ニワトリの脂肪蓄積を制御する腸内細菌叢は、宿主の遺伝学とはほとんど無関係である

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公開日： 2019年02月06日
ニワトリの脂肪蓄積を制御する腸内細菌叢は、宿主の遺伝学とはほとんど無関係である

https://www.nature.com/articles/s41396-019-0367-2

チャオリアン・ウェン、ウェイ・イェン、...ニン・ヤン著者表示
ISMEジャーナル13巻1422-1436ページ(2019)この記事を引用する

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メトリクス詳細

要旨
腸内細菌叢は動物の健康と成績に重要な役割を担っているが、特に宿主の遺伝的要因の影響を考慮すると、その寄与を明らかにすることは困難である。ここでは、同一条件下で飼育した206羽のイエローブロイラーにおいて、宿主の遺伝と十二指腸、空腸、回腸、盲腸および糞便中の微生物叢が脂肪沈着に及ぼす影響を分離するために、宿主の全ゲノム配列決定と微生物叢の16S rRNA遺伝子配列決定を行った。腸内細菌叢の多様性、組成、潜在的機能には顕著な空間的変異があるにもかかわらず、宿主遺伝が腸内細菌叢に及ぼす影響は限定的であった。十二指腸微生物叢と大腸微生物叢は脂肪蓄積に大きく寄与し、宿主遺伝の影響を補正した後の腹部脂肪量の分散の24％と21％を別々に説明することができた。我々はさらに、脂肪沈着と有意に相関する2つの糞便微生物分類群、MethanobrevibacterとMucispirillum schaedleriを同定した。Methanobrevibacterが少ない鶏は、Methanobrevibacterが多い鶏よりも腹部脂肪量が有意に少なく（35.51対55.59g）、これらの鶏の体重に顕著な差は見られなかった。M. schaedleriの生息数が多い鶏は、この種の生息数が少ない鶏よりも腹部脂肪蓄積量（39.88対55.06 g）および体重（2.23対2.41 kg）が少なかった。これらの知見は、ブロイラー生産中の脂肪蓄積を制御するために腸内細菌叢を変化させる戦略の開発に役立つ可能性がある。

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はじめに
世界人口の増加に伴い、安全で高品質な食料の十分な供給を確保することが急速に世界的な大きな関心事となっている[1]。ブロイラー鶏は、宗教的タブーのない、人間の成長と発育に不可欠な動物性タンパク源として、世界で最も一般的に飼育されている動物であり[2]、基礎研究および応用研究の強力な実験モデルとなっている。しかしながら、現代のブロイラーの急速な成長は、一連の発育・代謝障害を引き起こしている [3, 4]。特に、過剰な腹部脂肪の蓄積は、飼料効率と食用枝肉の収量を低下させるだけでなく [3]、消費者の不満を招く [5]、家禽生産における広範な問題である。年間 650 億羽以上の鶏が生産され（FAO 2016）、ブロイラーの生体重（BW）の ~2% が腹部脂肪である [5]。これらの値に基づくと、世界中で毎年～300万トンの腹部脂肪がブロイラーによって生産され、加工中に廃棄されていることになる。従って、この問題に関連する経済的損失は 27 億ドル以上と推定される。

かなりの遺伝率（h2, 0.40 ~ 0.53）があるにもかかわらず[6, 7]、非侵襲的な方法でこの表現型を測定することの難しさとコストのために、腹部脂肪沈着における遺伝的進歩は遅れている[8]。加えて、BWと腹部脂肪量との間に高い正の相関があるため、脂肪に対する遺伝的選択が妨げられる [9]。従って、ブロイラー鶏の脂肪沈着を調節するための別の効果的なアプローチが早急に必要である。育種や選抜に加え、解毒、免疫機能、食物消化、栄養およびエネルギー獲得に重要な役割を持つ腸内細菌叢の制御によっても、脂肪蓄積を減少させることができるかもしれない［10,11,12］。特に、微生物の発酵はニワトリの盲腸で最も活発で、エネルギーに富んだ短鎖脂肪酸（SCFA）を産生することができる [13]。

腸内細菌叢の組成は、食事 [14, 15]や薬物 [16]などの複数の環境因子の影響を受けるため、腸内微生物群集を調節することで宿主の生理学的状態を改善する機会が提供される。ヒト[17,18,19,20]、マウス[15,21,22,23]、家畜[24,25,26]から、腸内細菌叢と脂肪率との間に強い関連性があることが明らかになった。さらに、腸内細菌叢は肥満を調節できることが、2つの特定種（Bacteroides thetaiotaomicronとMethanobrevibacter smithii）[21]、マウスの糞便内容物[22,23]、あるいは肥満と痩せのヒトの糞便微生物叢[19,27]を無菌マウスに移植することで実証されている。注目すべきことに、「肥満微生物叢」を無菌マウスにコロニー形成させると、「痩せ微生物叢」をコロニー形成させた場合よりも有意に体脂肪が増加した［22, 27］。しかし、我々の知る限り、この分野で発表された研究の大部分は、げっ歯類またはヒトのモデルに基づいており、鳥類特有の消化器系と腸内細菌叢組成のため、家禽には適さない可能性がある。歯と顎の筋肉を持たない鳥類は、砂肝で飼料をすり潰し、主に小腸（SI、十二指腸、空腸、回腸を含む）で栄養素を消化吸収する[28]。SIで共有されるコア微生物叢は、ファーミキューテスとプロテオバクテリアが優勢で、バクテロイデーテスとアクチノバクテリアは少ない。一対の盲腸はニワトリの消化管（GIT）のユニークな特徴であり、未消化の栄養素（セルロースやデンプンなど）を発酵させる重要な場所である [13]。鳥類の結腸は非常に短く、肛門に近接しているため、そこで吸収される栄養素はほとんどない。

腸内細菌叢が宿主の表現型に影響を及ぼすことを示す明確な証拠はあるが、宿主の遺伝学がどの程度微生物組成を調節できるかは、未解決の問題のままである。候補遺伝子に関するいくつかの先行研究では、腸内細菌叢が宿主の遺伝的変異と関連していることが判明しているが [30,31,32,33]、最近の多くの研究では、この相関性を示す強い証拠は観察されていない [18, 34, 35]。

そこで本研究では、206羽のイエローブロイラーについて全ゲノムシークエンシングを実施し、複数の腸区分から得られた1026サンプルについて16S rRNA遺伝子シークエンシングを行い、宿主遺伝が腸内微生物組成を形成する程度を調べた。その後、一塩基多型（SNP）と微生物叢のデータを用いて、線形混合モデル（LMM）を用いて、脂肪沈着に対する腸内微生物群集の寄与を系統的に評価した。さらに、その存在量が脂肪蓄積と有意に関連する特定の微生物を同定することを目的とした。本研究で得られた知見は、さまざまな腸管断面における微生物群集とその脂肪率との関連についての洞察をもたらすであろう。

材料と方法
動物、表現型データおよびサンプル収集
Wen's Nanfang Poultry Breeding, Co. (このブロイラーは黄色い羽毛と優れた肉質が特徴で、と殺時の平均年齢は78日である。雄のブロイラー（n = 206）はすべて同日に孵化させ、19～28℃で20:4時間の明期：暗期サイクルという標準化された条件下で、水とトウモロコシ-大豆ベースの飼料（代謝エネルギー2900 kcal/kg、粗タンパク質190 g/kg含有）に自由にアクセスできる家禽施設で飼育した。本研究で用いた鳥には、抗生物質やその他の動物用医薬品は投与しなかった。56 日齢から 76 日齢までの急成長期に、自動給餌器によって個体体重と飼料摂取量を連続的に記録した（補足図 S1 参照）。そして各ブロイラーについて飼料要求率（FCR）を算出した。

78日齢で、BWを電子秤を用いて測定した（5g単位）。全血を翼静脈から採取し、-20℃で保存した。その後、各鳥を頸椎脱臼、断頭の順で安楽死させた。開腹後、腹部脂肪組織（砂肝、肛門および隣接する腹筋の周囲）を注意深く解剖し、0.1g精度の電子天秤を用いて速やかに重量を測定した。さらに、消化物や粘膜からのものを含む腸内細菌叢は、栄養代謝や免疫に関して宿主との相互作用に寄与している可能性があるため[36]、各腸管セグメント（十二指腸、空腸、回腸、盲腸を含む）の管腔内容物および粘膜表面を採取し、回腸から糞を採取した（図1a）。すべてのサンプルは液体窒素でスナップ凍結し、研究室に運び、その後の研究のために-80℃で保存した。腹部脂肪率（AFP）はBWと腹部脂肪重量（AFW）に基づいて算出した。

図1
図1
ニワトリの多様な腸管セグメントにおける微生物多様性と群集組成の空間的変動 a ニワトリの消化管と5つのサンプリング地点の空間構造 b シャノン多様性指数に基づくɑ-多様性の比較、有意差の判定にはANOVAを使用（**p < 0.01）。プロットはバイオリンプロットと箱ひげ図を組み合わせたもので、箱ひげ図は中央値と25％分位点および75％分位点を示す。中央の赤い点は対応するグループの平均値を示し、データは平均値±SDで表される。 c Bray-Curtis非類似度に基づくOTU指標を用いて作成した主座標分析プロット。各ポイントはサンプルを表す。差はANOSIMで評価し、有意性はp < 0.05とした。R値が「1」に近い場合はグループ間の非類似性を示唆し、R値が「0」に近い場合はグループ内およびグループ間で高ランクと低ランクが均等に分布していることを示唆する。 e 5つの腸内部位における微生物群の属レベルでの相対的存在量。いずれの部位でも存在量が1.0％を超える属のみがプロットされている。

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宿主および腸内微生物DNAの抽出
宿主DNAは、Tiangen DNA Extraction Kit（Tiangen Biotech, Beijing, China）を用い、製造元の指示に従って各血液サンプルから単離した。腸（消化管および粘膜）および糞便サンプルは別々に氷上で解凍してホモジナイズし、各サンプル～200 mgをQIAamp DNA Stool Mini Kit（Qiagen、Hilden、Germany）を用いて、製造業者の標準プロトコールに従って微生物ゲノムDNAの抽出に使用した。DNAの分離に成功したことを確認するため、Nanodrop装置（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）を用いてDNA抽出液の濃度と純度を測定し、1%アガロースゲル電気泳動によってDNAサンプルの完全性を評価した。便の量が不十分であったため、4つの糞便サンプルが除外された。

全ゲノム配列決定とデータ処理
宿主DNAを超音波処理で剪断し、断片化したDNAをエンドリペアし、dAテールし、イルミナのペアエンドアダプターにライゲーションし、ライブラリー構築のために500bpのインサートでPCRを用いて増幅した。PCR増幅および精製後、Illumina HiSeq 2500 Sequencer（Illumina, Inc. マッピングエラーを最小化するために、Yanら[37]が提供するパラメータを用いて、FastQCソフトウェア（http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/）を用いて低品質リードを除去した。それぞれの鳥から得られたクリーンリードを、Burrows-Wheeler Alignment tool (BWA ver 0.7.15) [38]を用い、デフォルトパラメータでニワトリ参照ゲノム（galGal5, http://hgdownload.cse.ucsc.edu/goldenPath/galGal5/bigZips/）にアライメントした。その後、Picard toolkit (ver 1.119, http://broadinstitute.github.io/picard/) を用いてアライメント結果をソートし、PCR重複リードの可能性を除去した。得られたアラインメントは、SAMtools (ver 1.6) [39]を用いてインデックスを作成し、Genome Analysis Toolkit (GATK, ver 3.7) [40]のベストプラクティスに従って処理した。高品質のSNPを得るために、塩基とマップされたリードの両方で最小品質スコアを20に設定し、バリアントをコールした[41]。最後に、各個体のSNPを結合して共通のSNPデータセットを得、得られたデータセットをGATK VariantFiltrationモジュールを用いて以下の厳格な基準に基づくフィルタリングを行った： (a) quality by depth > 10.0; (b) mapping quality score > 40.0; (c) FS < 60.0; (d) MQRankSum > -12.5; (e) ReadPosRankSum > -8.0。さらに、10bpのウィンドウに3つ以上のSNPがクラスター化している場合は、すべて偽陽性とみなし、削除した[41]。

その後、バイアリルバリアントのみを使用し、PLINK（ver 1.9）[42]を用いて、以下のパラメータでより頑健な品質管理（QC）を行った：サンプルコール率＞90％、SNPコール率＞95％、マイナーアレル頻度＞1％、Hardy-Weinberg平衡p値＜10-5。残りのSNPと個体は、BEAGLE（ver 4.0）[43]でインピュテーションに使用され、PLINK解析は上記の同じ基準で再実行された。これらのステップを経て、34の染色体と205の鳥類に分布する合計10,902,776のSNPが得られた。

16S rRNA遺伝子の配列決定と解析
プライマーペア520F／802R（5′-AYTGGGYDTAAAGNG-3′および5′-TACNVGGTATCTAATCC-3′）［44］を用いて16S rRNA遺伝子のV4領域を増幅し、Agencourt AMPure BeadsおよびPicoGreen dsDNA Assay Kit（Invitrogen．Carlsbad, CA, USA）を用いて精製・定量した。定量後、バーコード付きV4アンプリコンをプールし、その後、Illumina MiSeqプラットフォームを用いて塩基配列を決定し、300 bpのペアエンドリードを作成した。ペアエンドリードはFLASH [45]でアセンブルした。データQCと解析にはQuantitative Insights Into Microbial Ecology（v1.8.0）パイプライン[46]を使用した。(a)平均Phred quality scoreが20以下、(b)リード長が150 bpより短い、(c)未知の塩基やプライマーのミスマッチを含む配列、(d)8 bpを超える一塩基反復。残りの高品質リードはすべてアラインメントされ、オープンリファレンスOTUピッキングプロトコル[47, 48]を用いて類似度閾値97%で運用分類単位（OTU）にクラスタリングされた（http://qiime.org/tutorials/open_reference_illumina_processing.html）。

SILVA 128 release [49] (https://www.arbsilva.de)を参照データベースとして使用し、de novoクラスタリングステップではUCLUSTアルゴリズム[50]を使用した。その後、キメラとシングルトンがデータセットからフィルタリングされ、平均相対存在量 < 10-6 の OTU が解析から除去された[51]。その後、各サンプルのOTU存在量と、門から種までの6レベルの分類学的分類が得られた。多様な5つの腸区分における各微生物間の関係を決定するために、Rのpsychパッケージ（https://www.r-project.org/）を用いて、少なくとも616サンプル（全体の60%）に存在する微生物属のスピアマンの相関を計算した。

適格なOTUデータは、veganパッケージ[52]を用いてShannon indexのɑ-多様性指標を算出するために用いられた。Bray-Curtis非類似度をβ-多様性指標として作成し、apeパッケージ[53]を用いて主座標分析（PCoA）を行った。異なる部位を10,000回の並べ替えによる類似性分析（ANOSIM）によって統計的に比較し、Tax4fun [54]を適用して、5つの部位（十二指腸、空腸、回腸、盲腸、糞便）のそれぞれで検出された微生物群集の潜在的な機能能力を予測した。ウィルコクソン順位和検定は、5つの部位間のKEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）パスウェイの違いを調べるために使用した。p値はRのp.adjust関数でBenjamini-Hochberg（BH）法を用いて偽発見率（FDR）で調整した。

微生物関係マトリックスと宿主遺伝的関連マトリックスの構築
QCに合格した各サイトのすべてのOTUを、平均がゼロ、分散が単位となるように正規化し、次式に基づくRスクリプトを用いて微生物関係行列（MRM）[35, 55]を構築した：

m_{sij} = \frac{1}{{N_s}}mathmathop {sum } }limits_o = 1}^{N_s} (x_{sio} - {x_{so}} )(x_{sjo} - {x_{so}} )}}{{sigma _{so}^2}}$$ ここで、msijは推定微生物数を表す。
ここで、msijは鳥類iとjの間のサイトsにおける推定微生物関係を表し、xsioとxsjoはそれぞれ鳥類iとjのサイトsにおけるOTU oの相対存在量である； \また、Nsは関連性計算に用いた部位sのOTUの総数である。

PLINKのindep-pairwiseコマンドを用い、ウィンドウサイズ50kb、ステップ10SNP、ピアソンの二乗相関係数(r2)値0.2というパラメータで、独立したマーカーを選択するために、適格なSNPをさらに刈り込んだ。その後、801,438SNPsの独立データセットを用いて、GCTA（ver 1.91.1）を用いて主成分（PC）と遺伝的関連性行列（GRM）を推定した[56]： [57]

g_{ij} = \frac{(x_{iv} - 2overline {p_v} )(x_{jv} - 2overline {p_v} )}}{{2overline {p_v} (1 - \overline {p_v} )}}$N
ここで、gijはブロイラーiとjの間の推定遺伝的関係を表し、xivとxjvはそれぞれ鳥iとjにおける参照対立遺伝子の数であり、㊟(㊟overline {p_v}㊟)は集団における参照対立遺伝子の頻度であり、Nは変異体の数である。

腸内微生物群集と宿主遺伝との関連性の解析
宿主遺伝学が多様な場所の腸内細菌叢に及ぼす影響を調べるため、まず各腸管セクション内のGRMとBray-Curtis距離の相関を、10,000回の順列を用いたスピアマンの検定とピアソンの相関に基づくマンテル検定の両方により評価した。GRMとMRMの関係も調べた。GRMと腸内細菌叢の群集構造との相関を調べることに加えて、属レベルでの遺伝率を推定した。この解析の前に、RのGenABELパッケージ[58]を用いてランクベースの逆正規変換を行い、特定のセグメントのサンプルの60％以上で検出された微生物の相対存在量を正規化した。サンプルの60％未満で30％以上に存在する微生物は、存在または不在として二分し[59]、サンプルの30％未満で検出された微生物はこの分析から除外した。

宿主遺伝学と腸内微生物群集に基づく表現型予測
次に、宿主遺伝学と比較して、腸内微生物群集から脂肪沈着がどの程度推測できるかを分析した。この実験に用いたニワトリには血統情報がなかったので、代わりに表現型（AFWとAFP）のSNPベースの遺伝率を以下のモデルを用いて推定した： [56]

$${mathbf{y}} = {mathbf{Kc}} + {mathbf{g}} + ここで、yは観測ベクトル（AF）である。
ここで、yは観測ベクトル（AFWまたはAFP）、cは対応するデザイン行列Kを持つ固定共変量のベクトル、eは残差効果、gは～N(0,G(˶‾˶‾˵))を持つ全SNPの集約効果のベクトルであり、Gと˶‾˵はそれぞれGRMと多遺伝子分散（全体的なSNP効果）である。上記のように計算された最初の5つの宿主遺伝的PCは、集団の層別化を考慮するためにモデル中の共変量とみなされた。

腸内微生物の分散によって説明される表現型の分散は、(˶‾᷄‾᷅˵)として推定された。ここで、˶‾᷄‾᷄˵は表現型の分散、˶‾᷅˵は腸内微生物の分散である。この割合は、動物では'microbiability'（m2）[55, 60, 61]、ヒトでは'microbiome-association index'[35]と呼ばれている。LMMは以下のように計算される：

LMM は以下のように計算される： $${mathbf{y}} = {mathbf{Kc｝ + {{m}}_{{s}} とした。+ ここで、モデルパラメータは以下の通りである。
ここで、モデルパラメータはモデル[A]に記述した通りであるが、ms以外はモデル[A]に記述した通りであり、msは多項分布ms〜N(0,M)に従う部位sの腸内細菌叢のランダム効果であり、MはMRMである。m2はGCTAを用いて推定した。通常GCTAで用いられるGRMの代わりに、上記のように構築したMRMを用いた。宿主遺伝因子を調整するために、すべての有効な個体およびSNPをゲノムワイド関連解析（GWAS）に用い、GEMMAを用いて単変量LMMを行った[62]。尤度比検定のp値は、SNPsと宿主表現型との間の関連性の有意性を検討する基準として選択された。ゲノムワイドの有意な閾値は、以前に記載されたように修正Bonferroni補正を用いて決定した[63]。この方法を用いると、ゲノムワイドでの有意性は9.17×10-8（0.05/545,351）、示唆的有意性は1.83×10-6（1/545,351）と算出された。次に、AFWとAFPの両方に有意または示唆的な影響を及ぼすこれらのSNPを抽出し、PLINKを用いてPCを算出した。そして、最初の2つのPCと上位5つの宿主遺伝PCをモデル[B]の共変量とみなし、宿主遺伝を考慮した。

脂肪関連微生物叢の同定
脂肪蓄積と有意に関連する微生物を検出するために、1つの腸管切片から採取したサンプルの30％未満に認められた分類群を除外した。残りの微生物は量的形質とみなした。次に、すべてのサンプルを宿主の表現型（AFWとAFP）と各微生物の存在量で連続的にソートした。ランク付けされた鳥のうち、下位20％と上位20％を2つの異なるグループとみなし、すべての形質の統計的比較をウィルコクソン順位和検定を用いて2つのグループ間で行った。その後、各検定からp値を抽出し、以下の行列を構築した：

$$\left[ {\begin{array}{{20}{c}} {\begin{array}{{20}{c}} {p_{i - 1}} & \cdots & {p_{n - 1}}. \ p_{i - 2}} & {p_{i - 2}} & {p_{cdots & {p_{n - 1}} \ {p_{i - 2}} & {p_{n - 1}} {p_{i - 2}} & {p_{n - 1}}. \ {begin{array}}{*{20}{c}} {p_{i - j}} & {p_{n - j}} {p_{i - j}} & {p_{n - j}} \ {p_{i - n}} & {p_{n - n}} & {p_{n - n \end{array}} \end{array}} \right]$$
pAFW-m、pm-AFW、pAFP-mおよびpm-AFPがすべて＜0.05であれば微生物mは脂肪沈着と潜在的な関係があると考えられ、FDR＜0.05であれば関連は有意であると考えられた。

続いて、複数の部位における脂肪関連微生物叢の空間分布を特徴付けた。さらに、Rのpsychパッケージを用いて、脂肪関連微生物叢と他の微生物属（5つの腸内部位のいずれかのサンプルの少なくとも30％で検出）との間のスピアマンの相関とピアソンの相関を計算し、BH法を用いてp値を調整した。

結果
宿主の表現型とシーケンス出力の特徴づけ
宿主表現型の記述統計量を補足表S1にまとめた。FCRを除くすべての表現型は正規分布に適合した（Shapiro-Wilk検定、p > 0.05）。FCRとAFWおよびAFPの相関はごくわずかであったが、AFWとBWの相関は0.53（p < 0.001）であり、これら2つの脂肪沈着関連形質（AFWとAFP）は高い表現型相関を示した（r = 0.98, p < 0.001, 補足図S2）。

宿主ゲノム情報のセットを得るために、206羽から2.26 Tbのクリーンリードを作成した。各個体の配列データは9.22倍の深さ、95.25%のゲノムカバレッジに達し、高い信頼性でバリアントをコールすることができた。厳格なQCを経て、最終的に10,902,776SNPs（1kbあたり10.73SNPs）のセットが得られた（補足表S2）。腸内微生物群集に関しては、16S rRNA遺伝子配列解析により、1026サンプルから平均57,465リードの合計58,959,487の品質フィルターされた配列が得られ（補足表S3）、3,039のOTUが配列同一性97％でクラスタリングされた。その後、OTUを536種、464属、271科、151目、83綱、33門に分類した（補足図S3）。

腸内細菌叢の多様性、組成、潜在的機能の空間的変化
盲腸の微生物叢の多様性は、他の4部位の多様性よりも有意に高かった（図1b）。次に、多様な部位間の分類群構成の違いを可視化するためにPCoAを実施した。PCoAスコアプロットは、SI、盲腸、糞便の間で明らかな分離を示し（図1c）、ANOSIMはこの分離または非類似性を強調した（R > 0.75、p < 10-4）。さらに、SIの3つのセクションでも、R値がゼロに近い（R = 0.08）にもかかわらず、明らかな不一致が検出された（p < 10-4）。

門レベルでは、SIの3つの区間は、プロテオバクテリア（Proteobacteria）、ファーミキューテス（Firmicutes）、アクチノバクテリア（Actinobacteria）、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）を含む、同様の優占微生物群集を有していた。しかし、SI、盲腸、糞便の間では、目に見える違いが検出された（図1d）。例えば、SIではファーミキューテス類とバクテロイデーテス類の2つの門が支配的で、合計存在量は37％であったが、糞便ではファーミキューテス類が60％、盲腸ではバクテロイデーテス類が48％を占めた。

属レベルでは、十二指腸（7.48％と6.40％）と回腸（7.70％と6.34％）ではOchrobactrum属とRhodococcus属が最も多く、空腸では未分類のClostridiaceae属が最も多かった（6.58％）（図1e）。糞便サンプルでは、上記の属の代わりにバクテロイデス属、未分類のバクテロイデス属、未分類のクロストリジウム属が顕著な割合を占め（51.38％）、一方、未分類のクロストリジウム属、ラクトバチルス属、ガリバクテリウム属が糞便微生物叢の大半を占め、相対存在量はそれぞれ27.33％、20.15％、9.55％であった。さらに、大半の微生物について、ある腸区分における微生物の相対存在量は、他の区分における相対存在量とは関連していなかった（補足図S4）。ファーミキューテス門とプロテオバクテリア門に属する限られた属の数は、SIの3つの区分の間で有意な正の相関を示したが、オクロバクトラム（Ochrobactrum）属とロドコッカス（Rhodococcus）属の2つの優勢な属の相関は、SIの3つの区分のどの2つの区分の間でも有意ではなかった。

腸内微生物群集の機能的能力を解析した結果、各腸管セグメントで濃縮された上位50経路はほとんど同じであり（共有／合計：43／50、図2a）、主に代謝に関連していた。これらの最も一般的なパスウェイの存在量は、SI、盲腸、糞便の間で明確な違い（FDR < 0.05）を示した（図2bおよび補足表S4）。予測された微生物の機能を糞便サンプルと腸内サンプルで比較した結果、糞便微生物叢は遺伝情報処理経路において有意に豊富であることが明らかになった。SI微生物群集は低分子栄養素の代謝に重要な役割を持つのに対し、糞便微生物群集は高分子を分解する能力が強い。具体的には、脂肪酸の生合成とピルビン酸とブタン酸の代謝は、盲腸や糞便と比較してSIで過剰に発現していた。一方、炭水化物とエネルギー代謝は、SIや糞便と比較して糞便サンプルで過剰に発現していた。特に重要なのは、メタン代謝が盲腸で有意に多かったことである。

図2
図2
多様な区分における腸内微生物群集の機能的能力の比較。 a 5つの腸区分間の上位50予測値の重なり。 b 多様な腸部位間で存在量が異なる43の共有予測値を示すヒートマップ（補足表S4参照）。ヒートマップは行のzスコアに基づいて色分けされている。

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腸内微生物群集と宿主遺伝学との弱い関連性
宿主の遺伝が腸内微生物群集に及ぼす影響を調べるため、まず多様な腸内部位における宿主の遺伝的血縁関係と微生物のβ多様性（Bray-Curtis非類似度に基づく）の相関を調べたところ、相関は見られなかった（r2 < 0.02、補足表S5）。続いてGRMとMRMの関連を検証したところ、同様の結果が得られた：GRMと5つのMRMのいずれとのスピアマンの相関係数もピアソンの相関係数もゼロに近かった（補足表S6）。次に、505の量的形質（表現型としての存在量）と334の二項形質（存在／不在）を含む各微生物の遺伝率を属レベルで推定した（図3a）。遺伝率推定に用いたこれらの微生物属（検出率30％以上）の十二指腸、空腸、回腸、糞便サンプルにおける相対存在量の合計は、それぞれ全微生物組成の93.42％、95.30％、92.28％、99.85％、98.54％を占めた（図3b）。839の微生物属のうち、十二指腸で5属（検査した十二指腸微生物叢の2.81％を占める）、空腸で10属（5.41％）、回腸で17属（9.44％）、盲腸で14属（15.05％）、糞便で12属（5.91％）がSNPに基づく有意な（p < 0.05）遺伝性を示した（補足表S7）。これらの遺伝性細菌のほとんどは、ファーミキューテス門とプロテオバクテリア門に属していた（図3c）。これらの遺伝性細菌の累積存在量は、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、糞便において、それぞれ2.28％、1.05％、3.46％、2.37％、1.04％（p＜0.05）、多くても3.81％、1.56％、5.06％、3.05％、7.27％（p＜0.1）に過ぎなかった（図3d）。この結果は、腸内微生物組成の形成において宿主の遺伝学的な役割は小さいという前述の結果を裏付けるものであった。

図3
図3
腸内細菌叢に対する宿主遺伝の影響は限定的。全体として、102、99、109、79、116の微生物属が、それぞれ十二指腸、空腸、回腸、大便、糞便サンプルの少なくとも60％から検出された。全体では、十二指腸、空腸、回腸、糞便および大便検体のそれぞれ60％未満30％以上で76、86、71、14および87の微生物属が検出された。前者の505の微生物は量的形質とみなされ、後者の334の微生物はSNP遺伝率推定のために存在／非存在に二分された。検出率が30％未満の微生物は、以降の解析から除外した。 b 特定のセグメントにおける検出率の異なる微生物属の相対存在量の合計。 c 採取部位と系統ごとにグループ化した、有意に遺伝性のある微生物の数（p < 0.05）。 d 各腸セグメントにおける遺伝性のある微生物属の累積相対存在量（補足表S7参照）。

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腹部脂肪蓄積の遺伝性と微生物性
宿主遺伝と腸内細菌叢との関連を示す確たる証拠がなかったため、腹部脂肪量を標的形質と考え、この標的形質に対する宿主遺伝と異なる腸区分の微生物叢の寄与を解剖した。我々の研究で推定されたAFW（0.33）とAFP（0.39）のh2が比較的高いことから（補足表S8）、宿主遺伝が脂肪蓄積の決定に大きな役割を持つことが明らかになった。そこで、GWASを行い、脂肪蓄積に関連する19のSNPを得た（補足図S5および補足表S9）。そして、これらのSNPを追加の共変量として用い、m2の推定において宿主遺伝因子を補正した。十二指腸（0.24）と盲腸（0.21）で推定されたAFWのm2は、他の解剖学的部位（空腸0.06、回腸0.03、糞便0.02）で推定されたm2よりも高かった。同様の結果がAFPでも観察され（十二指腸で0.24、盲腸で0.20、糞便で0.03、空腸で0.10）、回腸で得られたm2はゼロに近かった（補足表S10および図4）。

図4
図4
腸内微生物群集と宿主遺伝の脂肪沈着への寄与。腹部脂肪重量（AFW）と腹部脂肪率（AFP）の結果をそれぞれ右と左に示す。破線の円は、0.1から0.4までの微生物率または遺伝率のスケールを示す（補足表S8およびS10参照）。

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Methanobrevibacter属とMucispirillum属は脂肪沈着と有意に関連している
上述のように、腸内細菌叢は腹部脂肪沈着に関与している。我々はさらに、どの微生物が実際に脂肪蓄積と関連しているかをスクリーニングした。AFWとAFPの間に高い相関があることから（0.98、図5aおよび補足図S2参照）、AFWとAFPの両方と有意な関連を示した微生物のみが原因と考えられた。AFWとAFPの両方を用いて二重発散ウィルコクソン順位和検定を行ったところ、21の関連微生物属が同定された（図5b, c）。このうち、16属と17属がAFWとAFPに有意に関連しており、12属が両方の形質に関連していた（補表11-13）。12属のうち、3属、2属、1属、6属がそれぞれ盲腸、糞便、回腸、空腸に存在した。脂肪沈着と腸内細菌叢の関係を可視化するため、これら2つの形質と12種の共有微生物属の相対存在量について、ピアソンの相関係数とスピアマンの相関係数を計算した（図5d）。ほとんどの微生物はこれら2つの脂肪関連形質と負の相関があり（負／正：10/2）、異なる腸管セグメントに存在するこれらの微生物間の相関は有意ではなかったか、弱かった。空腸の微生物は互いに正の強い相関があり、これは強い共生関係を示唆していた。

図5
図5
脂肪関連微生物。 a 腹部脂肪重量（AFW）および腹部脂肪率（AFP）ともに、それぞれ上位20％（N＝40）および下位20％（N＝40）のランク付けグループにおける共有個体のオーバーラップ解析。 b 各ウィルコクソン順位和検定における有意なp値（方法参照）。外側の円から内側の円に向かって、腸区分、AFP最高値鳥と最低値鳥の間の各微生物量における有意差検定（pAFP-m）、AFW最高値鳥と最低値鳥の間の各微生物量における有意差検定（pAFW-m）が表示されている、 p値は-log2（p値）としてプロットした；青い破線は有意閾値（p < 0. 05). 各ポイントは微生物を表し、赤いポイントはp値が有意閾値を超えたことを示す。c p < 0.05におけるAFPとAFWに関連する微生物属の数と、それらの重複。d AFW、AFP、共有12微生物属間のピアソン相関（斜め上）およびスピアマン相関（斜め下）。赤と青のタイルはそれぞれ正と負の相関を示し、有意なR値は数値で塗りつぶした（p < 0.05）。対角線は脂肪形質または腸区分（C盲腸、F糞便、I回腸、J空腸）を示す。

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FDR＜0.05でp値を調整した結果、2つの盲腸属（Methanobrevibacter属とMucispirillum属）がAFWおよびAFPと有意な関連を示した。さらに、これら2つの微生物は、種から門までの6つのレベルで脂肪体質と有意な相関があることがわかった（補足表S14）。幸い、1つはMucispirillum schaedleriと同定された。脂肪沈着量は、Methanobrevibacterの存在量が最も少なかった20%の鳥類では、最も多かった20%の鳥類と比較して有意に低く（AFWは35.51対55.59g、FDR＜0.01；AFPは1.53対2.36%、FDR＜0.01；図6a、b）、これら2つのグループ間でBWに差は認められなかった（2.28対2.33kg、FDR＞0.5；図6c）。Mucispirillumが最も多く生息していた20％の鳥は、この微生物が最も少なかった20％の鳥よりも有意に脂肪量が少なかった（AFWは39.88対55.06g、FDR＜0. 05；AFPは1.75対2.28％、FDR＜0.05；図6d,e）、一方、最も豊富なグループは、最も少ないグループよりも有意に低いBWを示した（2.23対2.41kg、FDR＜0.05；図6f）。

図6
図6
宿主の表現型に対する脂肪関連微生物属の影響。a-c：メタノブレビバクター（Methanobrevibacter）生息数が最も多い群と最も少ない群の腹部脂肪重量（AFW）、腹部脂肪率（AFP）および体重（BW）の差。 d-f：ムキスピリラム（Mucispirillum）生息数が最も多い群と最も少ない群の腹部脂肪重量（AFW）、AFPおよびBWの差。a-fについては、プロットはバイオリンプロットと箱ひげ図を組み合わせたもので、箱ひげ図は中央値と25％分位点および75％分位点を示している。中央の赤い点は対応するグループの平均値を示し、データは平均値±SDで表される。 g 多様な腸管セグメントにおけるメタノブレヴィバクターの相対的存在量と検出率 h 多様な腸管セグメントにおけるメタノブレヴィバクターの相対的存在量と検出率。i Methanobrevibacterと他の微生物属（5つの腸管部位のいずれにおいても少なくとも30%のサンプルで検出、補足表S15参照）の間のスピアマンの相関。iとjについては、有意性は調整p < 0.05で確立された。

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つの脂肪関連微生物の空間分布と他の微生物および宿主遺伝学との相関性
次に、これら2つの脂肪関連微生物の複数の部位における空間分布を特徴付けた。MethanobrevibacterとMucispirillumはほぼすべての糞便サンプルから検出され（図6g, h）、それぞれ全存在量の0.024%と0.622%を占めた。しかし、Methanobrevibacter属は十二指腸、空腸、回腸、糞便検体のそれぞれ4.37%、2.93%、12.33%、49.01%未満で検出され、Mucispirillum属は十二指腸、空腸、回腸、糞便検体のそれぞれ61.65%、61.17%、39.81%、15.35%で検出されなかった。また、5つの腸管切片におけるMethanobrevibacterの存在量は、互いに相関を示さないことがわかった。盲腸におけるMucispirillum属の存在量は、回腸（0.26）および空腸（0.15）とわずかに相関していた。これらの結果から、これら2つの微生物はすべての腸管セグメントに存在するが、主に盲腸で増殖していることが示唆された。また、盲腸のこれら2つの微生物は、他の腸管部位の微生物とはほとんど関連を示さなかった。

続いて、これら2つの盲腸微生物と他の微生物との関係、およびこれら2つの微生物に対する宿主遺伝の影響に注目した。Methanobrevibacter属と他の腸内微生物との間のスピアマンの相関関係の大部分は無視できるものであり（図6i）、Mucispirillum属についても同様の結果が得られた（図6j）。Methanobrevibacterと有意な正の関係を示した糞便微生物は9種のみであり（r = 0.22~0.40、ピアソンの相関とスピアマンの相関の両方；補足表S15）、Mucispirillumと有意な相関を示した糞便微生物は5種であった（4種が正の値、1種が負の値、補足表S16）。これらの結果は、これら2つの微生物と他の腸内微生物との相互作用が限定的であることを示唆していた。さらに、前述の遺伝率の推定によると、h2はいずれもゼロに近く、これらの微生物は宿主の遺伝的調節の影響を受けていないことが示された。

考察
ニワトリのGITには多様な微生物群集が存在し、宿主と密接に相互作用している。宿主は微生物の成長や増殖のためにニッチと栄養分を提供し、その見返りとして腸内細菌叢は宿主に多くの恩恵をもたらす。腸関連免疫系における役割に加え、微生物叢は飼料の分解と消化を助ける [12]。腸管内腔は連続した空間であるが、局所的な微小環境の特性により、微生物分類群のアイデンティティと存在量の両方が変動する [64,65,66]。酸素勾配 [67]、pHレベル [68]、栄養利用可能性 [69]は、GITの長さに沿った空間的不均一性を駆動する主な要因である。我々の研究では、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）、およびアクチノバクテリア（Actinobacteria）において、多様な腸管切片間でかなりのばらつきが観察された。腸内細菌叢の一部が酸素を消費するため、酸素利用率はSIから尾部にかけて著しく低下した [67]。通過が早いSI [70] では、3つのセクションの微生物群集は質的には類似しているが、量的には異なっている。実際、SIの微生物群集は、発酵活性がほとんどなく、疾患の脆弱性に関係するオクロバクトラム（Ochrobactrum） [71]や、様々な有毒化合物や異種化合物を分解し、価値ある分子を変換または合成することができる幅広い酵素を含むロドコッカス（Rhodococcus） [72]など、急速に分裂する好気性細菌が支配的である。一方、噴門部では流れが緩やかで [73]、代謝はセルロース、デンプン、耐性多糖類の発酵を好むため [13]、微生物の多様性が高くなり、バクテロイデス属やクロストリジウム属の糖類分解酵素や嫌気性酵素が優勢となる。

ハイスループットシークエンシングは、ほぼすべての生物学的サンプルに適用できるが、腸内細菌叢に関する研究の大部分は、便サンプルを材料としている。なぜなら、これらのサンプルは容易に入手可能であり、同じ個人から異なる時期に複数のサンプルを得ることができるからである。本研究では、ニワトリのSI、盲腸および糞便の微生物叢の違いを評価した。その結果、糞便の微生物叢は、測定した他のセグメントの微生物叢とは大きく異なっていることが観察された。この結果は、単一の糞便サンプルでは、GITの長さに沿った微生物叢の構造、多様性、機能の変化を捉えることができないという考え方を支持するものである[12, 64, 66, 74]。さらに、異なるGITセグメントにおける大部分の微生物の存在量は、糞便中の存在量に影響しなかった。この結果は、糞便中の微生物量の測定に焦点を当てても、その空間分布を説明することはできないという考えをさらに裏付けるものであった。

上述したように、微生物群集は特定の腸内環境に高度に適応している。しかしながら、我々の結果は先行研究[18, 34]で得られた結果と一致しており、宿主遺伝が腸内微生物組成に及ぼす影響は比較的小さいことを示唆している。具体的には、宿主の遺伝的関係行列は、5つの異なる腸内微生物の関係行列やBray-Curtis非類似度のいずれとも有意な関連はないことがわかった。さらに、遺伝的微生物叢の相対存在量の総和は1.04-3.46％の範囲と比較的小さかった。ヒトを対象とした最近の大規模研究で、腸内細菌叢は主に環境因子によって形成されることがさらに証明された [35]。したがって、多様な遺伝的背景を持つ宿主の生産能力を向上させるために、腸内微生物群集を変化させることができる。

我々の知見は、微生物叢構造の空間的変化は宿主の遺伝とはほとんど無関係であることを示したので、我々はさらに宿主の遺伝と多様な腸内細菌叢から脂肪沈着を予測する有効性を評価した。脂肪は体内の主要なエネルギー貯蔵源として機能する[75]。ブロイラー産業が遭遇する最も一般的な問題は、成長のために集中的に選抜された結果、鶏の脂肪が過剰に沈着してしまうことである。脂肪組織の一種である腹部脂肪は、過剰な脂肪蓄積に関連する最も重要な脂肪のタイプとして認識されている[5]。腹部脂肪含量に関するSNPベースのh2の推定値は中程度（0.33）であり、血統ベースのh2値が0.40[6]から0.53[7]の範囲であったことを報告した過去の推定値と比較すると、値はやや低いが同程度であった。AFWとBWの間に中程度の相関（0.53）があることから、BWで調整したAFPの遺伝率をさらに評価した。AFPのh2は0.39と中程度であり、宿主の遺伝が腹部脂肪沈着にかなり影響していることが示された。いくつかの先行研究で、ニワトリの脂肪沈着形質の候補遺伝子が同定されている[76, 77]。したがって、我々はGWASを実施して脂肪に関連するSNPを取得し、宿主遺伝の影響を調整するために、これらのSNPをモデル[B]の追加共変量として導入した。宿主遺伝因子が考慮されないと、腸内細菌叢による腹部脂肪沈着の予測精度が低下する可能性があることに留意すべきである［35］。

Microbiability」推定値は、宿主の表現型に対する腸内微生物の存在量の影響を定量化するツールとして使用することができ、腸内細菌叢から推定できる表現型の分散の割合として定義される。この概念はもともとDiffordら[60, 61]が乳牛について提唱したもので、豚のいくつかの複雑形質を予測するために用いられている[55]。m2の値が大きいほど、腸内微生物群集が調査された表現型についてより多くの情報を持っていることを示す。ヒトを対象とした最近の研究では、この割合をマイクロバイオーム関連指数（microbiome-association index）と呼び、わずか数百の個体から得られた配列データを用いて信頼性の高い推定が可能であることが実証された[35]。我々の m2 推定に基づくと、十二指腸および大腸の微生物群集は、他の 3 つの腸管セクションよりも脂肪沈着の重要な予測因子であり、宿主の遺伝的影響を補正した後のブロイラーの腹部脂肪沈着に、これら 2 つのセクションがそれぞれ ~24% および 21% 貢献している。

十二指腸の機能は栄養の消化・吸収であることから、この部分の微生物叢が腸の健康状態や栄養利用効率、ひいては鶏の成績に影響を及ぼす可能性が高い。脂肪の95％以上は十二指腸で消化され[78]、放出された産物の大部分は遠位十二指腸および空腸で吸収され[78, 79]、脂肪組織に直接沈着する。マウスを用いた最近の研究では、近位SIの微生物叢とそのメディエーターが、宿主の食事脂肪代謝と吸収の制御に重要な役割を果たしていることが示された [11] 。これらの微生物群集の実際の機能の多くは不明なままであるが、ニワトリにおけるいくつかの以前の観察から、十二指腸微生物叢がエネルギー利用に有意に関連していることが明らかになった [10, 80]。盲腸は一対の長い無酸素性の盲袋からなり、この盲袋に生息する微生物叢の代謝経路は炭水化物代謝が支配的で、呼吸関連遺伝子の出現率は低い[28]。本研究の結果から、盲腸の微生物叢では炭水化物代謝が多いことが明らかになった。ほとんどの難消化性残渣は盲腸に入り、豊富に存在する微生物によって発酵されSCFAs（主に酢酸と酪酸）を産生する。これらのSCFAは経上皮的に吸収され、宿主のエネルギー源となる [65]。ニワトリにおけるこれらのSCFAの正確な寄与はまだ明らかにされていないが、酪酸は腸内ホメオスタシスを促進し、ニワトリの成長成績を改善することが示されている [81]。

我々の結果は、腸内細菌叢が脂肪蓄積と有意に関連していることを示し、どの微生物がこの関連において重要な役割を果たしているかを調べることにつながった。その結果、M. schaedleriという非常に豊富な種が、ニワトリの腹部脂肪量およびBWの低下と有意に関連していることが確認された。最近のゲノム予測によると、M. schaedleriは単糖類、オリゴペプチド、アミノ酸、SCFAをエネルギー代謝の基質として使用するのに対し、多糖類を分解する能力は極めて限られていることが示された[82]。したがって、この微生物は、加水分解性微生物群または発酵性微生物群によって生産された分解産物の消費者として機能している可能性が高い。さらに、M. schaedleriの存在は宿主の免疫関連遺伝子の発現を変化させる可能性があり [82]、マウス大腸炎などの特定の疾患の病原体である可能性が示唆されている [83, 84]。

本研究で同定されたもう1つの脂肪関連分類群は、メタノブレビバクター属であった。Methanobrevibacterの生息数が少ない鳥類では、Methanobrevibacterの生息数が多い鳥類よりも有意に低い脂肪沈着が観察され、これらの鳥類のBWに明らかな差はみられず、先行研究の結果と一致した [21, 24]。メタノブレビバクターは、主に鶏の盲腸に生息する一般的で重要なメタン生成古細菌である [85]。メタン生成微生物は、腸内の過剰な水素とギ酸を消費することで発酵効率を向上させ、酢酸産生を改善し、身体がより多くの栄養素とカロリーを吸収できるようにすることができる［86,87,88］。Gordonら[21]は、M. smithiiと多糖類発酵細菌B. thetaiotaomicronをgnotobioticマウスに共接種すると、総体BWに影響を与えることなく、糞便発酵産物（酢酸、プロピオン酸、酪酸など）、総肝トリグリセリド、宿主脂肪貯蔵量が有意に増加することを明らかにした。いくつかの先行研究では、抗メタン生成化合物（ブロモクロロメタンなど）はメタン生成菌の個体数を効果的に減少させ、BWには影響しないことが示された [89, 90]。加えて、我々の結果は、メタノブレビバクターは他の腸内細菌叢との関連性が限定的であり、宿主の遺伝的調節に影響されないことを示した。従って、現代のブロイラー生産において、枝肉の割合や腸内細菌叢に影響を与えることなく、糞便に関連するMethanobrevibacter属を阻害することで脂肪沈着を抑制するアプローチを開発できる可能性がある。メタン産生微生物が発酵効率と相関していることに気づいたが、今後の実験でニワトリにおけるこの微生物の役割をさらに調査することが期待される。

十二指腸の微生物群集は脂肪沈着の24％を説明することができたが、AFPと有意に関連する十二指腸の微生物は同定されなかった。これは主に、厳格な多重検定基準を用いたことと、サンプルサイズが比較的控えめであったことによる。われわれの研究で同定された腸内微生物群集は、16S rRNA遺伝子配列決定によってプロファイリングされたものである。メタゲノムシークエンシングのコスト削減に伴い、将来的にはニワトリ腸内細菌叢の遺伝子の発現レベルに関するさらなる情報が得られると期待される。

まとめると、ニワトリの腸内微生物群集は宿主の遺伝とはほとんど無関係であるが、微生物相は特定の腸内場所の環境に高度に適応していることが示された。脂肪沈着のばらつきの一定割合は、ニワトリの十二指腸および大腸の微生物相と関連していた。特にMethanobrevibacter属とM. schaedleri種は、存在量が少ないにもかかわらず、脂肪沈着と強く関連していた。これらの知見は、複雑な形質における腸内細菌叢の役割についての洞察を提供し、ブロイラー生産における脂肪蓄積を減少させるための効果的な治療法の開発に貢献する。

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参考文献のダウンロード

謝辞
本研究は、Changjiang Scholars and Innovative Research in Universities (IRT_15R62) Programs for Changjiang Scholars and Innovative Research in Universities (2018TC026 and 2018QC030)およびChinese Universities Scientific Fund (2018TC026 and 2018QC030)の支援を受けた。ニワトリの栄養学と消化管生理学について有益な議論をしてくれた中国農業大学動物栄養飼料科学科のBingkun Zhang博士に感謝する。

著者の貢献
NYとJZが本研究を考案・計画した。CW、WY、JZ、CS、CJ、QZ、DZが表現型とサンプル収集を行った。CWはデータの解析と原稿の執筆を行った。WYは16S rRNA遺伝子配列のデータ解析に協力した。CSは全ゲノムシークエンスデータの解析に協力した。NY、CS、JZは修正に貢献した。最終原稿は著者全員が確認し承認した。

著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Chaoliang Wen、Wei Yan、Congjiao Sun

著者および所属
中国農業大学畜産科学技術学院、農業農村部、動物遺伝育種・繁殖・生殖重点実験室、畜産国家工程実験室、中国北京市、〒100193

温朝亮、厳偉、孫叢焦、周乾謙、鄭江霞、楊寧

広東温南方家禽育種有限公司中国広東省新興市527400番地

Congliang Ji & Dexiang Zhang

共著者
Jiangxia ZhengまたはNing Yangにご連絡ください。

倫理申告
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。

追加情報
出版社注：シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。

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権利と許可
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Wen, C., Yan, W., Sun, C. et al. The gut microbiota is largely independent of host genetics in regulating fat deposition in chickens. ISME J 13, 1422-1436 (2019). https://doi.org/10.1038/s41396-019-0367-2

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受領
2018年8月31日

改訂
2018年12月31日

受理
2019年1月22日

発行
2019年02月06日発行

発行日
2019年6月

DOI
https://doi.org/10.1038/s41396-019-0367-2

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テーマ
微生物群集
ゲノミクス
肥満
この論文の引用元
乳牛のルーメン微生物とメタン生成に対するメラトニンの影響：in vitroおよびin vivo試験の結果
姚福宋姚国劉
マイクロバイオーム (2023)

ブロイラー鶏の飼料効率に及ぼす糞便由来SCFAと宿主遺伝の複合効果
河正暁劉蘭趙桂平
マイクロバイオーム（2023）

後腸マイクロバイオームはグルタチオン合成過程に影響を与えることで分娩後乳牛の宿主酸化ストレスに寄与する
顧豊飛(Fengfei Gu)朱仙林(Zenlin ZhuHui-Zeng)孫慧(Sun)
マイクロバイオーム（2023）

Hu系雄ヒツジ子羊の体重変動におけるルーメン微生物叢に対する宿主遺伝の遺伝性と再帰的影響
王偉民張郁勲ファディ・リー
マイクロバイオーム (2023)

ニワトリの糞便微生物叢は脂肪代謝を制御することで腹部脂肪沈着を減少させる
ヤン・チェンMuhammad AkhtarHuazhen Liu
バイオフィルムとマイクロバイオーム (2023)

ISME Journal (ISME J) ISSN 1751-7370 (online) ISSN 1751-7362 (print)

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