出生前ストレスが子どものうつ病感受性に及ぼす影響と腸内細菌叢およびメタボロームとの関連

感情障害ジャーナル
第339巻 2023年10月15日号 531-537ページ
研究論文
出生前ストレスが子どものうつ病感受性に及ぼす影響と腸内細菌叢およびメタボロームとの関連

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032723009400

著者リンク オーバーレイパネルを開くQinghong Li a, Hongli Sun b, Jinzhen Guo a, Xiaolin Zhao a, Ruimiao Bai a, Min Zhang a, Minna Liu c
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引用
https://doi.org/10.1016/j.jad.2023.07.089Get 権利と内容
要旨
出生前ストレス（PS）は子孫のうつ病感受性を高めるが、その根本的なメカニズムは不明である。われわれの以前の結果は、PSが海馬や前頭皮質における神経伝達物質や神経炎症物質を介して、子孫のうつ病様行動に影響を与えることを示している。近年、うつ病における腸内細菌叢の役割を示す証拠が増えつつある。脳腸軸説は、PSによって引き起こされるうつ病に対する子孫の感受性に腸内細菌叢が関与するメカニズムをさらに探求する必要性があることを示唆している。本研究では、うつ病に関連するストレスモデルとして、妊娠雌ラットに出生前拘束ストレスを与え、その子孫にうつ病感受性を示すものを用いた。16SリボソームRNAマーカーの高分解能遺伝子配列決定とノンターゲットメタボローム解析を用いて、それぞれ糞便マイクロバイオームと代謝産物の利用可能性を評価した。PSは、スクロース嗜好性試験や強制水泳試験で検出されたように、感受性の高い子孫（PS-S）に抑うつ様行動を誘導し、αおよびβの多様性を変化させることがわかった。PS-S群と対照群の微生物相の違いは、主に膜輸送、糖質代謝、アミノ酸代謝、複製・修復経路に関与していた。モデリング解析に有意な影響を及ぼす重要な差次代謝産物は、ポジティブモードで237個、ネガティブモードで136個得られた。変化が認められた主な経路は、グリセロリン脂質代謝とグリセロ脂質代謝であった。これらの結果は、腸内細菌叢がグリセロリン脂質代謝経路およびグリセロ脂質代謝経路に影響を与えることにより、PS誘発うつ様行動の発現に寄与している可能性を示唆している。
はじめに
うつ病は主要な精神疾患であり、遺伝子と環境の相互作用によって影響を受ける。うつ病は神経科学研究の最前線にあり、世界的に注目されている。うつ病の主な症状は、気分の落ち込み、興味の喪失、気力の欠如である。うつ病は男性よりも女性に2〜3倍多くみられ（Sloan and Kornstein, 2003）、女性にとっては妊娠が高リスク因子である。妊娠中の母親が感じる不安は、出生前ストレス（PS）と呼ばれる（De Weerth, 2018）。PSには世代間伝達効果があり、子孫の社会的、感情的、行動的、認知的発達に広範囲かつ重大な影響を及ぼす（Bowers and Yehuda, 2016; Sawyer et al.） 持続的または重度のPSは、思春期や成人期に至るまで、子孫の脳機能と神経心理学的発達に悪影響を及ぼす可能性がある。ほとんどの人はストレスに積極的に対処し、適応的な反応を示すことができる。しかし、ごく一部の人はストレスに適切に対処できず、ストレス感受性反応として知られる不安、抑うつ、さらには統合失調症の症状を引き起こす。
私たちの予備臨床試験の結果から、妊娠中のうつ病や不安症は新生児の運動発達の遅れ、過敏性、社会的行動の異常につながり、これらの子どもは成人になってもうつ病を発症する可能性が高いことが示されている（Zhangら、2019b; Zhangら、2018; Zhangら、2017a; Zhangら、2019c）。出生前うつ病を発症した母親の成人した子孫は、出生前うつ病を発症していない母親の子孫に比べてうつ病を発症する可能性が3.4倍高い（Plant et al.） また、成人した子孫のうつ病リスクは、母親の出生前うつ病スコアが1標準偏差上昇するごとに1.28倍上昇すると推定された（Pearson et al.、2013）。
脳腸軸は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を含む、脳と消化管の間の双方向コミュニケーションネットワークである。HPA機能障害や免疫反応障害など数多くの機能系異常は、独立して起こるものではなく、互いに影響し合っている。腸内細菌叢はヒトの健康に重要な役割を果たしており、うつ病の発症にも関与している。例えば、ストレス時のHPA軸の調節障害は、うつ病の病態生理に関与している可能性がある。腸内細菌叢はHPA軸に干渉し、免疫系を調節し、うつ病にも影響を及ぼす可能性がある。腸-微生物叢-脳軸がストレスに対する感受性と抵抗性に重要な役割を果たしていることを示唆する文献もある（Qu et al., 2023; Qu et al., 2020; Yang et al., 2017）。報告によると、慢性社会的失敗ストレス（CSDS）後、回復力のあるマウスのビフィズス菌レベルは感受性マウスよりも高かった（Yang et al.） ビフィズス菌の経口補給は、CSDSに暴露されたマウスの回復能力を高めた（Qu et al.、2020）。まとめると、腸内細菌叢脳軸は、げっ歯類のストレス暴露に対する回復力と感受性に重要な役割を果たしていると考えられる。
核磁気共鳴、液体クロマトグラフィー質量分析、ガスクロマトグラフィー質量分析などのメタボロミクス分析ツールと多変量統計モデルが、うつ病における代謝物変化の研究に用いられてきた。複数の著者が、慢性予測不能ストレスおよび慢性拘束ストレスうつ病のラットモデルにおける小脳（Shaoら、2012年）、前頭前皮質（Liuら、2016年）および末梢血単核細胞（Liら、2014年）の代謝変化、うつ病マカクの血清代謝表現型（Fanら、2015年）、うつ病患者の尿および血漿中の代謝変化（Liuら、2015年；Pengら、2013年）について報告している。うつ病のヒト、霊長類やげっ歯類のうつ病モデルにおける代謝物は、いずれも有意な変化を示した。
本研究の目的は、出生前ストレスを受けたラットの腸内細菌叢とメタボロームが対照群と異なるかどうか、また、考えられる違いがPS誘発性うつ病様行動によるものかどうかを明らかにすることであった。KEGG解析を用いて、腸内細菌叢とそのメタボロームがうつ病の病態に関連する潜在的な分子マーカーとパスウェイを同定した。
セクションの抜粋
動物とPSモデル
Sprague-Dawley系成体雄性ラット（n = 6）および雌性ラット（n = 18）を室温（23±1℃）で24時間明暗飼育し、水と餌を自由に摂取できるようにした。夕方20:00～22:00に15匹の雌ラットを5匹の雄ラットと交配させた。翌朝8時、雌ラットは膣塗抹検査を受けた。雌の精子陽性結果を妊娠0日目として記録した。妊娠したラットを無作為にPS群（n＝9）と対照群（CON；n＝6）に分けた。その結果
子ラットにおけるPS誘発うつ病感受性
SPTはラットのうつ病様行動を検出するための古典的な実験手段である。ここでは、SPTを用いてPSによるうつ病感受性を有する子ラットをスクリーニングした。その後、SPTの結果の信頼性を検証するためにFSTを用いた。図1Aに示すように、PS-S群のラットはCON群と比較してスクロース選好性が有意に異なっていた（t = 12.65, df = 63, P < 0.0001）。さらに、PS-S群では不動時間に有意差が認められた（t = 10.94, df = 14, P
考察
本研究により、PSによるうつ病感受性は、腸内細菌叢とメタボロームの変化に関連している可能性が明らかになった。PSラットのうつ病感受性児は、SPTにおいて砂糖水の摂取量が有意に減少し、FSTにおいて無動時間が増加した。これらはラットにおけるうつ病様行動の典型的な指標である（Subramaniamら、2022；Sunら、2022；Trujillo-Villarrealら、2021）。PSはまた、ラットの腸内細菌叢の種構成を変化させた。
利益相反宣言
著者らは、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない中で研究を実施したことを宣言する。本原稿は未発表であり、他での発表も検討されていない。本原稿の発表に関連して、申告すべき利益相反はない。
謝辞
中国陝西省自然科学基礎研究計画（第2022JM-585号）の助成を受けた。
CRediT著者貢献声明
Q.H.L.は実験を行い、議論に貢献し、原稿を執筆した。H.L.S.、J.Z.G.、X.L.Z.、R.M.B.、M.Z.、M.N.L.は議論に貢献し、原稿のレビューと編集を行った。
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