酪酸と吉草酸の含量をかなり増加させた（図6CおよびD）。

図6
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（234KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図6. 大腸内容物中のSCFAsレベル。(A）酢酸、（B）プロピオン酸、（C）酪酸、（D）吉草酸。OVX群と比較して、*P < 0.05。

3.6. CCFM1180は卵巣摘出ラットの回腸遠位部におけるBA代謝を変化させる
卵巣摘出前後で、卵巣摘出ラットの回腸遠位部では胆汁の分泌が明らかに増加した（図7）。卵巣摘出後のラットの回腸では、非抱合型および抱合型BAを含む回腸BA濃度が上昇していた（図7A）。卵巣摘出ラットの回腸における非共役BAの割合は98.17 %から87.8 %に減少した。CCFM1180投与後、抱合型BAおよび全BAの含量は有意に減少し、非抱合型BAの割合は95.99 %に維持された。一方、OVX+E2群では、非共役BAが全BAの28.72％を占めるに過ぎず、他の群よりかなり低かった。さらに、部分最小二乗判別分析（PLS-DA）を用いて、各群のBAプールの構造を調べた（図7B）。その結果、E2投与群ではBAプールの構造が他群と有意に異なっていた。一方、CCFM1180投与群では、偽手術群と同様の構造であった。各群のBA組成を図7Cに示す。偽手術ラットの回腸における支配的なBAはコール酸（CA）であり、次いでβ-ムリコール酸（β-MCA）であった。PLS-DAの結果と同様に、OVX群とOVX+CCFM1180群のBAプールの組成は偽手術群と同様であった。しかし、OVX+E2群と偽手術群の間には有意な差が観察された。例えば、CAとβ-MCAの割合はOVX+E2群で有意に低く、チェノデオキシコール酸（CDCA）の割合はかなり高かった。回腸で検出されたBAsの濃度を図7Dに示す。タウロコール酸（TCA）、グリココール酸（GCA）、タウリン-β-ムリコール酸（T-β-MCA）およびタウロヒオデオキシコール酸（THDCA）の濃度は、シャム手術群と比較して、卵巣摘出ラットで有意に上昇したが、CCFM1180投与後は正常レベルに戻った。

図7
ダウンロード高解像度画像ダウンロード（607KB）
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図7
ダウンロード高解像度画像ダウンロード(403KB)
ダウンロードフルサイズ画像をダウンロード
図7. 卵巣摘出ラットの回腸BAs代謝に対するCCFM1180の効果。(A）回腸内容物中のBAs濃度。(B）PLS_DA分析。(C）異なるグループにおける胆汁酸の相対組成。(D1-D8）CA、CDCA、β-MCA、TCA、TCDCA、GCA、DCA、HDCA、T-β-MCA、THDCAの代表的な胆汁酸の存在量。ヒオデオキシコール酸：HDCA、タウロヘノデオキシコール酸： TCDCA、デオキシコール酸： DCA、グリコールイソコール酸： GLCA、リトコール酸： LCA。OVX群と比較して、*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001。

3.7. 相関分析
図8Aは、腹部脂肪組織におけるERαの発現とレプチン濃度（血清中または腹部脂肪組織中）との相関を示す。血清中および腹部脂肪組織中のレプチンレベルは、ERα mRNAのレベルと正の相関があった。腹部脂肪組織のレプチンレベルは、血清レプチンに有意に正の相乗効果を及ぼした。多変量相関分析を行い、腸内細菌関連代謝物と臨床結果との間の方向性の関係を記述した（図8B）。相関ヒートマップから、酪酸はTGおよびHDL-Cとそれぞれ負の相関および正の相関を示し、肝臓のTCはBA（GCA、TCDCA、T-β-MCAおよびTCA）と正の相関を示した。CDCAと酢酸は肝臓の異常と負の相関を示した。

図8
ダウンロード高解像度画像ダウンロード(346KB)
ダウンロードフルサイズ画像のダウンロード
図8. 相関解析。(A）腹部脂肪中のERαとレプチンの相関。統計解析にはピアソン相関係数検定を用いた。(B）細菌由来の代謝産物（胆汁酸およびSCFA）と臨床指標の多変量解析。*p < 0.05、**p < 0.01。

考察
肥満は広く関心を集めている慢性疾患である。閉経は、卵巣機能とエストロゲン産生が低下する、女性の人生における注目すべき時期である。閉経が始まると、女性は代謝障害のために体重増加や脂肪蓄積、特に腹部脂肪蓄積を経験する傾向がある。脂質異常症は、更年期に起こる最も一般的な代謝障害である。本研究の結果、CCFM1180の抗閉経期肥満および脂質異常症作用は、ERα mRNAのアップレギュレーション、腹部脂肪組織におけるレプチン産生の増加、および微生物叢由来の活性代謝産物（SCFAsおよびBAs）の制御と関連していることが示された。

以前の研究で、我々は卵巣摘出が有意な体重増加を誘発することを報告した [25]。卵巣摘出マウスとは異なり、卵巣摘出ラットの体重増加は摂餌量の増加と関連していることが指摘されている。ラットとマウスは卵巣摘出に対して種特異的な反応を示す。卵巣摘出による体重増加は、ラットでは摂食亢進と活動低下によって媒介されるが、マウスでは主に活動低下と代謝率低下によって媒介される [26] 。とはいえ、卵巣摘出による食欲亢進は、エストラジオールの補充によって改善することができる。エストラジオールは、自由摂食下で視床下部におけるERα転写活性のアップレギュレーションを通じて摂食量を減少させる［27］。同様に、我々の結果は、エストロゲン補充が視床下部におけるエストロゲン受容体の発現を有意に増加させることを示した。さらに、CCFM1180は、卵巣摘出ラットの摂餌量を減少させることにより、体重をコントロールするようであった。卵巣摘出ラットの食欲は、CCFM1180投与後、時間依存的に正常に戻った。エストロゲン処理とは異なり、CCFM1180処理は視床下部のエストロゲン受容体を刺激することによって卵巣摘出ラットの食欲を抑制することはなかった。一般に、プロバイオティクスはL細胞を刺激し、グルカゴン様ペプチド1やPYYなどの腸内ホルモンの分泌を増加させることができる［28］、［29］。体内で最大の分泌器官である腸は、食欲のコントロールに重要な役割を果たす腸管ホルモンを分泌する [30]。実験の結果、CCFM1180は「食欲不振ホルモン」であるPYYのレベルを上昇させたが、その調節の程度は有意ではなく、したがって、PYYの調節作用は摂食量減少の主因ではなかった。我々の以前の研究では、乳酸菌が卵巣摘出マウスの腹部脂肪組織においてERαの発現を促進することが指摘されていた[25]。そこで、卵巣摘出ラットの脂肪組織におけるERα発現を測定した。予想通り、卵巣摘出ラットの腹部脂肪組織におけるERα発現もCCFM1180によって刺激された。レプチンは脂肪組織から分泌されるペプチドホルモンであり、循環レプチンレベルはエネルギー貯蔵と食物摂取を反映する［31］。Yiら[32]は、ERαがレプチンの発現を誘導することを報告している。この点を考慮し、血清と腹部脂肪組織の両方でレプチン濃度を測定した。CCFM1180は、血中および脂肪組織中のレプチン濃度を有意に上昇させた。相関分析の結果、脂肪細胞におけるレプチンレベルは、ERα mRNAレベルと有意な正の相関を示した。さらに、ERα mRNAレベルは血清レプチンレベルと有意に正の相関があった。従って、CCFM1180は、腹部脂肪におけるERαの発現を刺激することによりレプチンの分泌を増加させ、卵巣摘出ラットの食欲を抑制した。一方、β-エストラジオールの補充は、腹部脂肪におけるERαの発現に影響を与えなかった。エストロゲン暴露は、腹腔内脂肪細胞におけるERα mRNA発現を変化させることはできないが、女性の皮下脂肪細胞におけるERα発現をアップレギュレートすることが指摘されている［33］。別の研究では、閉経後早期および後期女性の内臓脂肪組織では、17β-エストラジオールのERαに対する影響は認められなかったが、閉経後期女性グループの脂肪組織では、17β-エストラジオール投与によりERα：ERβの比が20％低下したことが示されている［34］。したがって、エストロゲン補充によるエストロゲン受容体の調節は、組織特異的であるだけでなく、エストロゲン受容体のタイプにも関係している可能性がある。全体として、我々の結果は、CCFM1180がエストロゲンの補充とは異なる方法で食欲を抑制することを示している。

エストロゲン欠乏期におけるCCFM1180の代謝上の利点は、卵巣摘出ラットの血中脂質および肝臓の脂質代謝障害の有意な改善と肝臓傷害の抑制にも反映された。肝臓は、正常な生理的代謝を確保するために、脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールの代謝を調整する注目すべき存在であり、この調整は、肝機能障害のために肥満個体では有効でない可能性がある[35]。エストロゲンは、ERα活性を介して肝グルコースホメオスタシスと肝コレステロール産生を調節する [36] 。注目すべきことに、卵巣摘出ラットの肝臓におけるERα発現レベルは、無傷の卵巣を持つラットと同等であり、β-エストラジオール投与後にのみ有意に増加した。これらの結果は、Mohamedら[37]の結果と一致した。CCFM1180は脂肪組織のERαに対して正の効果を示したが、肝臓のERαに対しては同様の効果が認められなかったことは、強調しておく価値がある。卵巣摘出ラットでは、エストロゲンの産生部位が卵巣から多くの顎外部位に移行する。脂肪組織は、卵巣外エストロゲン合成の重要な部位である。脂肪組織で合成されたエストロゲンは、パラクリンまたは分泌様式で生物学的に活性である [38]。したがって、CCFM1180投与が脂肪組織におけるエストロゲンの合成を刺激したものと推測された。しかし、脂肪組織で合成されるエストロゲンの総量は限られているため、局所的にしか生物学的効果を発揮できない。したがって、エストロゲン治療とは異なり、卵巣摘出ラットにおいてCCFM1180が発揮する代謝調節は、肝エストロゲン受容体とは無関係であった。

乳酸菌は、腸内細菌叢の構造と多様性を調節することにより、脂質代謝を調節することができる［39］。肥満の個体と痩せた個体の微生物叢組成は異なっており、肥満の個体では微生物の豊かさの減少がしばしば観察される［40］。CCFM1180は、卵巣摘出ラットの腸内細菌叢の豊かさを増加させ、それはα多様性の増加として現れた。閉経後のF/B比の増加は、エネルギーの過剰蓄積につながる [41]。卵巣摘出肥満ラットのF/B比は、CCFM1180によって制御された。F/B比の増加は肥満の指標としては推奨されないが、腸内細菌叢の大部分を構成する2つの主要細菌門の相対的な存在量は、痩せ型マウスと肥満マウスで異なっている [42], [43]．ファーミキューテス属はバクテロイデス属よりも炭水化物代謝酵素を多く持つため、肥満の個体ではファーミキューテス属の存在量が多いほど、より大きなエネルギー収穫と関連している [44] 。対照的に、バクテロイデス類が多いほど、体脂肪の減少と正の相関がある [45] 。バクテロイデス類に属するバクテロイデス（g_Bacteroides）の存在量は、血清TG値と負の相関があることが、中国と韓国における分析で示されており、バクテロイデス類が代謝の恒常性維持に有益であることが示唆されている [46], [47] 。CCFM1180によってバクテロイデス類、例えばg_Bacteroidesやf_Tannerellaceaeの存在量が著しく増加したため、F/B比が低下した。

腸内構造の変化に加えて、SCFAsやBAsのような腸内細菌叢由来の代謝産物の変化は、宿主のエネルギー恒常性に大きく影響する。酢酸、プロピオン酸、酪酸などのSCFAは、大腸内で食物繊維やレジスタントスターチを発酵させる常在細菌によって産生される［48］。SCFAsは、食事誘発性肥満の発症中に宿主のエネルギー代謝を調節することができる［49］。我々の研究では、偽手術群とOVX群のSCFAは同程度であったが、エストロゲン補充によりSCFA含量は劇的に増加した。この増加は、エストロゲンの代謝を増加させるために必要な、より顕著な腸内代謝作用のために生じたと考えられる［50］。CCFM1180は、我々の研究において酪酸含量を有意に増加させたが、これはCCFM1180によって誘導された腸内細菌叢の変化に起因する。特に、SCFAは、多糖類を分解して酪酸を産生するRuminiclostridiumのような微生物によって増強される [51], [52]。相関分析の結果、酪酸塩とHDL-C値との間には正の相関があり、酪酸塩とTG値との間には負の相関があることが示された。酪酸塩は、アデノシン三リン酸消費量を増加させ、ミトコンドリア機能を刺激することにより、マウスにおける食事誘発性肥満とインスリン抵抗性を予防・治療することが指摘されている [53]。このように、酪酸の増加はエストロゲン欠乏による脂質異常の抑制を促進する。BAsは、腸内の微生物と宿主の共代謝に影響を与える別の代謝産物群である [54]。BAsは肝臓でのコレステロールの異化に由来し、腸での食事脂肪の吸収と消化を促進する [55] 。BAsは通常、食物摂取により小腸への放出が促されるまで胆嚢に保持されている。その後、BAの大部分は腸で吸収される [56]。この研究では、過食により卵巣摘出ラットの回腸に大量のBAが出現することが観察された。おそらく、腸からコレステロールや脂肪を十分に吸収し、ある種の不溶性物質の排泄を促進するためには、高濃度のBAが必要だからであろう [57], [58]．しかしながら、BA合成における唯一の律速酵素であるCYP7A1の発現は、卵巣摘出後に減少した。この減少は、肝臓がBAレベルの変化に応じてBA活性化核内受容体ファルネソイドX受容体を介してBA合成を効率的に増減させ、BAのプールを一定に保つことができるBAフィードバック抑制機構のために起こったと考えられる [59] 。BAのホメオスタシスの変化は、肝臓の代謝ホメオスタシスに影響を与え、肝臓の炎症や代謝性疾患の発症につながると予想される [55] 。卵巣摘出ラットにおける重度の肝臓酸化ストレス（MDAとSOD）と肝機能異常、および肝臓のコレステロール値上昇は、異常なBA合成と関連している可能性がある。例えば、OVX群では、GCA、TCDCA、T-β-MCA、TCAが高値を示し、これらは肝臓のTC値と正の相関があった。CCFM1180投与により、卵巣摘出ラットのBA組成におけるこれらの変化が回復した。CCFM1180投与群のBAプールの組成は、偽手術群と同様であった。CCFM1180治療と一致して、エストロゲン補充は卵巣摘出ラットの食欲抑制、体重コントロール、脂質代謝を達成した。対照的に、BAプールの組成はβ-エストラジオールの補充によってかなり影響を受けた。外因性エストロゲンはコレステロール胆石形成の主要な危険因子であるため、閉経前および閉経後の女性におけるエストロゲンの長期使用は、コレステロール胆石の発生率を増加させる可能性が高い [60]。この観点から、更年期の肥満と脂質代謝の治療には、エストロゲンの補充よりもプロバイオティクスを用いた戦略の方が安全である。

結論
本研究により、L. plantarum CCFM1180のエストロゲン欠乏による代謝障害に対する有益な効果が実証された。CCFM1180による治療は、食欲抑制、体重コントロール、脂質異常症の緩和、肝障害の軽減など、様々な代謝改善効果を示した。外因性エストロゲンの補充とは異なり、CCFM1180は腹部脂肪組織におけるERαの発現とレプチンの分泌を増加させ、後者は卵巣摘出ラットの摂食量を減少させた。肝臓（タンパク質）と視床下部（mRNA）のエストロゲン受容体レベルには影響を与えなかったことから、CCFM1180によるERαの調節は組織特異的であるようであった。CCFM1180によって誘導される腸内細菌叢および腸内細菌叢由来の代謝産物（SCFAsおよびBAs）の変化は、卵巣摘出ラットの脂質代謝産物含量を高め、エストロゲン離脱によって誘導される血中脂質および肝臓代謝障害を減弱させるために重要である。さらに、CCFM1180の投与は、特にBAsに対する効果の点で、エストロゲンの補充よりも安全であることが判明した。

利益相反
Wei ChenはFood Science and Human Wellness誌の編集委員であり、本論文の編集審査および掲載の決定には関与していない。著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。

謝辞
本研究は、中国国家自然科学基金会（31972052, 32021005, 31820103010）、中央大学基礎研究基金（JUSRP22006, JUSRP51501）、江蘇省食品安全品質管理共同創新センターの助成を受けた。

参考文献
[1]
Y. Ren, M. Zhang, Y. Liu, et al.
閉経と2型糖尿病の関連性
Menopause, 26 (2019), pp.325-330, 10.1097/GME.000000001200
ScopusGoogle Scholarで見る
[2]
M. Hyvärinen, H.K. Juppi, S. Taskinen, et al.
メタボリックヘルス、更年期、身体活動-4年間の追跡調査
Int. J. Obes, 46 (2022), pp.544-554, 10.1038/s41366-021-01022-x
スコープで見るGoogle Scholar
[3]
C.J. Chang, C.H. Wu, W.J. Yao, et al.
中国人女性における心血管疾患危険因子と年齢、閉経および中心性肥満の関係
Int. J. Obes, 24 (2000), pp.1699-1704, 10.1038/sj.ijo.0801457
スコープで見るGoogle Scholar
[4]
K. Stamatelopoulos, M. Apostolakis, A. Augoulea, et al.
閉経後の高血圧発症は、ほとんどが肥満とインスリン抵抗性と関連している
Maturitas, 124 (2019), p. 139, 10.1016/j.maturitas.2019.04.089
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
[5]
V. ヴェネツサナキ、S.A.ポリゾス
更年期と非アルコール性脂肪性肝疾患：治療の視点に焦点を当てた総説
Curr. Vasc. Pharmacol., 17 (2019), 546-555頁, 10.2174/1570161116666180711121949
ScopusGoogle Scholarで見る
[6]
P.C. Li, I. Tsai, C.Y. Hsu, et al.
子宮摘出女性における高脂血症のリスク-台湾におけるレトロスペクティブ・コホート研究
Sci. Rep, 8 (2018), pp.1-8, 10.1038/s41598-018-31347-z
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
[7]
M. Wang, W. Gan, C. Kartsonaki, et al.
中国における閉経状態、自然閉経年齢と糖尿病リスク：30万人の女性を対象とした10年間の前向き研究
Nutr. Metab. (Lond.)., 19 (2022), pp.1-12, 10.1186/s12986-022-00643-x
Google Scholar
[8]
M.B. Sørensen, A.M. Rosenfalck, L. Højgaard, et al.
閉経後の肥満とサルコペニアは性ホルモン補充療法によって回復する
Obes. Res, 9 (2001), pp.622-626, 10.1038/oby.2001.81
スコープで見るGoogle Scholar
[9]
P. Moccia, R. Belda-Montesinos, A. Monllor-Tormos, et al.
更年期移行期における体重と脂肪量：ホルモン調節因子
Gynecol. Endocrinol., 38 (2022), 99-104頁, 10.1080/09513590.2021.2004395
スコープで見るGoogle Scholar
[10]
S. Della Torre, V. Benedusi, G. Pepe, et al.
食事性必須アミノ酸は肝エストロゲン受容体αを介して卵巣摘出マウスの肝臓代謝を回復させる
Nat. Commun., 12 (2021), p. 6883, 10.1038/s41467-021-27272-x
スコープで見るGoogle Scholar
[11]
A.L.ヘヴナー、D.J.クレッグ、F.モーヴェ＝ジャーヴィス
メタボリックシンドロームの発症におけるエストロゲン受容体の作用障害
Mol. Cell. Endocrinol., 418 (2015), 306-321頁, 10.1016/j.mce.2015.05.020
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
[12]
S. Qiu, J.T. Vazquez, E. Boulger, et al.
肝エストロゲン受容体αは男性における糖新生と脂質代謝の制御に重要である
Sci. Rep, 7 (2017), pp.1-12, 10.1038/s41598-017-01937-4
Scopusで見るGoogle Scholar
[13]
F. グアナー、G. シャーフスマ
プロバイオティクス
Int. J. Food Microbiol, 39 (1998), pp.237-238, 10.1016/S0168-1605(97)00136-0
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
[14]
S. フイドロム、M.A.ベグ、T.マスード
閉経後骨粗鬆症とプロバイオティクス
Curr. Drug Targets., 22 (2021), 816-822頁, 10.2174/1389450121666201027124947
スコープで見るGoogle Scholar
[15]
J.E. Bisanz, S. Seney, A. McMillan, et al.
閉経後女性を対象とした二重盲検プラセボ対照臨床試験における膣内マイクロバイオームと宿主応答に対するプロバイオティクスの効果を調べるシステム生物学的アプローチ
PLoS One, 9 (2014), Article e104511, 10.1371/journal.pone.0104511
スコープで見るGoogle Scholar
[16]
K. Wang, M. Liao, N. Zhou, et al.
Parabacteroides distasonisはコハク酸と二次胆汁酸の産生を介して肥満と代謝機能不全を緩和する
Cell Rep, 26 (2019), 222-235頁, 10.1016/j.celrep.2018.12.028
グーグルスカラー
[17]
M. 宇佐美昌彦、三好昌彦、山下博史
肝硬変における腸内細菌叢と宿主代謝
World J. Gastroenterol, 21 (2015), p. 11597, 10.3748/wjg.v21.i41.11597
スコープで見るGoogle Scholar
[18]
M. ジョーンズ、C.マルトーニ、S.プラカシュ
ラクトバチルス・ロイテリ菌NCIMB 30242によるコレステロール低下とステロール吸収阻害：ランダム化比較試験
Eur. J. Clin. Nutr, 66 (2012), pp.1234-1241, 10.1038/ejcn.2012.126
スコープで見るGoogle Scholar
[19]
J.R. Swann, E.J. Want, F.M. Geier, et al.
宿主組織コンパートメントにおける胆汁酸代謝の全身的な腸内微生物の調節
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 108 (2011), 4523-4530頁, 10.1073/pnas.1006734107
スコープで見るGoogle Scholar
[20]
E.E.カンフォラ、J.W.ヨッケン、E.E.ブレイク
体重とインスリン感受性の制御における短鎖脂肪酸
Nat. Rev. Endocrinol., 11 (2015), 577-591頁, 10.1038/nrendo.2015.128
スコープで見るGoogle Scholar
[21]
Y. Cheng、J. Liu、Z. Ling
短鎖脂肪酸産生プロバイオティクス：サイコバイオティクスの新規供給源
Crit. Rev. Food Sci. Nutr (2021), pp.1-31, 10.1080/10408398.2021.1920884
スコープで見るGoogle Scholar
[22]
Q. Chen, B. Wang, S. Wang, et al.
プロバイオティクスとイソフラボンによる腸内細菌叢構造の調節は、卵巣摘出マウスの代謝障害を緩和する。
Nutrients, 13 (2021), p. 1793, 10.3390/nu13061793
スコープで見るGoogle Scholar
[23]
C. John, P. Werner, A. Worthmann, et al.
ヒドロキシステロールと胆汁酸の同時測定のための液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析に基づくメソッド
J. Chromatogr. A, 1371 (2014), pp.184-195, 10.1016/j.chroma.2014.10.064
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
[24]
G. Wang, Q. Chen, P. Tian, et al.
ネズミのフタル酸ジ（2-エチルヘキシル）曝露によるさまざまな毒性には、腸内細菌叢の異常が関与している可能性がある。
Environ. Pollut., 261 (2020), Article 114164, 10.1016/j.envpol.2020.114164
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
[25]
Q. Chen, Q. Kong, P. Tian, et al.
乳酸菌は生体結合能、抗酸化能、腸内細菌叢の制御を介してフタル酸ジ（2-エチルヘキシル）誘発肝臓および精巣毒性を緩和する
Environ. Pollut. (2022), Article 119197, 10.1016/j.envpol.2022.119197
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
[26]
M.M. Witte, D. Resuehr, A.R. Chandler, et al.
雌性マウスとラットは卵巣摘出に対して種特異的な代謝および行動反応を示す
Gen. Comp. Endocrinol., 166 (2010), pp.520-528, 10.1016/j.ygcen.2010.01.006
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
[27]
N. ドラガノ、E.ミルバンク、M.ロペス
エストラジオールと食欲：食べるべきか食べないべきか
Mol. Metab., 42 (2020), 10.1016/j.molmet.2020.101061
Google Scholar
[28]
Z. Z. Zhang, X. Liang, Y. Lv, et al.
プロバイオティクスの2型糖尿病関連代謝の改善および調節に対するin vitro評価
J. Funct. Foods, 64 (2020), Article 103664, 10.1016/j.jff.2019.103664
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
[29]
S.D. Forssten, M.Z. Korczyńska, R.M. Zwijsen, et al.
乳酸菌に対するラットの満腹ホルモン濃度と飼料摂取量の変化
食欲, 71 (2013), pp.16-21, 10.1016/j.appet.2013.06.093
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
[30]
A. デ・シルヴァ、S.R.ブルーム
腸内ホルモンと食欲制御：肥満の治療標的としてのPYYとGLP-1に焦点をあてて
Gut Liver, 6 (2012), p. 10, 10.5009/gnl.2012.6.1.10
スコープで見るGoogle Scholar
[31]
K. Wynne, S. Stanley, B. McGowan, et al.
食欲コントロール
J. Endocrinol, 184 (2005), 291-318頁, 10.1677/joe.1.05866
スコープで見るGoogle Scholar
[32]
K.W. Yi, J.H. Shin, H.S. Seo, et al.
3T3-L1脂肪細胞におけるレプチン発現調節におけるエストロゲン受容体-αおよび-βの役割
肥満, 16 (2008), 2393-2399頁, 10.1038/oby.2008.389
スコープで見るGoogle Scholar
[33]
M. Dieudonne, M. Leneveu, Y. Giudicelli, et al.
ヒト脂肪細胞における機能的エストロゲン受容体αおよびβの証拠：領域特異性およびエストロゲンによる制御
Am. J. Physiol.-Cell Ph., 286 (2004), C655-C661頁, 10.1152/ajpcell.00321.2003
スコープで見るGoogle Scholar
[34]
F. Ahmed, P.G. Kamble, G. Fanni, et al.
閉経前後の女性における脂肪組織の糖代謝におけるエストロゲンとその受容体の役割
J. Clin. Endocrinol. Metab, 107 (2022), pp.e1879-e1889, 10.1210/clinem/dgac042
Google Scholar
[35]
B.T.パルミサーノ、L.朱、J.M.スタッフォード
肝臓脂質代謝調節におけるエストロゲンの役割
代謝ホメオスタシス、糖尿病、肥満に影響する性と性別の因子（2017）、227-256頁、10.1007/978-3-319-70178-3_12
スコープで見るGoogle Scholar
[36]
A. フォーリスト・ルートヴィヒ、U.キンシャー
ERαおよびERβを介したエストロゲンシグナル伝達の代謝への影響
J. Steroid. Biochem, 122 (2010), 74-81頁, 10.1016/j.jsbmb.2010.06.012
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
[37]
M. モハメド、A. アブデルラーマン
長期卵巣摘出とエストロゲン補充が雌ラットのエストロゲン受容体遺伝子の発現に及ぼす影響
Eur. J. Endocrinol, 142 (2000), pp.307-314, 10.1530/eje.0.1420307
スコープで見るGoogle Scholar
[38]
H. Zhao, Z. Tian, J. Hao, et al.
ラットにおける卵巣摘出後の時間経過とともに増加する性腺外芳香族化
Reprod. Biol. Endocrinol., 3 (2005), pp.1-9, 10.1186/1477-7827-3-6
スコープで見るGoogle Scholar
[39]
Y.L. Shen, L.Q. Zhang, Y. Yang, et al.
肥満治療における乳酸菌の役割とメカニズムの進歩
Food Bioeng (2022), 10.1002/fbe2.12002
Google Scholar
[40]
M.A. Stanislawski, D. Dabelea, L.A. Lange, et al.
肥満の腸内細菌叢表現型
NPJ Biofilms Microbi, 5 (2019), pp.1-9, 10.1038/s41522-019-0091-8
スコープで見るGoogle Scholar
[41]
J.A. Santos-Marcos, O.A. Rangel-Zuñiga, R. Jimenez-Lucena, et al.
性別と閉経状態が腸内細菌叢に及ぼす影響
Maturitas, 116 (2018), 43-53頁, 10.1016/j.maturitas.2018.07.008
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
[42]
F. Magne, M. Gotteland, L. Gauthier, et al.
固形細菌／バクテロイデーテス比：肥満患者における腸内細菌異常症の関連マーカー？
Nutrients, 12 (2020), p. 1474, 10.3390/nu12051474
スコープで見るGoogle Scholar
[43]
S.J.カルス、L.J.ブラント
腸内細菌叢と肥満
J. Clin. Gastroenterol, 46 (2012), pp.16-24, 10.1097/MCG.0b013e31823711fd
スコープで見るGoogle Scholar
[44]
M. イブラヒム、S. アニシェッティ
糖質代謝のメタメタボロームネットワーク：腸内細菌叢と宿主の相互作用
Biochem. Biophys. Res. Commun., 428 (2012), 278-284頁, 10.1016/j.bbrc.2012.10.045
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholar
[45]
L. クロベシー、D.マスターソン、E.L.ロサード
肥満の成人の腸内細菌叢のプロフィール：系統的レビュー
Eur. J. Clin. Nutr, 74 (2020), pp.1251-1262, 10.1038/s41430-020-0607-6
スコープで見るGoogle Scholar
[46]
Q. Zeng, D. Li, Y. He, et al.
肥満関連代謝異常の分類のための不一致腸内細菌叢マーカー
Sci. Rep., 9 (2019), pp.1-10, 10.1038/s41598-019-49462-w
グーグルスカラー
[47]
H.J. Hu, S.G. Park, H.B. Jang, et al.
肥満は韓国の青年における微生物群集プロフィールを変化させる
PLoS One, 10 (2015), Article e0134333, 10.1371/journal.pone.0134333
スコープで見るGoogle Scholar
[48]
M. Rau, A. Rehman, M. Dittrich, et al.
ヒトNAFLDの腸内細菌叢における糞便中SCFAsおよびSCFA産生菌は、全身性T細胞活性化および進行性疾患との関連性が推定される
United Eur. Gastroent., 6 (2018), pp.1496-1507, 10.1177/2050640618804444
スコープで見るGoogle Scholar
[49]
K.N.キム、Y.ヤオ、S.Y.ジュ
肥満のヒトにおける短鎖脂肪酸と糞便微生物叢の存在量：系統的レビューとメタ分析
Nutrients, 11 (2019), p. 2512, 10.3390/nu11102512
ScopusGoogle Scholarで見る
[50]
J.M.ベイカー、L.アル＝ナッカシュ、M.M.ハーブスト＝クラロベッツ
エストロゲン-腸内マイクロバイオーム軸：生理学的および臨床的意義
Maturitas, 103 (2017), 45-53頁, 10.1016/j.maturitas.2017.06.025
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
[51]
B. Yang, M. Li, S. Wang, et al.
ラクトバチルス・ルミニスは炎症性サイトカインと腸内細菌叢の調節によりDSS誘発大腸炎を緩和する。
Foods, 10 (2021), p. 1349, 10.3390/foods10061349
スコープで見るGoogle Scholar
[52]
Z. Wang, C. Elekwachi, J. Jiao, et al.
ルーメン発達過程における代謝活性細菌群集の変化と、16S rRNAアンプリコンシークエンシングにより明らかになったルバーブ根粉末による変化
Front. Microbiol, 8 (2017), p. 159, 10.3389/fmicb.2017.00159
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
[53]
Z. Gao, J. Yin, J. Zhang, et al.
酪酸はマウスのインスリン感受性を改善し、エネルギー消費を増加させる
Diabetes, 58 (2009), pp.1509-1517, 10.2337/db08-1637
スコープで見るGoogle Scholar
[54]
H. Lin, Y. An, H. Tang, et al.
高脂肪食による肥満モデルラットにおける胆汁酸と腸内細菌叢の変化
J. Agric. Food Chem, 67 (2019), 3624-3632頁, 10.1021/acs.jafc.9b00249
スコープで見るGoogle Scholar
[55]
J.Y.チャン
胆汁酸ホメオスタシスの理解における最近の進歩
F1000Res, 6 (2017), 10.12688/f1000research.12449.1
グーグルスカラー
[56]
Y. 桐山、野地秀樹
腸内細菌叢によって修飾される胆汁酸の生理的役割
微生物, 10 (2021), p. 68, 10.3390/microorganisms10010068
Google Scholar
[57]
A. ホフマン
健康と病気における胆汁酸の腸肝循環
Gastrointestinal Dis, 1 (1993), pp.
Google Scholar
[58]
M.L. Jones, C.J. Martoni, J.G. Ganopolsky, et al.
ヒトのマイクロバイオームと胆汁酸代謝：ディスバイオシス、代謝異常、疾患、介入
Expert Opin. Biol. Ther., 14 (2014), 467-482頁, 10.1517/14712598.2014.880420
スコープで見るGoogle Scholar
[59]
D.Q.H. Wang, B.A. Neuschwander-Tetri, P. Portincasa, et al., Interactions between bile acids and nuclear receptors and their effects on lipid metabolism and liver diseases, in： Hindawi, 2012. https://doi.org/10.1155/2012/560715.
Google Scholar
[60]
H.H. Wang, M. Liu, D.J. Clegg, et al.
コレステロール胆石形成に対するエストロゲンの効果の基礎となる分子メカニズムに関する新たな洞察
Biochim. Biophys. Acta Bioenerg, 2009 (1791), pp.1037-1047, 10.1016/j.bbalip.2009.06.006
Google Scholar
被引用回数 (0)
エルゼビアのロゴとワードマーク
サイエンスダイレクトについて
リモートアクセス
ショッピングカート
広告掲載
お問い合わせとサポート
利用規約
プライバシーポリシー
当社は、サービスの提供・向上、コンテンツや広告のカスタマイズのためにクッキーを使用しています。続行することで、クッキーの使用に同意したことになります。

RELXグループホームページ
フィードバック

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？