性、痛み、マイクロバイオーム： 健常人のベースライン腸内細菌叢組成、性別、身体性疼痛の関係

哉百名


脳・行動・免疫
第104巻 2022年8月 191-204ページ
論文全文
性、痛み、マイクロバイオーム： 健常人のベースライン腸内細菌叢組成、性別、身体性疼痛の関係

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159122001544




著者リンク オーバーレイパネルを開くValentina Caputi a b, Thomaz F.S. Bastiaanssen a b, Veronica Peterson a, Jahangir Sajjad a b, Amy Murphy c, Catherine Stanton c, Brian McNamara d, George D. Shorten e, John F. Cryan a b, Siobhain M. O'Mahony a b
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https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.06.002Get 権利と内容
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ハイライト

女性は男性に比べて、痛覚閾値に対する電気的痛覚閾値の比率が低い。

ホルモン避妊薬は、女性におけるうどんこ病菌の相対的増加量と関連している。

女性では、特定の細菌属の相対量が、痛覚閾値（PrevotellaおよびMegasphera）およびコルチゾール覚醒反応（Anaerofustis）と正の相関を示す。

女性は男性に比べ、コルチゾール反応、痛覚閾値、SCFAsの間に強い関連を示す。
概要
背景と目的
男性に比べ、女性は痛みの症状を訴えることが多い。生理的な疼痛感受性に関しては男女間に一貫した違いが存在するが、その根底にあるメカニズムはまだ十分に解明されておらず、疼痛に対する効果的な性特異的治療法の開発に役立つ可能性がある。腸内細菌叢は、痛みのシグナル伝達経路を含む神経系の機能を調節することができる。われわれは、腸内細菌叢と腸脳軸の重要な構成要素が、電気的な痛みの閾値に影響を及ぼすかもしれないという仮説を立てた。さらに、性別、月経周期、ホルモン避妊薬の使用が、痛みの感じ方の男女差に関係しているかもしれないという仮説を立てた。
方法
健康で肥満のない男性（N=15）と女性（N=16）（うち9人はホルモン避妊薬を使用中）を募集した。男性被験者には1回、女性被験者には月経周期をまたいで3回、卵胞前期（EF）、卵胞後期（LF）、黄体中期（ML）の自己申告に基づいて検査を受けてもらった。検査日には右足首の電気刺激を行い、午前中に唾液中のコルチゾール濃度を測定し、血漿中のリポ多糖結合蛋白（LBP）、可溶性CD14（sCD14）、炎症性サイトカイン濃度を評価し、糞便サンプル中の微生物叢組成と短鎖脂肪酸（SCFA）濃度を測定した。
結果
痛覚閾値/痛覚閾値（PTT/PST）比が男性より女性で有意に小さいことが観察されたが、PSTやPTT単独では有意ではなかった。さらに、ホルモン避妊薬の使用はLBPレベル（LFおよびML期）の上昇と関連していたが、sCD14レベルや炎症性サイトカインには影響がなかった。興味深いことに、女性では、ホルモン避妊薬の使用は、Erysipelatoclostridiumの相対量の増加と関連しており、特定の細菌属の相対量は、LF期の痛覚閾値（PrevotellaおよびMegasphera）およびML期のコルチゾール覚醒反応（Anaerofustis）と正の相関があった。男性と比較すると、女性はi)SCFAsデータ、ii)コルチゾールデータ、iii)炎症性サイトカインとPTTおよびPSTの間に全体的に強い関連を示した。
考察と結論
今回の知見は、腸内細菌叢が痛覚の生理的性差を決定する要因のひとつであるという仮説を支持するものである。特定の性ホルモンと腸内微生物が痛みのシグナル伝達経路を調節する分子メカニズムを調べるにはさらなる研究が必要であるが、この研究は痛み管理のための革新的な個別標的療法の可能性を浮き彫りにしている。
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略語
EF
早期濾胞性
LF
後期卵胞性
ML
黄体中期
PTT
疼痛耐性閾値
PST
痛覚閾値
LBP
リポ多糖結合タンパク質
sCD14
可溶性分化クラスター14
TNF-α
腫瘍壊死因子α
IFN-γ
インターフェロンγ、IL-1β、インターロイキン1β
IL-6
インターロイキン6
IL-8
インターロイキン8
キーワード
男性
女性
疼痛閾値
疼痛感受性
微生物叢
腸透過性
ホルモン避妊薬
コルチゾール

  1. はじめに
    痛みは、不快な感覚的・感情的な出来事として表現され、多くの場合、基礎となる組織の損傷と関連している。急性痛は通常、損傷後短期間持続し、組織の治癒を促し、通常は自然に消失する(Fong and Schug, 2014)。これとは対照的に、痛みが治まらなかったり、神経刺激が繰り返されたりすると、感作が起こり、中枢神経系（CNS）のメカニズムが損なわれ、慢性疼痛となることがある（Voscopoulos and Lema, 2010）。慢性疼痛は、個人、雇用者、医療システム、社会一般に大きな負担を与えるため、医療における重要な課題である（Breivik et al.、2013、Driscoll et al.、2021）。
    生理的疼痛閾値は、生物学的性差などの生物心理社会的要因の影響を受ける。一般的に、実験室でのテストでは、女性は男性に比べて痛みに敏感であることが示されている（Mogil, 2012）。成人男女間の痛覚（耐性と閾値）の差は、電気刺激と圧力刺激で最も大きい。対照的に、温熱痛の閾値は、男女間の差異を評価する際に非常にばらつきがある（Rileyら、1998、Meyer-Frießemら、2020）。興味深いことに、健常児のみを対象としたメタアナリシスでは、疼痛知覚に有意な性差がないことを示した研究の方が多かった。しかし、12歳以上では、女性は男性に比べて冷圧テストに対する疼痛強度が高いと報告している(Boerner et al., 2014)。これらのデータは、思春期の開始とそれに伴うホルモンの変化が、ティーンエイジャーやおそらく成人における痛覚感受性の性差に寄与している可能性を示唆している(Boerner et al., 2014)。
    痛覚の一般的な経路は末梢神経系によって制御されており、末梢神経系は末梢器官における知覚の変動を感知し、脊髄の外側に位置する神経や神経節を通じてこの情報を脳に伝える（Yam et al.） そしてCNSがその情報を処理し、痛みの知覚を可能にする。疼痛経路を制御する因子の中で、腸内細菌叢とその関連代謝産物が重要な役割を果たすことが最近認識されている（Brennerら、2021a、Brennerら、2021b、Lagomarsinoら、2021）。
    消化管（GI）内には、さまざまな微生物群集のユニークな組み合わせが存在する（O'Mahony, 2017）。腸内微生物は、宿主の生理機能や臓器機能の形成・維持に積極的に関与している（Clarkeら、2014）。腸内細菌叢と脳との相互作用は、微生物叢-腸-脳軸内の免疫、神経、神経内分泌の情報伝達経路を通じて媒介される（Cryan et al.） 腸内細菌は短鎖脂肪酸（SCFA）のような代謝産物の活性産物であり、腸管上皮バリアの完全性を維持し（O'Riordanら、2022年）、腸および末梢免疫系を調節して神経系を炎症から保護する上で重要な役割を果たしている（Ernyら、2021年）。
    健康な個体の腸内細菌叢組成は、出生時から分娩様式、授乳期、遺伝的要因を経て、生涯を通じて食事、ライフスタイル、薬物、環境要因、消化管機能、ストレスの影響を受ける（Lachら、2020、O'Mahonyら、2017、Ratsikaら、2021、Rinninellaら、2019）。腸内細菌叢の変化は、腸透過性の変化だけでなく、低悪性度の炎症や代謝機能障害とも関連している（Caniら、2012、Longoら、2020）。微生物や微生物由来の分子プロファイルはマクロファージを活性化し、炎症性サイトカインのレベルを上昇させることができる。グラム陰性菌の細胞壁成分であるリポ多糖（LPS）を投与すると、いくつかのサイトカイン（腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）6、8、10）、コルチゾールが増加し、圧痛閾値（Wegnerら、2014）や電気痛閾値（de Goeijら、2013、Hijmaら、2020）に影響を及ぼす。したがって、細菌成分の全身レベルの増加は、疼痛閾値の低下を引き起こし、炎症およびストレス関連経路の活性化を通じて疼痛に寄与する可能性がある。
    2021a）、炎症性疼痛（Amaral et al.、2008）、片頭痛（van Hemert et al.、2014）、間質性膀胱炎（Braundmeier-Fleming et al.、2016）、関節リウマチにおける自己免疫関連痛（McLean et al.、2015）などである。腸内細菌叢の組成や多様性には性差が認められ（Jaggarら、2020）、性腺摘出やホルモン補充が腸内細菌分類群の相対的存在量や胆汁酸などの微生物由来産物に及ぼす影響は明らかである（Markleら、2013、Orgら、2016）。体性疼痛障害の病因、あるいは健常人の体性疼痛感受性や疼痛耐性の形成における腸内細菌叢の関与については、まだ十分に研究されていない。筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)患者の疼痛症状における性特異的関連性が同定されており(Wallis et al., 2016)、男性のME/CFS患者では、ユウバクテリウム属の細菌は疼痛症状と負の相関を示したが、ラクトバチルス属とストレプトコッカス属は疼痛症状と正の相関を示した(Wallis et al., 2016)。一方、女性のME/CFS患者では、レンサ球菌が疼痛症状と負の相関を示した（Wallis et al.）
    特定の微生物叢分類群が健常人の生理的疼痛閾値と関連しているかどうかは、まだ調査されていない。ここでは、健康な成人男女のボランティアを対象に、腸内細菌叢の多様性と微生物分類群と電気的疼痛感受性との関連を調べた。疼痛感受性を制御するメカニズムを理解することは、疼痛疾患に対する新たな有効かつ潜在的に性特異的な治療法を開発するために重要である。

  2. 材料と方法
    2.1. 研究対象者
    University College Cork (UCC)の学生と職員を対象とした。以下の対象基準を用いた： 18～35歳、規則正しい月経周期（28±4日）、体格指数（BMI）30kg/m2未満、その他健康な者（補足表1）。すべての対象者は、最初にオンライン調査によってスクリーニングされた。除外基準は、過去3ヵ月以内の向精神薬およびβ遮断薬の使用、測定24時間前の鎮痛薬の使用、神経疾患、糖尿病、消化器疾患（炎症性腸疾患、過敏性腸症候群など）、過去3ヵ月間のホルモン治療（このサブグループではホルモン避妊薬を除く）であった。この研究では、15人の非肥満男性と16人の非肥満女性を対象とした。女性8人は経口避妊薬を使用し、女性1人はNuovaリング（エトノゲストレル/エチニルエストラジオール膣リング）を使用した。7人の女性は経口避妊薬を使用していなかった。実験前日は、激しい運動をしないこと、規則正しい睡眠をとること、アルコールを控えることが求められた。喫煙は実験2時間前から禁止した。このパイロット研究は、University College Cork (UCC; ECM 03/2020 PUB)の倫理委員会によって承認された。参加者は全員、書面によるインフォームド・コンセントを得た。
    表1. 炎症性サイトカイン値は、性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用による影響を受けなかった。EF期、LF期、ML期における男性、女性（ホルモン避妊薬使用の有無）の血漿中TNF-α、IFN-γ、IL-8濃度。Kruskal Wallis検定およびFriedman検定とDunnのpost-hoc検定を行い、選択した群間の差を評価した。略号 HC = ホルモン避妊薬使用者；nHC = 非ホルモン避妊薬使用者。EF＝卵胞前期、ML＝黄体中期、TNF-α＝腫瘍壊死因子α、IFN-γ＝インターフェロンγ、IL-8＝インターロイキン8。男性はN=15。女性の避妊薬使用者では、EFはN=8、LFはN=9、MLはN=9。女性避妊薬未使用者はEFでN=7、LFとMLでN=6。
    サイトカイン
    (pg/ml)男性女性HC女性nHCEFLFMLEFLFMLTNF-α2.611
    ±0.1302.460
    ±0.1582.418
    ±0.1832.200
    ±0.1692.327
    ±0.1442.368
    ±0.1612.311
    ±0.125IFN-γ6.146
    ±1.7938.079
    ±1.9466.288
    ±1.1644.550
    ±0.6774.491
    ±0.6463.318
    ±0.2814.127
    ±0.545il-84.117
    ±0.3945.453
    ±0.4424.372
    ±0.4474.484
    ±0.5884.217
    ±0.4864.710
    ±0.4224.395
    ±0.341
    2.2. ベック抑うつ目録
    ベック抑うつ目録（Beck et al., 1961）は21名の被験者に記入され、うち19名がすべての質問に回答した。完全に記入された質問票のみがさらなる分析に用いられた。
    2.3. 病院受診とサンプル収集
    男性被験者にはコーク大学病院神経生理学教室に1回、女性被験者には月経周期に合わせて3回通院してもらった。女性には、研究の3ヶ月前から月経周期を記録した日記をつけてもらった。自己申告による月経周期2〜7日目、9〜13日目、18〜23日目を、それぞれ卵胞前期（EF）、卵胞後期（LF）、黄体中期（ML）と定義した（Reed and Carr, 2000）。検査期間中、被験者はその日の朝に採取した唾液と便サンプルを持参し、その後-80℃で保存した。さらに、電気刺激試験が行われ、試験後に血液サンプルが採取された。
    2.4. 唾液サンプルの採取
    被験者には、起床時（サンプル1）、および起床後30分（サンプル2）、45分（サンプル3）、60分（サンプル4）に、手や指を使わず、綿棒を90秒間噛んで口から直接唾液をチューブに移し、唾液ベットで唾液サンプルを採取するよう指示した。次に、サリベットを直接冷蔵庫に入れるか、冷蔵庫に入れる前に氷嚢を入れたプラスチック容器に入れるよう指示した。その他の注意事項として、採取プロセス中は歯を磨かないこと、検体1の前には何も飲まず食べず、検体2、3、4の15分前には何も飲まず食べないことが指示された。
    2.5. 便サンプル採取
    被験者には、受診前24時間以内に検便を採取するよう指示した。検体はプラスチック容器に採取した。排便後、嫌気性ガス発生小袋（Thermofisher Scientific, Massachusetts, USA）を入れた蓋をプラスチック容器に固定した。被験者は、病院に行く前にサンプルを涼しい場所に保管するよう求められた。
    2.6. 痛みの神経生理学的評価
    訓練された臨床医により、定量的な感覚検査が行われた。経皮的定電流電気刺激に対する痛覚閾値(PST)は、温かく静かな環境で仰臥位で、使い捨て表面電極付き神経診断刺激装置Neuropack-S (Natas Medical Instruments Inc, California, USA)を用いて評価した。PSTと痛覚耐性閾値（PTT）は、右足首の内側踝骨直下に手動で5mAの電流を増加させる（最大100mAまで）ことを特徴とする電気刺激中に記録された。刺激は1Hz、200μsとした。2つの閾値が10%以上異なる場合は、10%以内の閾値が3回連続して記録されるまでテストを繰り返した。被験者のうち1人のデータが回収できなかったため、31人ではなく30人のデータを解析に使用した。
    2.7. 血液サンプルの採取
    神経生理学的評価終了後、EDTAチューブ（Greiner Bio-One™ Vacuette™）に静脈血を採取した。血液サンプルを遠心分離し、血漿を分離して-80℃で保存した。
    2.8. 血漿の生化学分析
    すべての血漿アリコートは、分析前に4℃で10分間、1000Gで遠心分離した。血漿サンプルについて、遊離ヒトLBP（Enzo Life Sciences社、米国ニューヨーク）およびsCD14（R&D systems社、米国ミネアポリス）の市販ELISAを用いて、リポ多糖結合タンパク質（LBP）および可溶性分化クラスタ14（sCD14）レベルの測定を重複して行った。すべての手順は、製造業者の指示に従って行った。
    炎症性サイトカイン；インターフェロンガンマ（IFN-γ）、IL-1β、IL-6、IL-8およびTNF-αの血漿レベルは、V-PLEX MULTI-SPOTアッセイシステム（Mesoscale Discovery、米国メリーランド州）を用いて、製造業者の指示に従って測定した。EDTA血漿サンプルは二重分析した。IL-1βとIL-6のデータは、ほとんどの検体濃度が標準曲線範囲または検出範囲以下であったため、以降の分析から除外した。
    2.9. 糞便DNA抽出とイルミナ16S rRNA遺伝子配列決定
    糞便DNAを抽出し、続いてイルミナMiSeqシーケンスとバイオインフォマティクス解析を行った。糞便サンプルの0.25 gアリコートを、0.4 gのジルコニアビーズとともに1 mLの溶解バッファー（500 mM NaCl、50 mM Tris-HCl、pH 8.0、50 mM EDTA、4%ドデシル硫酸ナトリウム（SDS））に加えた。サンプルはBiospec Minibeadbeaterを用い、最高速度で3分間ホモジナイズした。ホモジナイズしたサンプルを70℃で15分間加熱し、16,000xgで5分間遠心分離した。その後、上清を除去し、新しい溶解バッファー を加え、ビーズビート、加熱、遠心分離のステップを繰り返した。その後、10M酢酸アンモニウムを用いて核酸を沈殿させ、続いてイソプロパノールを加えた。その後、核酸をペレット化し、洗浄し、1X TEバッファーに再懸濁した。その後、QIAGEN QIAamp DNA Stool Miniキットの成分と洗浄バッファー、溶出バッファーでRNA、タンパク質の除去、DNAの精製を行い、-20℃で保存した。
    16S rRNA遺伝子のV3-V4可変領域は、16Sメタゲノムシーケンシングライブラリープロトコル（イルミナ社）を用いてDNA抽出液から増幅した。DNAは、イルミナのオーバーハングアダプターも組み込んだ16S rRNA遺伝子のV3-V4領域に特異的なプライマーを用いて増幅した（フォワードプライマー5′ TCGTCGGCAGCAGATGTGTATAAGAGACAGCCTACGGGNGGCWGCAG；リバースプライマー5′ GTCTCGTGGCTCGAGATGTGTATAAGAGACAGGACTACHVGGGTATCTAATCC）。各PCR反応には、DNA鋳型、5μlのフォワードプライマー（1μM）、5μlのリバースプライマー（1μM）、12.5μlの2X Kapa HiFi Hotstart ready mix（Anachem、アイルランド、ダブリン）、PCRグレードの水を最終容量25μlになるように加えた。PCR増幅は以下のように行った：加熱蓋110°、95℃×3分、95℃×30秒、55℃×30秒、72℃×30秒、72℃×5分を25サイクル行い、4℃で保持。PCR産物はゲル電気泳動（1X TAEバッファー、1.5%アガロース、100 V）で可視化した。成功したPCR産物はAMPure XP磁気ビーズベースの精製（Labplan, Dublin, Ireland）を用いて洗浄した。精製されたDNA（5 µl）に対して2回目のPCR反応を行い、各サンプルのインデックスを作成した。1サンプルにつき2つのインデキシングプライマー（Illumina Nextera XTインデキシングプライマー、Illumina、スウェーデン）を使用した。各PCR反応には、5 µlのインデックス1プライマー（N7xx）、5 µlのインデックス2プライマー（S5xx）、25 µl 2x Kapa HiFi Hot Start Ready mix、10 µlのPCRグレードの水を含む。PCRは上記のように行ったが、増幅サイクルは25回ではなく8回のみであった。PCR産物をゲル電気泳動で可視化し、その後洗浄した（上述）。サンプルはQubit™ 3.0 Fluorometer (Bio-Sciences, Dublin, Ireland)と高感度DNA定量アッセイキットを用いて定量した。その後、サンプルを等モルでプールした。サンプルプールはイルミナのガイドラインに従って調製した。サンプルはMiSeqシーケンスプラットフォーム（Clinical Microbiomics、デンマーク）で、2×250サイクルキットを用い、標準的なイルミナシーケンスプロトコルに従ってシーケンスした。
    250塩基対ペアエンドリードはFLASH（FLASH: fast length adjustment of short reads to improve genome assemblies）を用いてアセンブルした。QIIME Version 1.9.0を使用して、> 25の品質スコアに基づく品質フィルタリング、ミスマッチバーコードおよび長さの閾値以下の配列の除去を含むペアエンドリードのさらなる処理を完了した。USEARCH v7 (64-bit)を用いて、シングルトン除去（最低2コピーのカウントを保証）、ノイズ除去、キメラ検出、OTU（97%同一性）へのクラスタリングを行った。OTUはPyNAST (PyNAST: python nearest alignment space termination; 配列をテンプレートアライメントにアライメントするための柔軟なツール)を用いてアライメントし、分類学はSILVA SSURefデータベースリリースv123に対してBLASTを用いて割り当てた。さらなる解析のために、データは希釈／正規化されなかった。QIIME Version 1.9.0を用いて、豊かさとα-多様性の指標を作成した。ALDEx2ライブラリ（Fernandes et al., 2014）を用いて、中心対数比変換（clr）値に対して主成分分析を行った。
    2.10. 糞便短鎖脂肪酸分析
    SCFAs 分析用の糞便上清および標準物質は、以下の報告に従って調製した。簡単に説明すると、糞便サンプルを5 mL milliQ/gramと混合し、pH±2-3に酸性化し、紡糸し、ろ過した（0.2 μm）。SCFAの濃度は、ZB-FFAPカラムと炎イオン化検出器を備えたVarian 3500 GCシステムを用いて、ガスクロマトグラフィー炎イオン化検出（GC-FID）によって測定した。キャリアガスとしてヘリウムを1.3 mL/minの初期流量で供給した。初期オーブン温度は100℃で、0.5分間保持した後、8℃/分で180℃まで昇温して1.0分間保持し、その後20℃/分で200℃まで昇温し、最後に200℃で5.0分間保持した。検出器の温度は250 °C、注入口の温度は240 °Cに設定した。サンプルは二重測定し、注入サンプル量は0.5μlとした。前のサンプルからのキャリーオーバーの可能性がないことを確認するため、サンプル間にブランクを測定した。ピークはVarian Star Chromatography Workstationバージョン6.0を使用して積分しました。その後、ピークを定量し、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、n-酪酸、イソバレレート、バレレートの濃度を算出した。イソ酪酸、イソバレラート、バレレートは、これらのSCFAの濃度が0.1 mM未満（最低基準値）の試料があったため、以降の分析から除外した。酢酸濃度＞10 mM（最大標準）は除外されなかった。酢酸のCVが15%以上の試料は、繰り返し測定された。酢酸のCVが16%であった1つの重複試料が含まれた。プロピオネートとn-酪酸のCVはそれぞれ15%未満と10%未満であった。糞便に添加した溶液（milliQ および 5 M HCl）について補正を行い、モル SCFA/グラム湿糞便を算出した。
    2.11. コルチゾール覚醒反応
    唾液サンプルは、分析前に4℃で10分間、1000Gで遠心分離した。コルチゾールELISAキット（Enzo Life Sciences, New York, USA）を用いて、唾液サンプルのコルチゾールレベルの二重測定を行った。すべての手順は、製造業者の指示に従って実施した。コルチゾール覚醒反応の曲線下面積（AUC）は、以下の式を用いて算出した：
    AUC=30*([cort]t=0min+[cort]t=30min)/2+15*([cort]t=30min+[cort]t=45min)/2+15*([cort]t=45min+[cort]t=60min)/2。
    2.12. 統計分析
    Graphpad Prism 5を用いて、群間または群内の差を決定するために、Kruskal-Wallis検定およびFriedman検定とDunnのポストホック検定を実施した。p値≦0.05の比較を統計的に有意差があるとみなした。
    微生物叢の統計解析には、R-studioを用いてKruskal-Wallis検定を、SPSSバージョン21を用いてFriedman検定を行った。ある比較について観察されたすべての分類群（門、科、属）について、Benjamini-Hochberg手順を用いて、偽発見率（FDR）補正p値を算出した。FDR補正p値＜0.1は、Graphpad Prism 5を用いたDunnのpost-hoc検定で許容範囲とみなされた。Dunnのpost-hoc検定では、p値≦0.05の比較を統計的に有意差があるとみなした。
    細菌属とその他のパラメータ（糞便SCFA、腸管透過性マーカー、炎症マーカー、コルチゾール）のスピアマンの順位相関は、R-Studioで行った。2つの真菌ファミリーをデータセットから削除した。マイクロバイオーム数の表は、統計学的検定の前に中心対数比変換を用いて変換した。相関係数が得られたすべての相関について、FDR調整p値を算出した。相関係数とFDR調整済みp値は、HALLAフレームワーク（Ghazi et al.、2021）を用いて「男性のみ」と「女性のみ」について別々に計算した。微生物叢を除く）すべての宿主生理パラメータ間の相関は、上述の属間相関と同じ方法で行った。

  3. 結果
    3.1. 年齢が一致し、正常に月経のある女性は、男性よりもBeckの抑うつ目録のスコアが高い。
    年齢、喫煙の有無、英語の母国語率はオンライン・アンケートで評価した（補足表1）。その結果、男性に比べ、正常月経の女性でBeckの抑うつ目録スコアが有意に高いことが示された（データは示さず）。神経生理学的評価、および糞便微生物叢、糞便SCFA、血漿マーカー、唾液コルチゾールの分析には、それぞれ59人、61人、50人、60人、58人の被験者の生データ／サンプルが利用可能であった（図1）。
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    図1. フローチャート：解析可能な参加者数／サンプル数（便、血液、唾液）および神経生理学的評価（疼痛）。
    3.2. 女性は男性に比べて、痛覚閾値（PST）に対する痛覚耐性閾値（PTT）の比率が低い。
    感覚痛の評価では、PSTやPTTに男女間、ホルモン避妊薬を使用している女性と使用していない女性で有意差は認められなかった（図2AおよびB）。女性を避妊薬使用者と非使用者に分類すると、男性に比べ、避妊薬使用者のEF期（p≦0.05）と非使用者のML期（p≦0.05）でPTT/PST比が有意に小さいことが示された（図2C）。しかし、すべての女性を合わせると、男性に比べて月経周期のすべての時期（EF、ML＝p≦0.01；LF＝p≦0.05）でPTT/PST比が有意に小さいことが観察された（図2D）。
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    図2. 電気皮膚痛覚耐性閾値（PTT）/痛覚閾値（PST）の比は男性より女性の方が小さい。PST（パネルA）、PTT（パネルB）、およびPTT/PST比（パネルCとD）は、男性、女性、避妊薬使用者、避妊薬未使用者で測定した。Kruskal Wallis検定およびFriedman検定とDunnのpost-hoc検定を行い、選択した群間の差および月経周期間の差を評価した。**p≦0.01、p≦0.05 vs 男性。略語： EF = 卵胞前期、LF = 卵胞後期、ML = 黄体中期。男性はN=15。女性の避妊薬使用者はEFでN=8、LFでN=9、MLでN=9。女性避妊薬未使用者では、EF、LF、MLでN=6。
    3.3. 微生物叢の多様性と細菌分類学的存在量は、性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用には影響されない。
    性差、月経周期、またはホルモン避妊薬の使用が微生物叢の構成と関連しているかどうかを評価するために、細菌分類群の豊富度/αまたはβ多様性指標および相対的存在量を測定した。サンプルあたりのリード数と操作上の分類単位（OTU）はばらつきがあったが、接合効率/品質は高かった（一般に90％以上）（補足表2）。Chao1、シャノン多様性、シンプソン多様性の潜在的な差異を調べたが、これらのα多様性指標（補足表3）、およびβ多様性については、男女間（避妊薬使用者と非使用者）および月経周期間の差異は観察されなかった（図2図3 A-D）。図3Dでは、月経周期の3つのフェーズにわたる女性のマイクロバイオーム組成の時間的変動をPCAで示し、黒線で示した。
    表2. 性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用はコルチゾールの覚醒反応に影響しなかった。覚醒時、覚醒後30分、45分、60分の唾液中コルチゾール濃度、覚醒後最初の30分間の唾液中コルチゾール増加率、コルチゾール覚醒反応曲線下面積、コルチゾール覚醒反応陰性率。フリードマン検定とダンのポストホック検定は、グループ内の選択した時点間の差異を評価するために実施した。Kruskal WallisおよびFriedman検定とDunnのポストホック検定は、選択した群間の差異を評価するために実施した * p≦0.05対t＝0分、# p≦0.05対t＝30分；HC＝ホルモン避妊薬使用者、nHC＝非ホルモン避妊薬使用者、EF＝卵胞前期、LF＝卵胞後期、ML＝黄体中期。男性はN=10。女性の避妊薬使用者では、EFはN=7、LFとMLはN=8。女性避妊薬未使用者：EFとMLでN=7、LFでN=4。
    コルチゾール値（pg/ml）男性女性HC女性nHCEFLFMLEFLFML目覚め1851±2742005
    ±3172344
    ±3112968
    ±4552006±3282441±3732025±221覚醒＋30分2243±4742999。
    ±4883083
    ±4352815
    ±3272944±2812152±1462617±293覚醒＋45分2470±1882577
    ±4653021
    ±5363018
    ±5232804±2972040±3552599±334覚醒＋60分2137±3532317# ±4602891
    ±5342698
    ±5062676±3391853±3532411±278コルチゾール増加量

0-30分 (%)32.6 ± 19.548.8
±10.932.2
±12.00.5
±9.789.5±49.2-2.4±20.941.0±25.7曲線下面積(任意単位*1000)131
±15154
±26172
±25173
±24158
±13130
±6146
±10
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図3. 性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用は、月経周期に渡る男女の糞便サンプルからの微生物叢のChao1多様性（パネルA）、Simpson多様性（パネルB）、Shannon多様性（パネルC）に影響を及ぼさなかった。主成分分析（PCA）により、月経周期における男女の糞便サンプルの微生物叢のβ多様性に差はないことが示された（パネルD）。黒線は、発情周期の段階に基づく同一被験者のリンクを示す。略号： EF = 卵胞前期、LF = 卵胞後期、ML = 黄体中期。男性はN=15。メスはEFとLFでN=15、MLでN=16。
門、科、属の相対的存在量群分布の違いを評価したところ、全体としてオスとメス（3相）の間、あるいは避妊具の使用による有意差は観察されなかった（図4）。
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図4. 性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用は腸内細菌の相対存在量に影響しなかった。積み重ね棒グラフは、各時点における被験者ごとの最も豊富な細菌分類群の相対的存在量を示す。希少な分類群とは、どのサンプルにおいても属レベルで2％以上存在しないものと定義する。男性ではN = 15。女性ではEFとLFでN=15、MLではN=16。
3.4. ホルモン避妊薬の使用は、Erysipelatoclostridiumの相対的存在量の増加と関連しているが、糞便SCFAsレベルとは関連していない。
避妊薬使用者と通常月経の女性の月経周期を比較すると、それぞれ10分類群と5分類群で有意差が認められた（補足表4と5）。しかし、Erysipelatoclostridium属だけはFDRが10％以下であった。ホルモン避妊薬の使用は、少なくともLF期においてErysipelatoclostridium属の相対存在量の増加と関連していた（図5）。
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図5. ホルモン避妊薬の使用はErysipelatoclostridiumの相対存在量の増加と関連している。月経周期を通じた、男性および女性（ホルモン避妊薬を使用しているy/n）の糞便内容物中のErysipelatoclostridiumの相対存在量。KW検定およびフリードマン検定とダンのポストホック検定を行い、選択したグループ間の差異を評価した。##p ≤ 0.01 vs ホルモン避妊薬使用者（LF）。略語： KW = Kruskal Wallis、EF = 卵胞前期、LF = 卵胞後期、ML = 黄体中期。男性はN=15。女性の避妊薬使用者では、EFはN=8、LFとMLはN=9。避妊具を使用しない女性では、EFとMLはN=7、LFはN=6。
次に、糞便湿量中のSCFAs含量が性差、月経周期、ホルモン避妊薬使用と関連しているかどうかを調べた。これらの因子と総SCFA（図6）および各SCFA、糞便中の酢酸、プロピオン酸、酪酸レベルとの関連は認められなかった（補足表6）。
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図6. 性差、月経周期およびホルモン避妊薬の使用は、糞便湿塊中のSCFAs濃度に影響を及ぼさなかった。月経周期を経た男性と女性の糞便湿量中のSCFAs含量（酢酸塩、プロピオン酸塩、n酪酸塩の合計）。Kruskal Wallis検定およびFriedman検定とDunnのpost-hoc検定を行い、選択した群間の差異を評価した。略語 KW = Kruskal Wallis、EF = 卵胞前期、LF = 卵胞後期、ML = 黄体中期。男性はN = 15。女性はEFでN=14、LFとMLでN=13。
3.5. ホルモン避妊薬の使用はLBPレベルの上昇と関連するが、sCD14および炎症は関連しない。
月経周期、ホルモン避妊薬の使用、性差が腸管透過性および／または炎症の変化と関連しているかどうかを調べるために、腸内微生物の移動に伴う免疫活性化の2つのよく知られたマーカーであるLBPとsCD14の血漿中濃度を評価した（Keaneら、2021年）。ホルモン避妊薬を使用している女性のLBP濃度は、EF期を除き、男性（p≦0.01）および女性非使用者（LF＝p≦0.05、ML＝p≦0.01）と比較して高かった（図7）。sCD14については差は認められなかった（データは示さず）。
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図7. ホルモン避妊薬の使用はLBPの全身レベルの上昇と関連している。月経周期にわたる男性および女性（ホルモン避妊薬を使用しているy/n;）の血漿中LBP濃度。Kruskal Wallis検定およびFriedman検定とDunnのpost-hoc検定を行い、選択した群間の差を評価した。**p≦0.01対男性；#p≦0.05、##p≦0.01対ホルモン避妊薬使用者（同相）。略語： EF = 卵胞前期、LF = 卵胞後期、ML = 黄体中期、LBP = リポ多糖結合タンパク質。男性はN=15。女性の避妊薬使用者では、EFはN=8、LFとMLはN=9。女性避妊薬未使用者では、EFでN=7、LFとMLでN=6。
性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用が炎症状態に影響を及ぼすかどうかを評価するために、血漿中のTNF-α、IFN-γ、IL-8の濃度を測定した。本研究では、血漿中のTNF-α、IL-8、IFN-γ濃度に、男女間、月経周期間、ホルモン避妊薬使用者と非使用者間の差は観察されなかった（表1）。
3.6. 性差、月経周期、ホルモン避妊薬の使用はコルチゾール覚醒反応に影響しなかった
覚醒後±30分に起こるコルチゾールの測定値の増加は、コルチゾール覚醒反応（CAR）と定義される。対象者全員と時点（n＝51）のCARプロファイルを見ると、覚醒30分後に、覚醒時の唾液コルチゾール値と比較して有意な増加が観察された（補足図1）。覚醒60分後には、ピーク時（30分後）と比較してコルチゾール値の有意な減少が示された（補足図1）。このプロファイルは、ホルモン避妊薬を使用している女性のEF期を除いて、別グループでは観察されなかった（表2）。さらに、1）特定の時点でのコルチゾール値、2）覚醒後最初の30分間のコルチゾール増加、3）覚醒後最初の1時間のコルチゾール分泌量（曲線下面積）については、群間／月経周期の相間で有意差は観察されなかった（表2）。特に興味深いのは、正常月経女性のLF期において、コルチゾールの平均的な負の覚醒反応が観察されたことである（表2）。また、特にホルモン避妊薬を使用している女性では、月経周期（異なる3日間の測定）にわたって、覚醒時の平均コルチゾール値とコルチゾール上昇に比較的高いばらつきが観察された。
3.7. 女性において、特定の細菌属の相対量は、痛覚閾値、炎症性サイトカイン、CARと相関する。
次に、男女の腸内細菌叢とSCFA、腸管透過性の間接的マーカー（LBPとsCD14）、炎症性サイトカイン、HPA軸機能、電気的痛覚閾値のレベルとの間に関係があるかどうかを調べた。
特に、オスとメスで他の生理学的パラメータと相関する細菌属の相対量に注目した。男性のみでは有意な相関は見られなかった（データは示していない）。雌（n = 46 visit）については、月経周期のLF期とML期において、属の存在量と他のパラメータとの間にいくつかの有意な相関を見いだした（図8AおよびB）。LF期では、PSTとPTTはそれぞれPrevotella 7属またはMegasphaera属の細菌と正の相関があった（FDR補正p値：p < 0.0001）。さらに、スピアマン相関分析では、この周期の段階で、Eggerthella属と腸管透過性マーカーsCD14（FDR補正p値：p < 0.0001）、およびRothia属とTNF-α（FDR補正p値：p < 0.0001）の間に負の有意な相関が示された（図8A）。
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図8. 月経周期にわたって女性で調査されたパラメータと相関する、より高頻度／豊富な属の概要。月経周期の各フェーズごとに、FDR補正後に統計的に有意であった属と生理的バイオマーカーとの相関を示す図。スピアマンの相関係数は正（赤）、負（青）で色分けされている。白い数字は相関の強さのランクを示す： 1=強い相関、3=あまり強くないが有意な相関。略語：sCD14＝可溶性CD14、IL8＝インターロイキン8、TNF＝腫瘍壊死因子。(この図の凡例中の色に関する言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。
月経周期のML期に関しては、覚醒後30分以内の唾液中コルチゾール濃度の上昇とアネロフスチス属の細菌との間に正の相関が観察され（FDR補正p値：p＜0.0001）、覚醒後60分のコルチゾール濃度の低下とルミニクロストリジウム5属の細菌との間に負の相関が観察された（FDR補正p値：p＜0.001）。さらに、月経周期のこの時期において、Lachnospiraceae属UCG-005はIL-8の血漿レベルと負の相関があることがわかった（FDR補正p値：p＜0.0001）（図8B）。
3.8. コルチゾール覚醒反応、疼痛感受性閾値およびSCFAは、男性よりも女性でより大きな関連を示した。
最後に、男性（図9A）および補足表7）と女性（図9B）および補足表8）に分けて、疼痛感受性閾値、コルチゾール覚醒反応と血漿中LBP、sCD14、炎症性サイトカインまたは便中SCFAsレベルとの潜在的関連性を検討した。男性では、SCFAsデータ中に3つの有意な（FDR補正）相関が認められたが、これはあまり興味深いものではなかった（図9A）。女性では、すべてのSCFAsデータ、コルチゾールデータの大部分、いくつかの炎症マーカー、PTTとPSTが各データセット内で有意に相関していた（FDR補正p値<0.05、<0.01 図9B）。最も興味深い発見は、IL-8が女性においてPSTと正の相関を示したことである（FDR補正p値<0.05；図8B）。
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図9. オス（A）とメス（B）の相関プロット。スピアマンの相関係数は正（赤）、負（青）で色分けされている。*FDR補正p値<0.05、***FDR補正p値<0.01 FDRは男女別に計算した。略語：sCD14＝可溶性CD14、PST＝痛覚閾値、PTT＝痛覚耐性閾値。(この図の凡例中の色に関する言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。
4. 考察
多くの文献から、疼痛症候群の頻度、重篤度、期間において、女性は男性よりも痛みに敏感であることが示されている(Rustøen et al., 2004)。ここでは、健康な男女を対象に、痛みの感受性における重要な差異と、ベースラインの腸内細菌叢組成との関連を調べた。ここでは急性痛に焦点をあてているが、この研究は男女間の疼痛症候群をさらに調査するための重要なベースラインデータセットを提供するものである。
疼痛症候群に対する現在利用可能な治療法は、しばしば満足のいくものではなく（Brandon-Mongら、2020）、慢性的なオピオイド使用による一般的な副作用である中毒や呼吸抑制を引き起こす可能性がある（Chenら、2021）。また、これらの副作用は男性よりもむしろ女性に多くみられる（Bartley and Fillingim, 2013）。新たな鎮痛治療薬が緊急に必要とされているため、研究戦略では、機能性胃腸障害に伴う内臓痛を治療するためのプロバイオティクスによる腸内微生物操作の利用が有望視されるなど（Brandon-Mongら、2020）、疼痛管理のための代替治療法が模索されている（Fordら、2018）。この点に関して、我々のパイロット研究は、健康な女性は男性に比べて電気刺激に対するPTT/PSTの比率が低いこと、体性痛覚閾値、コルチゾール覚醒レベル、ホルモン避妊薬が、女性では腸内細菌叢の特定の細菌分類群と関連するが、男性では関連しないことを示した最初の研究である。
主要評価項目として、右足首の経皮的電気刺激に反応する体性疼痛を男女で評価した。試験では、PST、すなわち個体が痛みを感じる刺激の最小強度（電流の増加など）と、PTT、すなわち個体が耐えられる刺激の最大強度を評価した（Fillingimら、2009、Kanner、2009）。PSTについてもPTTについても、男性と女性、ホルモン避妊薬を使用している女性と使用していない女性で差は観察されなかった。電気刺激検査に影響する因子として、年齢、皮下脂肪厚、培養などがあることが研究で示されている（Al-Harthyら、2016、Guirroら、2015、Maffiulettiら、2011）。Guirroらは、手首と指の屈筋腹部を電気刺激した場合、50Hzにおける感覚閾値と運動閾値が、それぞれの若い男女に比べて高齢の男女で高いことを示した（Guirroら、2015）。大腿四頭筋を電気刺激した場合、感覚閾値は皮下脂肪厚と負の相関があったが、運動閾値は皮下脂肪厚と正の相関があった（Maffiuletti et al.） 本研究の利点は、比較的若い男女（19～33歳）を対象としたことである。しかし、被験者には異なる背景や文化があり、足首の皮下脂肪厚は考慮されなかった。
電気刺激研究は、特定の身体部位で一貫して実施されているわけではないため、研究者が電気刺激研究間の比較を行う際の障害となっている。とはいえ、文化や脂肪率がPSTやPTTのグループ内変動に影響を与える可能性があることを示唆している（Seno et al.） 我々の研究において、PSTとPTTが月経周期を通じて比較的安定していたことは注目に値するが、避妊薬を使用している少数の女性を除いて、そのPSTは通常の月経の女性や男性と比較して増加傾向を示した。対照的に、Teepkerらは、健康な正常月経女性において、左掌側前腕に電気刺激を行ったところ、月経周期の1日目と比較して、14日目と22日目の電気的疼痛閾値のzスコアが有意に高いことを観察した（Teepkerら、2010）。De Brito Barbosaらは、ホルモン避妊薬を使用している女性の手首と指に2500Hzを100μsの位相で印加した場合にのみ、卵胞期と月経前の間で痛覚閾値の違いを示した。20μsと50μsの位相では、また通常の月経の女性では、月経周期を超えた差は観察されなかった（Barbosa Mde et al.） 次に、PTT/PSTの比が性差、ホルモン避妊薬の使用、月経周期の位相によって影響を受けるかどうかを評価した。同様の比率は電気刺激研究でも用いられている（Chien et al.） むち打ち症に罹患しているボランティアでは、健常なボランティアと比較して、測定されたすべての身体部位においてPST/検出閾値比が有意に低いことが指摘されている（Chienら、2009）。PTT/PSTは、痛みが最初に知覚される電流に対して、耐えられる電流の割合の増加を表す(Kanner, 2009)。この比率を計算することで、求心性神経線維の密度や、皮膚や皮下の腫瘤を通る伝導率を補正することができるため、痛覚耐性閾値を表現する方法として、より妥当であると考えられる。この研究における比の算出は、最大閾値が100mAであったという事実によって若干影響を受けていることを、我々は理解している。男性2名と女性3名（各相）が100mAの疼痛耐性閾値を示したが、これらの被験者はより大きな電流刺激に耐えることができたのかもしれない。しかし、この最大閾値が偽陽性を引き起こしたとは考えられない。PTT/PST比は男性より女性の方が全体的に低かった。女性を避妊薬使用者と非使用者で層別化すると、有意に低いPTT/PST比は避妊薬使用者のEF期と非使用者のML期でのみ示された。他の時点では有意に低いPTT/PST比が示されなかったのは、この試験的研究ではサンプル数が比較的少なかったためと考えられる。
最近の研究では、侵害受容ニューロンを直接刺激したり、微生物由来の代謝産物が痛覚受容体のいくつかのファミリーと相互作用したりすることで、腸内細菌叢が痛覚経路を調節する役割を担っていることが支持されている（Lagomarsino et al.） 健康な個体の腸内細菌叢の構成に影響を与える因子としては、性別（Valeri and Endres, 2021）や経口避妊薬の使用（Eyupoglu et al.） 我々の解析では、性、月経周期、避妊薬の使用が細菌の多様性や主要細菌分類群の相対存在量に及ぼす影響は示されなかった。他の研究でも性との有意な相関は認められなかったが、α-多様性（属レベル）についてはエストロゲン薬との有意な正の相関が示され、ピロウの均等性（属レベル）については「ドロスピレノンとエチニルエストラジオール」薬との負の相関が観察されたが、他のα-多様性指標については認められなかった（Falony et al.）
女性避妊薬使用者におけるErysipelatoclostridiumの相対的存在量の増加という知見は、ホルモン避妊薬の使用がこの特定の属の増殖を刺激する可能性を示唆しているのかもしれない。この属に属する種には、Erysipelatoclostridium ramosum、cocleatum、spiroforme、saccharogumiaが含まれる（Yutin and Galperin, 2013）。
Erysipelatoclostridiumのようなファーミキューテス属に属する細菌群の存在量の変化は、腸管上皮の透過性の変化や低悪性度の炎症の可能性を示唆している可能性がある（He et al.） 我々の研究では、ホルモン避妊薬の使用は、月経周期のML期およびLF期におけるLPB血漿中濃度の上昇と関連していた。LBPは肝臓や腸上皮細胞で合成されるタンパク質で（中でも）、LPSに反応してサイトカイン放出を増加させたり（LBP濃度が比較的低い）、LPSを中和したり（LBP濃度が比較的高い）することから、炎症反応の制御において二重の役割を担っている（Gutsmann et al.） 以前、ラットにエストリオールを注射すると、肝臓のLBP mRNAが強く増加することが証明された(Ikejima et al., 1998)。さらに、エストロゲン受容体（ER）-αは、ER-αおよびER-βノックアウトマウスモデルを用いて、肝臓におけるエストロゲン誘導性LBP mRNA発現の鍵となる受容体であることが同定された（Chisamoreら、2012）。これらの知見を考慮すると、ホルモン避妊薬の使用は、腸管透過性の亢進ではなく、ホルモンに依存した機序によって全身的なLBPレベルを上昇させる可能性があることが示唆される。この仮説は、EF期において避妊薬使用者と非使用者の間に差が見られなかったという事実によって補強される。通常、経口避妊薬使用者は卵胞期の最初の数日間はホルモン避妊薬を摂取しないため、LBPレベルの上昇は短期的には可逆的である可能性が示唆される。
LPBおよび/またはsCD14の血漿中濃度は、疼痛（Kudoh et al.、2020）を含むいくつかの病態（Beers et al.、2020、Keane et al.、2021）において、しばしば低グレードの全身性炎症と関連している。しかし、男女間、月経周期間、避妊薬使用者と非使用者の間で、炎症性サイトカインレベルに差は認められなかった。
ストレスホルモンであるコルチゾールの産生は、HPA軸の調節下にある。コルチゾールの全身レベルは日中変動し、朝は比較的高く（すなわちCAR）、夕方から夜にかけては低くなる。現在までに、CARはHPA軸の機能マーカーとして広く用いられている。CARの鈍化は、いくつかの疾患（心理学的疾患や免疫学的疾患など）と関連しているからである（Fries et al.） 我々は、参加者グループ間のHPA軸機能の違いを調べることを目的とした。そのため、CARプロファイルを把握するために、朝の唾液中コルチゾール濃度を測定した。唾液中のコルチゾールを測定する利点は、採取が非侵襲的であることである。さらに、唾液中のコルチゾールは非結合型であるため、血清中やコルチゾール毛髪中の総コルチゾールを測定する場合とは異なり、遊離した「活性型」コルチゾールの全身的利用可能性を反映する。これは、コルチゾール覚醒反応パラメーターの安定性に影響を与えた可能性がある。Elderらは、高度に管理された環境で、総コルチゾール分泌量とCARのプロファイルは比較的安定しているが、コルチゾール増加の大きさと覚醒時コルチゾール値はそれほど安定していないことを示した（Elderら、2016年）。Carlssonらは、健康な研究集団を対象に、平日と休日における陰性CARの有病率を調査した。その結果、陰性CARの有病率は26％であった（勤務日と休日でそれぞれ19％と38％）(Carlsson Eek et al., 2006)。本研究では、CARパラメータに対する性差、避妊の有無、月経周期の影響はみられなかった。
相関分析により、ベースラインの腸内細菌と宿主の生理学的パラメータの関係における性差について、予備的な知見が得られた。女性では、以前に体重減少（Louisら、2016年）、食事（Jainら、2018年）、膣炎症（van Teijlingenら、2020年）、周産期HIV感染（Kaurら、2018年）と関連したPrevotella属とMegasphaera属の細菌が、月経周期の特定のフェーズ（LF）における電気的疼痛閾値と正の相関を示し、ホルモン依存性疼痛感受性の調節におけるこれらの細菌の潜在的役割を示唆した。同じ月経周期において、Eggerthella属とRothia属は、それぞれ腸管透過性因子と炎症と負の相関を示した。もう一つの興味深い発見は、月経周期のML期において、アネロフスチス属の細菌と、覚醒後30分以内の唾液中コルチゾール濃度の上昇との間に正の相関関係があることである。ラットを用いた最近の研究では、アネロフスチス属の細菌の相対量は、逃避不可能な電気ストレスに感受性のある動物では有意に増加したが、回復力のある動物では変化しなかった（Zhang et al.） 反対に、覚醒後60分のコルチゾール値は、ML期の女性においてルミニクロストリジウム属5と負の相関を示した。これらの予備的知見は、HPA軸の生理的機能における性差に依存したベースライン細菌シグネチャーの存在を示唆しており、慢性疼痛などのストレス関連病態に重要な示唆を与える可能性がある。
5. 限界
本研究の主な限界は、試験に登録された被験者の数が少ないことである。例えば、本研究で観察された月経周期によるPTTやPSTの差がなかったのは、サンプル数が少なかったためである可能性が高い。女性ホルモン避妊薬使用者の腸内細菌叢の変化は、本研究では評価されなかった他の因子によるものかもしれない。年齢、民族性、食習慣、異種生物（すなわちホルモン避妊薬）の使用は腸内細菌叢の構成に影響を与える可能性があり、サンプルサイズがはるかに大きければ、腸内細菌叢だけでなく宿主の炎症プロファイルの形成における各因子の寄与を検出するのに役立つかもしれない。
CAR解析にはいくつかの限界がある。本研究で観察された陰性CARの有病率は最大27％であった。この高い有病率の背景にはいくつかの要因が考えられる。実際の覚醒時刻が、覚醒と記載された時刻と異なっていた可能性があり、それによってコルチゾールの覚醒レベルが覚醒＋30分のレベルにシフトした。睡眠の質が悪い（交通騒音などによる）、夜間にトイレに行ったなどは、夜間にすでにCARを開始している可能性があるため、この研究では負のCARに関連する根本的な要因かもしれない。さらに、サンプリング時間の遵守も重要な点である。本研究の限界は、実際の起床時刻とサンプリング時刻を収集していないことである。Kudielkaらは、電子監視装置を用いてサンプリングの遵守状況を調査した。参加者の26％が、1日6回の唾液サンプルのうち少なくとも1回を正しい時刻に採取できず、これが概日性コルチゾールプロファイルに大きな影響を与えた（Kudielka et al.）
サンプル数が少なかったため、腸内細菌叢と宿主のストレスや痛みの結果との間に有意な相関を示すことができなかった可能性があることは認めるが、今回の結果は、健康な女性の体性感覚痛とストレス反応との間に関係があることを示しており、その中でベースラインの腸内細菌叢が役割を果たしているようである。
6. 結論
本研究は、生理的痛覚における腸内細菌叢と性差との関連を明らかにした初めての研究である。今後のさらなる研究により、例えば、より大規模なコホートでこの研究を実施し、機械的、熱的、電気的刺激に対する痛み反応の性差に取り組むことで、性差が宿主因子や腸内細菌叢とどのように相互作用し、これらの関係が体性痛覚感受性をどのように変調させるのかが解明されるであろう。限界はあるが、この研究は、新たな体性痛バイオマーカーを同定し、痛みに対する個別の治療介入を開発するための基礎を築いたといえる。
資金提供
APCマイクロバイオーム・アイルランドはアイルランド科学財団（SFI）の助成を受けた研究センターである。本書はSFI助成金番号SFI/12/RC/2273の資金援助を受けて実施された研究から生まれた。
利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。
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