マウスにおける軽症A型インフルエンザウイルス感染後の肺炎球菌肺炎に対する感受性は免疫素因によって決まる

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オリジナル研究論文
Front. Immunol.
ウイルス免疫学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1272920
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防御の免疫相関： インフルエンザと肺炎球菌の重複感染に焦点をあてた微生物共感染の洞察

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マウスにおける軽症A型インフルエンザウイルス感染後の肺炎球菌肺炎に対する感受性は免疫素因によって決まる

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1272920/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit

Md Bashir Uddin1† Michael McKelvey2 Shengjun Shao1 Keer Sun1* 1．
1Department of Microbiology and Immunology, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, United States
2実験病理学教室、テキサス大学医学部、ガルベストン、テキサス州、アメリカ合衆国
はじめに A型インフルエンザウイルス（IAV）感染の後遺症として、二次的な細菌性肺炎がしばしばみられる。従って、IAVと細菌の二次感染に対する遺伝的素因を理解することは臨床的に重要である。

方法 BALB/cおよびC57BL/6（B6）マウスを高病原性または低病原性IAVおよび肺炎球菌（SPn）に感染させた。BALB/cおよびB6マウスの抵抗性／感受性に対する細胞性および分子性免疫因子の寄与を、非致死的および致死的IAV/SPn共感染モデルで解析した。

結果 低病原性IAV X31（H3N2）はB6マウスをSPn超感染に極めて感受性にしたが、BALB/cマウスは影響を受けなかった。X31単独感染では、2系統のマウスでIFN-γ応答はほとんど誘導されなかったが、SPn重感染では、感受性の高いB6マウスでIFN-γ産生が有意に増強された。その結果、IFN-γシグナルは好中球のリクルートと細菌クリアランスを阻害し、B6マウスにおける致死的なX31/SPnの同時感染に至った。逆に、IFN-γと好中球の応答が低下することで、BALB/cマウスはX31/SPnのコインフェクションに対して高い抵抗性を示す。

考察： この結果から、B6マウスの軽症IAV感染後の肺炎球菌肺炎に対する致死的感受性には、1型免疫素因が重要な役割を果たしていることが明らかになった。

はじめに
二次性細菌性肺炎はインフルエンザのパンデミックや流行時によくみられ、ヒトに重篤な罹患率と死亡率を引き起こすことが知られている。インフルエンザA型ウイルス（IAV）は主に上皮細胞を標的とし、上皮障害を直接引き起こすことで、細菌のコロニー形成と侵入を促進する(1-3)。最近の多くの研究で、IAVによって誘導される免疫応答が、細菌性肺炎に対する宿主の感受性の重要なメカニズムである肺の自然抗菌免疫を損なうことが証明されている(4-12)。逆に、遺伝的素因がIAVと細菌の共発生に寄与しているかどうかはまだわかっていない。

BALB/cマウスやC57BL/6（B6）マウスは、ウイルスや細菌感染の病態を研究するために一般的に用いられている。野生型（WT）マウスは「免疫能力が高い」と考えられているが、遺伝的素因には2つの系統間でかなりの差がある。これらの遺伝的変異は、免疫応答の効率を制御することにより、宿主の感染症感受性に影響を及ぼす可能性がある。そのため、B6マウスは感染時にIFN-γを産生し、Tヘルパー型（Th）1サイトカイン応答が強いことが知られているが、BALB/cマウスは2型サイトカイン応答の遺伝的素因を持っている(13, 14)。それにもかかわらず、B6マウスとBALB/cマウスのIAV感染に対する相対的感受性は、感染モデルで用いたウイルス株と接種量によって異なることが示されている(15, 16)。

肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae：SPn）は、免疫状態の低下した宿主につけ込むヒトの日和見病原体である。肺炎球菌の自然免疫は二相性であり、初期には肺胞マクロファージ（AM）が、後期には好中球が関与する。したがって、細菌制御におけるAMと好中球の相対的な寄与は、マウス研究で使用した接種量に依存する。AMは低用量のSPn感染のクリアランスに十分であるが、好中球はAMが介在する細菌クリアランスが圧倒される場合に重要な役割を果たす(17)。B6マウスはAMを介した細菌クリアランスにおいてより効率的であるように見えるが(18)、BALB/cマウスはB6マウスよりもSPn感染に対してより強力な好中球応答を示した(19, 20)。

IAV/SPnのマウスコインフェクションモデルは確立されており、ヒト患者の主要な特徴を再現している。我々は、B6マウスに高病原性A/Puerto Rico/8/1934（PR8、H1N1）を先行感染させるとAMの機能が抑制され、その結果、急性細菌クリアランスが損なわれることを示した（7, 21）。さらに、PR8感染はBALB/cマウスのAM枯渇を誘導する(22)。複数の研究から、PR8感染は好中球の動員を抑制し、それによって二次的な細菌感染に対する感受性を高めることも示されている(9-11, 23)。しかし、好中球の炎症は急性肺障害を引き起こし、それによって二次感染の進行を悪化させることもある(24, 25)。

本研究では、BALB/cマウスとB6マウスを用い、低病原性IAV X31（H3N2）とSPnの同時感染の病原性を調べ、遺伝的素因の影響の可能性を検討した。本研究で用いた株と投与量に基づくと、X31またはS. pneumoniaeの単独感染に対する感受性は、両群でほぼ同様であった。対照的に、低用量のX31を事前に感染させると、B6マウスではSPnの超感染に対して極めて高い感受性が誘導されたが、BALB/cマウスでは誘導されなかった。抵抗性のBALB/cマウスは、効果的な細菌クリアランスのために好中球を必要とする。興味深いことに、B6マウスはBALB/cマウスよりも好中球の浸潤が多く、しかも細菌制御は不良のままであった。これらの結果は、1型免疫素因が食細胞の機能を阻害する上で重要な役割を果たしており、その結果、軽症インフルエンザ感染後の肺炎球菌肺炎に対する感受性を高めていることを示唆している。

材料と方法
ウイルスおよび細菌感染モデルマウス
特定の病原体を持たないBALB/c WTマウス、Rag2-/-Il2rg-/-マウス、hCsf2/-Il3 KIマウス、およびC57BL/6 WTマウス、Ifngr1-/-マウス、Csf2rb-/-マウスをJackson Laboratory（Bar Harbor, ME）から購入し、University of Texas Medical Branch（UTMB）で動物飼育・使用委員会（IACUC）のガイドラインに従って飼育した。すべての動物実験はUTMBによって承認され、すべての実験は、NIHの研究リスクからの保護オフィスにファイルされている、実験動物の人道的ケアと使用に関するPHSポリシーへのUTMBコンプライアンス保証に従って実施された。

ウイルスチャレンジは、低用量（0.01 LD50）のX31（～5×103 PFU/マウス）またはPR8（～10 PFU/マウス、～0.02 LD50）を、50μlの滅菌PBS中で麻酔マウスに経鼻投与（i.n.）して行った。感染マウスの気管支肺胞洗浄液（BALF）および肺におけるウイルス株の力価およびウイルスレベルは、MDCK細胞単層でのプラークアッセイにより測定した。

細菌性肺炎を誘発するために、麻酔したマウスに、血清型14株TJO983の2×104 CFUまたは血清型2株D39の1×105 CFUを含むPBS 50μlをi.n.接種した(26)。BALFおよび肺の細菌量は、指定された時点で感染マウスを犠牲にし、各サンプルの連続10倍希釈液を血液寒天平板上にプレーティングすることにより測定した。

BALF細胞分析
気管を切開し、0.8mlのPBS（pH7.4）で肺を2回洗浄することにより、BALFサンプルを採取した。総白血球数は血球計数器を用いて測定した。

フローサイトメトリー分析のために、BALF細胞を2. FcγRII/IIIに対する4G2 mAbでインキュベートし、BV510-またはFITC標識抗CD45、アロフィコシアニン（APC）標識抗CD11c、APC-Cy7標識抗MHC II（I-A/I-E）、BV510-またはPE-Cy7標識抗CD11b、PE-Cy7-またはFITC標識抗Ly6G（クローン1A8）、PerCp-Cy5. 5コンジュゲート抗Ly6C、BV421コンジュゲート抗Siglec-F、およびPE-またはPerCp-Cy5.5コンジュゲート抗TCRβ mAbs（（H57-59、BioLegend）を用いて骨髄系細胞の解析を行った。染色された細胞はMACSQuant分析装置で分析された。データ解析はFlowJoソフトウェアで行った。

ELISAによるサイトカイン/ケモカイン産生の測定
BALFを採取し、BD Biosciences社およびR&D Systems社（ミネアポリス、MN）から市販されているキットを用いて、ELISA法によりTNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ、MCP-1およびKCを測定した。

好中球減少
抗Gr1 mAb RB6-8C5または抗Ly6G mAb 1A8（BioXCell）を用いて好中球を枯渇させた。具体的には、細菌感染の1日前から、マウスに抗Gr1 mAbまたは抗Ly6G mAb（0.1mg/日）を腹腔内注射して好中球を枯渇させるか、対照としてラットIgGを注射した。細菌感染マウスにおける好中球枯渇の効率はフローサイトメトリーで確認した。

T細胞の枯渇
T細胞枯渇のため、BALB/c WTマウスにハムスター抗ミューリンCD3e mAb（145-2C11、BioXCell）をX31感染10日前から5日ごとに20μg/マウス、PR8感染後は3日ごとに100μg/マウスをi.p.注射した。対照マウスにはハムスターIgG（HIgG）を投与した。T細胞枯渇の効率は、TCRβ+細胞のフローサイトメトリー解析により確認した。

統計
実験群間の有意差は、GraphPad Prism 6（La Jolla, CA）を用いて、両側Student t検定（2検体の比較）、ANOVA分析に続くTukeyの多重比較検定（複数検体の比較）、またはMann Whitney検定（ノンパラメトリック検定）を用いて決定した。生存解析はlog-rank検定を用いて行った。すべての解析において、P値＜0.05を有意とした。

結果
低病原性IAVによる先行感染は、BALB/cマウスではなくB6マウスにおいて肺炎球菌感染に対する感受性を誘導した。
宿主の遺伝的差異が二次性細菌性肺炎のリスクに寄与しているかどうかを調べるため、B6マウスとBALB/c WTマウスのIAV後SPn感染感受性を並べて比較した。具体的には、B6マウスとBALB/c WTマウスに低病原性X31または高病原性PR8を感染させ、7日後にSPn血清型14株TJO983（SPn14）をスーパーチャレンジした。低用量のX31（0.01 LD50）またはPR8（0.02 LD50）単独感染では、B6マウスまたはBALB/c WTマウスに明らかな体重減少はみられなかった。しかし、PR8感染後7日目には、B6マウスもBALB/c WTマウスもSPn14超感染に高い感受性を示した（図1A）。PR8/SPn14コインフェクションに比べ、B6マウスはX31/SPn14コインフェクション後、細菌の増殖が抑制された。それにもかかわらず、X31/SPn14コインフェクションでは、SPn14単独感染と比較して、B6肺の細菌量が約103倍増加した。対照的に、BALB/cマウスにX31を先行感染させても、肺の細菌制御は損なわれなかった。事実、X31とSPn14を併用感染させたBALB/cマウスでは、SPn14単独感染と比較して肺の細菌負荷が有意に減少した。BALB/cマウスでは、共同感染後3日目（dpc）、すなわちX31感染後10日目の時点で、検出可能な細菌およびウイルス負荷はほとんどなかった（図1B、C）。このようなB6マウスとBALB/cマウスの顕著な違いは、宿主の遺伝的形質が、軽度のX31感染後の二次性肺炎球菌性肺炎に対する感受性に重要な役割を果たしていることを示唆している。

図1
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図1 IAV X31の先行感染により、B6マウスでは肺炎球菌感染感受性が誘導されるが、BALB/cマウスでは誘導されない。(A)1日目の肺細菌量、(B)ナイーブ、7日間0.01LD50 X31または0.02LD50 PR8感染B6およびBALB/c WTマウスの2×104 CFU SPn14感染後3日目の肺細菌量および(C)ウイルス力価。P<0.05、***P<0.01、***P<0.001、ANOVA分析、Tukeyの多重比較検定（A）またはMann-Whitney検定（B）。データは2つの独立した実験から得られたものである。

PR8誘導性T細胞活性化がBALB/cマウスの肺炎球菌感染感受性を高める
我々は以前に、PR8感染からの回復過程においてIFN-γが自然抗菌免疫を阻害することを、B6およびBALB/cマウスモデルの両方で示した(7, 21)。事実、PR8感染のみで、T細胞による顕著なIFN-γ産生を誘導するのに十分である(27)。実際、PR8/SPn14の同時感染は、B6およびBALB/cマウスにおいて顕著なIFN-γ応答をもたらし、その高い感受性と一致した(図2A)。対照的に、X31/SPn14コインフェクションは、感受性の高いB6マウスでは顕著なIFN-γ産生を誘導したが、耐性の高いBALB/cマウスでは誘導しなかった。このことは、SPn14スーパーインフェクションに対するIAV誘導感受性がIFN-γ応答と相関していることを示している。次に、PR8感染後のBALB/cマウスのIFN-γ産生にT細胞が関与しているかどうかを調べた。抗CD3抗体(28)を用いたT細胞枯渇は、PR8/SPn14コインフェクション後24時間のBALB/cマウスにおいて、IFN-γ応答を減少させ、初期細菌クリアランスを完全に回復させた(図2B, C)。このことは、B6マウス（21）と同様に、PR8活性化T細胞がBALB/cマウスの二次性肺炎球菌感染感受性を促進する原因であることを示唆している。

図2
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図2 T細胞の活性化がBALB/cマウスのPR8/SPn二次感染感受性を促進する。(A)2×104CFUのSPn14感染後24時間のIFN-γレベル、および7日間の0.01LD50 X31または0.02LD50 PR8感染B6およびBALB/c WTマウス。(B）BALB/c WTマウスの0.02LD50 PR8および2×104 CFU SPn14コインフェクション後24時間の肺細菌量および（C）BALF IFN-γレベル。マウスには抗CD3e mAbを投与した。対照マウスにはハムスターIgGを投与した。P<0.05、***P<0.01、***P<0.001、ANOVA分析、Mann-Whitney検定。データは2つの独立した実験の代表値である。

BALB/cマウスにおいて、X31の先行感染は自然抗菌クリアランスを損なわない。
貪食細胞、特にAMと好中球は、肺炎球菌感染の急性クリアランスに必須である。B6マウスを用いた我々の以前の研究で、T細胞由来のIFN-γがAMの抗菌機能を障害することが示された(21)。そこで、このことがBALB/cマウスにも当てはまるかどうかを調べたいと考えた。Rag2-/-IL2rg-/-（Rag2-/-γc-/-としても知られる）マウスは、T、Bおよび自然リンパ球が欠損している。IAV感染がない場合、BALB/c WTマウスもRag2-/-IL2rg-/-マウスもSPn14を効率的にクリアランスすることができた（図3A、B）。逆に、PR8の先行感染は、BALB/c WTマウスでは急性細菌クリアランスを障害したが、Rag2/-IL2rg-/-マウスでは障害しなかった（図3B）。これらの結果は、PR8によるT細胞の活性化が肺の自然抗菌免疫を障害するという知見と一致している。

図3
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図3 IAV X31誘導性免疫活性化はBALB/cマウスの自然細菌クリアランスを損なわない。(A）BALF細胞のフローサイトメトリー解析、（B）BALB/c WTマウスおよびRag2-/-IL2rg-/-マウスの0.02LD50 PR8および2×104 CFU SPn14コインフェクション24時間後の肺細菌量。(C) BALF細胞のフローサイトメトリー解析、(D) BALB/c WTマウス、Rag2-/-IL2rg-/-マウス、hCsf2/-IL3 DKIマウスの0.01LD50 X31および2×104 CFU SPn14コインフェクション後24時間の肺細菌量およびウイルス量。P<0.05、***P<0.01、***P<0.001、ANOVA分析、ダンの多重比較検定。データは2つの独立した実験の代表値である。

Rag2-/-IL2rg-/-マウスにおけるマウスcsf2遺伝子のノックイン（KI）置換のため、ヒト（h）Csf2Il3二重KI（DKI）マウス（29）もAMを欠いている（図3C）。hCsf2/Il3 DKIマウスは、Rag2-/-IL2rg-/-コントロールと比較して、SPn14単独感染後24時間で、〜103倍増加した肺CFUを示した。これらの結果は、AMがBALB/cマウスにおけるSPn14の急性クリアランスにも必要であることを示している。X31とSPn14の同時感染後、hCsf2/Il3 DKIマウスは、単球と好中球の実質的な動員を示した。重要なことは、BALB/c WTマウス、T細胞欠損Rag2-/-IL2rg-/-マウス、AM欠損hCsf2/-IL3 DKIマウスでは、後者2群ではウイルスクリアランスに欠陥があるにもかかわらず、X31の前感染は肺の細菌コントロールにそれ以上の影響を及ぼさなかったことである（図3D、E）。これらの所見、特に、SPn14単独感染または超感染後のhCsf2/IL3 DKIマウスにおける同様の細菌CFUは、X31の先行感染が、BALB/c hCsf2/Il3 DKIマウスのAM非依存性細菌クリアランス機構に有意な影響を及ぼさないことを示唆している。

X31感染B6マウスとBALB/cマウスでは、侵襲性SPn超感染に対する免疫応答が異なる
IAV感染がない場合、SPn14は大量に全身感染してもマウスには無害である(7, 26)。これと同様に、X31とSPn14の同時感染はB6 WTマウスの肺の細菌増殖を引き起こすが、動物の生存には大きな影響を与えないことが示されている(30)。我々は、BALB/cマウスの抵抗性が低用量（2×104 CFU）のSPn14過剰感染に限定されるかどうかを調べたいと考えた。そこで、より高用量（1×105 CFU/マウス）の菌血症株D39を用いて、B6マウスとBALB/cマウスの遺伝的差異がX31/SPn重複感染の進行と重症度に及ぼす影響を調べた。

まず、X31感染後のSPn重複感染感受性のウィンドウがB6マウスとBALB/cマウスで異なるかどうかを調べた。そこで、B6マウスとBALB/cマウスに、X31感染後さまざまな日数で、約105 CFUのD39を投与した。24時間後にマウスを犠牲にして、肺のウイルス・細菌量とサイトカイン応答を測定した（図4A）。注目すべきは、0.01 LD50用量のX31感染だけでは、B6マウスでもBALB/cマウスでも明らかな体重減少は見られなかったことである（図4B）。それにもかかわらず、それぞれのD39単独感染コントロールと比較して、B6マウスはX31感染後6日目から細菌クリアランスに欠損を示した（6d_X31/D39）のに対し、BALB/cマウスは細菌をクリアランスする能力において比較的有能であった（図4C）。B6マウスとBALB/cマウスは、X31感染後6日目と7日目のSPn感受性が異なっていたが、D39の過剰感染は2系統のマウスで肺ウイルスクリアランスを阻害しなかったようである（図4D）。注目すべきは、両マウス系統とも、X31感染から4日後（4d_X31/D39）には、この早い時点ではウイルス複製が高いにもかかわらず、D39過剰感染に抵抗性であったことである。また、B6マウスでは細菌が増殖していたにもかかわらず、6d_X31/D39同時感染後の肺ウイルス力価は両群間で同等であった。これらの結果から、BALB/cマウスとB6マウスのSPn超感染に対する抵抗性と感受性は、直接的なウイルスの病原性よりも、IAV感染からの回復過程における免疫応答の差に起因していることが確認された。

図4
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図4 B6マウスは軽症のX31感染から6日後にSPnスーパー感染に高い感受性を示した。(A)実験スキーム、(B)動物の体重、(C)B6およびBALB/c WTマウスのX31感染後およびSPn D39またはPBS感染24時間後の肺細菌および(D)ウイルス量。**P<0.01、***P<0.001、ANOVA分析、ダンの多重比較検定。データは2つの独立した実験の代表値である。

その結果、B6マウスは6d_X31/D39の同時感染後、X31またはD39の単独感染後と比較して、IFN-γ反応が有意に亢進した（図5）。興味深いことに、B6マウスは単球走化性タンパク質-1（MCP-1）反応を亢進させる傾向があったが、BALB/cマウスは4d_X31/D39コインフェクション後に好中球ケモカインKC産生を有意に亢進させた（図5C）。それにもかかわらず、X31感染のこの生得的な段階でのD39の過剰感染は、B6またはBALB/cマウスにおいて有意なIFN-γ産生を誘導しなかった（図5A）。

図5
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図5 IAV X31感染後のBALB/cマウスとB6マウスにおけるSPnスーパーインフェクションによるサイトカイン応答の違い。(A-C)B6およびBALB/c WTマウスの0.01LD50 X31感染後および1×105 CFU D39またはPBS感染24時間後の各日におけるBALFサイトカインおよびケモカインレベル。*P<0.05、**P<0.01、ANOVA分析、ダンの多重比較検定。データは2つの独立した実験の代表値である。

感受性の高いB6マウスにおけるIFN-γの役割を明らかにするために、B6 WTマウスおよびIFN-γ受容体遺伝子欠損（Ifngr1-/-）マウスにおけるX31/D39コインフェクションの病原性を調べた。Ifngr1-/-マウスは、B6 WTコントロールと比較して好中球の動員および細菌クリアランスの増加を示し、6d_X31/D39コインフェクション後の生存率が有意に改善したことと一致した（図6）。従って、B6マウスのSPn超感染に対する感受性は、少なくとも部分的にはIFN-γに偏った免疫応答に起因している。

図6
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図6 IFN-γシグナルはB6マウスにおけるX31/SPnコインフェクションの病原性を高める。(A)B6WTマウスとIfngr1-/-マウスに0.01LD50 X31と1×105 CFU D39をコインフェクションした後の24時間後の肺細菌量と(B)BALF貪食細胞数、(C)動物の生存率。*P<0.05、**P<0.01、t検定（A、B）およびlog-rank検定（C）。示したデータは2つの独立した実験の代表である。

好中球はBALB/cマウスの代償的細菌クリアランスに必要である。
次に、B6マウスとBALB/cマウスの骨髄細胞プロファイルを解析し、好中球がD39超感染に対する感受性の差に関与しているかどうかを調べた（図7A）。対応するBALB/cマウスと比較して、好中球数はX31単独感染時にはB6マウスで増加したが（図7B）、D39単独感染時には減少した（図7C）。それにもかかわらず、B6マウスはBALB/cマウスよりも6d_X31/D39の同時感染後に有意に増加した好中球の動員を示した（図7D）。興味深いことに、BALB/cマウスの好中球は、コインフェクション後、B6マウスのものよりLy6G表面発現の増加を示した（図7A）。逆に、異なる感染条件下では、AM数は2群間で同等であった。従って、AMや好中球の数を調節するのではなく、X31の先行感染がBALB/cマウスとB6マウスの食細胞機能に異なる影響を与えるということは、X31/SPn14コイン感染モデルで得られた知見と一致する。

図7
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図7 BALB/cマウスにおいて、X31/SPn共感染後の細菌クリアランスを回復させるには好中球が必要である。(A)フローサイトメトリー解析、(B-D)ナイーブ、6日間0.01LD50 X31感染B6およびBALB/c WTマウスに1×105 CFU D39またはPBSコントロールをチャレンジした24時間後のBALF食細胞数。(E) B6 WTマウスおよびCsf2rb-/-マウスに1×105 CFU D39を負荷した24時間後の肺細菌量。 (F) α-Gr1（α-PMN）抗体処理B6 WTマウスに1×105 CFU D39を負荷した1日目および3日目の肺細菌量。対照マウスはラットIgG(RIgG)で処理した。 (G) ナイーブおよび7日間0.01LD50 X31感染BALB/c WTマウスの1×105 CFU D39チャレンジ後24時間の肺細菌量。マウスはD39感染24時間前に抗Ly6G（α-PMN）抗体で処理した。対照マウスはラットIgGで処理した。P<0.05、***P<0.01、***P<0.001、t検定（A-E）およびANOVA分析にTukeyの多重比較検定（F）。データは2つの独立した実験の代表値である。

我々は以前、B6マウスにおいて、AMが気道におけるSPn14の急性クリアランスに必須かつ十分である一方、好中球はSPn14の全身感染に対する防御に必要であることを示した(7)。同様に、Csf2rb-/-マウスでは、105 CFUのD39単独感染後に肺CFUが約103倍増加することから明らかなように、AMはB6マウスにおけるD39の急性クリアランスに必須であることがわかった（図7E）。一方、抗体を介した好中球の枯渇はB6マウスの肺の細菌コントロールに有意な影響を与えなかったことから（図7F）、好中球はIAV感染のない場合のD39の急性クリアランスには必須ではないことが示唆された。B6マウスと同様に、BALB/cマウスの抗Ly6G抗体処理は、105 CFUのD39単独感染時の急性細菌クリアランスに有意な影響を及ぼさなかった。しかし、好中球の枯渇は、X31/D39の同時感染後のBALB/cマウスの細菌量を100倍以上増加させた（図7G）。これらの結果は、好中球がX31感染後のBALB/cマウスの抗細菌性免疫の維持に必須であることを示唆している。さらに、X31感染前後で好中球の要求量が異なることから、X31感染後のBALB/cマウスではAMの抗菌機能も損なわれていることがわかる。

BALB/cマウスは、B6マウスにおける致死的なX31/D39同時感染に対して抵抗性である。
さらに、抵抗性のBALB/cマウスと感受性のB6マウスで、X31/D39コインフェクションの進行を調べた。6d_X31/D39のコインフェクション（図8A）から3日後、B6マウスは肺での細菌伸長の亢進を示しただけでなく、血流への広範な細菌浸潤を示した（図8B、C）。同時に、BALB/cマウスは、肺における細菌量の減少および好中球の蓄積によって示されるように、コインフェクションを解消し始めた（図8B-D）。それに伴い、B6マウスはBALB/cマウスと比較して、X31/D39コインフェクション後の死亡率が有意に増加した（図8E、F）。これらのデータを総合すると、B6マウスではX31感染から回復する過程で抗菌性免疫が著しく阻害され、その結果、D39の過剰感染で致死的な結果を招くことが証明された。

図8
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図8 BALB/cマウスは、B6マウスにおける致死的なX31/D39重複感染に対して抵抗性を示す。(A)実験スキーム、(B,C)肺および血液中の細菌量、(D)0.01LD50 X31感染B6マウスおよびBALB/c WTマウスの1×105 CFU D39チャレンジ後3日目のBALF細胞数。(E)6日目または(F)7日目の0.01LD50 X31感染B6マウスおよびBALB/c WTマウスの1×105 CFU D39超感染後の動物生存率。*P<0.05、***P<0.001、t検定（B-D）およびlog-rank検定（E、F）。データは2つの独立した実験の代表値である。

考察
我々の結果は、軽症IAV感染後の肺炎球菌性肺炎に対する感受性がマウスの遺伝的背景に依存することを示している。我々は、BALB/cマウスとB6 WTマウスの両方が、高病原性PR8感染後のSPn重複感染に高い感受性を示すことを示した。一方、低病原性のX31感染後、B6マウスはBALB/cマウスよりも重症のSPn肺炎を起こした。この感受性の差は、侵襲性、非侵襲性SPnに関係なく観察されたが、B6マウスとBALB/cマウスのIFN-γおよび好中球反応の差と相関していた。これらの所見は、免疫素因が軽症IAV感染後の細菌性肺炎に対する宿主の感受性に重要な役割を果たしていることを示している。

臨床的に重要であるため、IAVによる細菌性肺炎感受性の基礎となる細胞および分子メカニズムは、動物モデルで広く研究されてきました。これらの研究は、主にさまざまなB6トランスジェニックマウスモデルを用いて行われました。逆に、宿主の遺伝的差異が、特に不顕性IAV感染後の細菌性肺炎に対する感受性に関与しているかどうかは、依然として不明である。

B6マウスとBALB/c WTマウスはともに「免疫能が高い」と考えられているが、多くの微生物感染に対する免疫応答は異なっている。B6マウスはTh1に偏った免疫応答を示す傾向があるのに対し、BALB/cマウスはTh2優位であることが多い。これらの違いは、BALB/cマウスではIFN-γの産生が制限されていることに起因している(13, 14)。その結果、B6マウスはLeishmania major(31)やYersinia enterocolitica(32)のような細胞内病原体の感染に対してより抵抗性であるのに対し、BALB/cマウスは寄生虫感染に対してより抵抗性である(33)。

BALB/cマウスとB6マウスはIAV株の病原性を研究するのに一般的に用いられている。B6マウスはBALB/cマウスよりも高病原性鳥インフルエンザA型H5N1感染に対して抵抗性が高いが、BALB/cマウスは鳥インフルエンザH7N9およびパンデミックH1N1（pH1N1）感染に対して抵抗性が高い(15, 16)。興味深いことに、pH1N1感染に対するBALB/cマウスの抵抗性の増加は、IL-4およびIFN-γ産生の上昇と関連しており、Th1/Th2サイトカインパラダイムが感染条件に依存していることが示唆された。

本研究では、BALB/cおよびC57BL/6マウスに低用量のPR8またはX31を感染させ、SPn超感染に対する感受性を調べた。X31単独感染時のウイルスクリアランスの動態は、BALB/cマウスとB6マウスで同等であった（図4D）。対応するB6マウスと比較して、BALB/cマウスは4d_X31/D39の同時感染後、好中球走化性物質KCの増加を示したが、単球走化性物質MCP-1の発現は減少した。それにもかかわらず、両系統ともX31感染のこの生得的な段階では、D39の過剰感染に対して抵抗性を示した。我々はB6マウスで、PR8誘導によるSPn感染感受性のピークが、肺T細胞の動員およびIFN-γの発現と一致することを示した(21)。これと一致して、PR8/SPn感染BALB/c WTマウスにおいて、T細胞枯渇がIFN-γ産生を減少させ、急性細菌クリアランスを回復させることが示された。さらに、BALB/c Rag2-/-IL2rg-/-マウスは、適応的抗ウイルス免疫の欠損にもかかわらず、PR8またはX31感染前後で急性細菌クリアランスに有能であった。

高病原性PR8とは異なり、低用量のX31感染だけでは顕著なIFN-γ産生は誘導されない（図5A）。興味深いことに、事前のX31感染は、BALB/cマウスではなく、B6マウスのSPn超感染に対するIFN-γ応答を増強する。それに伴い、B6 Ifngr1-/-マウスは、好中球の動員増加と関連して、X31/D39の同時感染に対する抵抗性が有意に改善した。このように、IFN-γは、AM機能の障害（6, 21）、好中球のリクルート阻害、好中球の機能阻害など、IAV/SPnのコインフェクション時の自然抑制において複数の役割を果たす可能性がある。これらすべての知見を考慮すると、Th1/IFN-γに偏った免疫応答に対する遺伝的素因が、B6マウスにおけるX31/SPn重複感染感受性に大きく寄与していることは明らかである。

我々は、AM機能の遺伝的変異が肺炎球菌肺炎に対するマウス系統の感受性に寄与していることを示した(18)。それにもかかわらず、IAV感染がない場合、B6マウスとBALB/cマウスのAMはともに肺炎球菌のクリアランスに有能である。逆に、Califanoらの研究では、PR8感染はBALB/cマウスのIFN-γ依存的AM枯渇を促進し、それによって二次的細菌感染に対する感受性を高めるが、B6マウスのIAV感染はAMの生存に大きな影響を及ぼさないが、AMの抗菌機能を損なうことが示されている(22)。その結果、BALB/cマウスとB6マウスはPR8/SPn重複感染に対する感受性がほぼ同じであった。一方、X31および/またはD39感染後のAM数はBALB/cマウスとB6マウスで同程度であり、B6 Ifngr1-/-マウスはX31/D39同時感染後のAM数がB6 WTマウスと同程度であった。これらの結果から、B6マウスとBALB/cマウスの感受性の差は、X31/D39同時感染後のAMの生存率への影響によるものではないことが示唆された。

SPn感染に対する遺伝的素因は、好中球の動員差と関連していることが複数の研究で証明されている(19, 34)。亜致死量のSPn単独感染後、BALB/cマウスはB6マウスと比較して、肺の細菌負荷は同程度であったにもかかわらず、好中球浸潤と肺組織損傷の増加を示したことが示されている（20）。これと同様に、D39単独感染後のBALB/cマウスでは好中球の動員増加が検出された。好中球反応の亢進により、BALB/cマウスはB6マウスよりも高用量のSPn感染に抵抗性がある(19)。しかし、このSPn単独感染に対する感受性の差は、おそらく研究に用いられた細菌株によるものであろう。

逆に、IAVとSPnの同時感染における好中球の役割については議論がある。PR8によって誘導される1型IFN（IFN-I）シグナルが好中球の動員を阻害し、それによってB6マウスにおける肺の細菌制御が損なわれることが示されている(11)。一方、好中球の炎症が、高病原性IAV感染や組織損傷の解消に有害であることはよく知られている。興味深いことに、BALB/c IFN-I受容体遺伝子欠損（Ifnar1-/-）マウスは、BALB/c WTマウスと同様にPR8感染に抵抗性であるが（35）、B6 Ifnar1-/-マウスは、重度の好中球性炎症のために、それぞれのWTコントロールよりも感受性が高いことが示されている（36）。このことは、B6マウスとBALB/cマウスでは、PR8感染に対するIFN-I介在性防御の必要性が異なることを示唆している。X31感染後のB6マウスにおいて、IFN-Iが好中球の動員を阻害するかどうかについては、今後の研究が必要である。それにもかかわらず、我々はBALB/cマウスと比較して、感受性の高いB6マウスはX31/D39の同時感染を通して好中球の蓄積が増加することを示した。さらに、SPn単独感染時には不要であるが、X31/SPn共感染後のBALB/cマウスでは好中球が細菌クリアランスに必須であることも示した。これらの知見を総合すると、マウスの遺伝的形質が、軽症IAV感染後の好中球の抗菌機能の制御に重要な役割を果たしていることが示唆される。

今回の所見から、B6マウスとBALB/cマウスのいずれにおいても、X31感染後1週間前後でAMは少なくとも部分的に機能不全に陥ることが示唆された。抵抗性BALB/cマウスでは、軽症IAV感染後のAM機能障害にもかかわらず、好中球を活性化する能力が高く、その結果、代償的な細菌クリアランスに寄与している。一方、感受性のB6マウスでは、好中球の抗菌機能も障害され、好中球性炎症が遷延し、全身性の細菌浸潤を伴うより重篤な疾患経過をたどった。AMと好中球の複合的な機能障害は、最終的にB6マウスにおいて致死的なX31/D39コインフェクションを引き起こす。これらの知見は、ウイルスや細菌の病原性に加えて、宿主の免疫素因がIAV/SPn重複感染の病態形成にどのように関与しているかについて、新たな情報を提供するものである。

要約すると、我々のデータは、IAV/SPn重複感染に対する遺伝的感受性が、主にTh1/IFN-γに偏った免疫応答に起因することを実証した。これらの知見は、ヒトにおける致死的なインフルエンザ後細菌性肺炎の遺伝的リスクおよび医学的前提条件について新たな理解を与えるものである。

データ利用声明
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれている。その他のお問い合わせは、対応する著者にお願いします。

倫理声明
動物実験は、テキサス大学医学部動物飼育・使用委員会（University of Texas Medical Branch：UTMB）の承認を得た。本研究は、現地の法律および施設要件に従って実施された。

著者貢献
SP：データ管理、形式分析、調査、方法論、検証、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。MBU： データキュレーション、形式分析、調査、方法論、検証、執筆-原案、執筆-校閲・編集。MM: データキュレーション、調査、方法論、執筆-レビューと編集。SS：方法論、リソース、執筆-レビューと編集。KS：概念化、形式分析、資金獲得、プロジェクト管理、監督、執筆-原案。

資金提供
本研究は、KSへのNIH助成金R01 HL118408により行われた。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード：インフルエンザ, 肺炎球菌, 共感染, 遺伝的素因, 肺炎

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受理された： 2023年08月04日; 受理：2023年08月25日；
発行：2023年9月13日

編集者

アビジット・ダッタ、長庚大学、台湾
査読者

Tesfaye Gelanew, Armauer Hansen Research Institute (AHRI), エチオピア
François Trottein、フランス国立科学研究センター（CNRS）、フランス
Copyright © 2023 Palani, Uddin, McKelvey, Shao and Sun. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Keer Sun, Kesun@utmb.edu

これらの著者は、本研究に等しく貢献し、筆頭著者である。

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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