炎症性腸疾患の予防のための生活習慣要因について

2023年5月10日 12:44

炎症性腸疾患（Inflammatory bowel disease
オリジナル研究
炎症性腸疾患の予防のための生活習慣要因について

https://gut.bmj.com/content/72/6/1093

フリー
http://orcid.org/0000-0002-7081-2376Emily W Lopes1,2、
http://orcid.org/0000-0002-1568-0489Simon S M Chan3,4、
http://orcid.org/0000-0002-1324-0316Mingyang Song1,2,5,6,
Jonas F Ludvigsson7,8、
Niclas Håkansson9、
ポール・ロッホヘッド1,2、
アラン・クラーク4、
http://orcid.org/0000-0002-2536-5538Kristin E Burke1,2、
http://orcid.org/0000-0002-9436-1821Ashwin N Ananthakrishnan1,2,
Amanda J Cross10,11、
ドメニコ・パッリ12
Manuela M Bergmann13、
ジェームズ・M・リヒター1
Andrew T Chan1,2,14、
http://orcid.org/0000-0002-5478-7019Ola Olén15,16,
Alicja Wolk9,17、
http://orcid.org/0000-0002-7956-6941Hamed Khalili1,2,18
EPIC-IBDの調査員
Dr Hamed Khalili, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA; hkhalili@partners.org に対応しています。
アブストラクト
目的クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）の症例のうち，修正可能な生活習慣要因によって予防できる割合を推定すること。
デザイン Nurses' Health Study（NHS; n=72 290）、NHSII（n=93 909）、Health Professionals Follow-up Study（HPFS; n=41 871）の米国成人の前向きコホート研究において、確立したライフスタイル危険因子に基づくCDおよびUCの修正可能リスクスコア（MRS；0-6）、米国の健康ライフスタイル勧告から得られた健康ライフスタイルスコア（HLS；0-9）の作成。低リスク群（CD-MRS≦1、UC-MRS≦2、HLS≧7）と高リスク群の間でCDおよびUCの発症率を比較し、集団帰属リスクを算出しました。欧州の3つのコホート（Swedish Mammography Cohort（n=37 275）、Cohort of Swedish Men（n=40 810）、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（n=404 144））で得られた知見を外的に検証しました。
結果 5 117 021人年の追跡調査（NHS、HPFS：1986-2016、NHSII：1991-2017）において、CD 346例、UC 456例を記録した。低MRSの遵守により、CDの42.9%（95% CI 12.2% ～ 66.1%）およびUCの44.4%（95% CI 9.0% ～ 69.8%）を予防することができた。同様に、健康的なライフスタイルの遵守は、CDの61.1%（95% CI 16.8% ～ 84.9%）とUCの42.2%（95% CI 1.7% ～ 70.9%）を予防することができたと考えられています。我々の検証コホートでは、低MRSと健康的なライフスタイルの遵守により、それぞれCDの43.9％～51.2％、48.8％～60.4％、UCの20.6～27.8％、46.8～56.3％を予防することができたと考えられる。
結論米国と欧州の6つのコホートにおいて、炎症性腸疾患のリスクのかなりの負担は、ライフスタイルの修正によって予防可能である可能性がある。
データの利用可能性に関する声明
データは、合理的な要求があれば入手可能である。看護師健康調査および医療従事者フォローアップ調査のデータを入手し、アクセスする手順を含む詳細情報は、https://www.nurseshealthstudy.org/researchers（連絡先メール：nhsaccess@channing.harvard.edu）および https://sites.sph.harvard.edu/hpfs/for-collaborators/ で説明されています。
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328174
Altmetric.comによる統計データ
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きちじょう
クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）では、いくつかの修正可能な生活習慣および食事の危険因子が同定されており、疾患の発症に寄与していると広く考えられています。
慢性疾患の予防には、生活習慣や食生活を改善することが有効であると考えられています。
しかし、低リスク因子や健康的なライフスタイルの遵守が、CDやUCの負担をどの程度減らすことができるかは不明である。
この研究が追加したもの
米国の3つの前向きコホートにおいて、低リスク因子の順守により、CDの42.9%（95% CI 12.2% to 66.1%）、UCの44.4%（95% CI 9.0% to 69.8%）を予防することができ、また健康なライフスタイルの順守により、CDの61.1%（95% CI 16.8% to 84.9% ）、UCの42.2%（95% CI 1.7% to 70.9%) を予防することができました。これらの知見は、外部の欧州の3つのコホートでほぼ確認されました。
この研究が研究、実践、政策にどのような影響を与えるか
因果関係があると仮定すると、炎症性腸疾患（IBD）の負担のかなりの部分は、生活習慣の改善によって予防できる可能性があります。生活習慣の改善は、IBDの予防戦略にとって魅力的なターゲットとなる可能性があります。
はじめに
クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）は、慢性炎症性腸疾患（IBD）であり、米国では推定310万人1、欧州ではさらに130万人が罹患しています2。IBDは、世界的に見ても、特に新興工業国でその発症率が増加しています3。4 したがって、IBD予防策は、疾患に伴う罹患率と医療コストを大幅に削減できるものと考えられます。しかし、現在までのところ、IBDの発症を予防する戦略は存在しません。
慢性疾患の予防には、生活習慣病の危険因子を改善することが有効な手段の一つです。実際、これまでの観察研究では、IBDと関連するいくつかの生活習慣病因子が同定されています5が、これらの生活習慣病因子を修正することが魅力的な予防策となり得るかどうかは分かっていません。そこで、本研究では、IBDの確立されたリスクファクターに基づいて修正可能リスクスコア（MRS）を作成し、人口帰属リスク（PAR）を用いて予防できたであろうIBD症例の割合を推定しました。また、喫煙や肥満度（BMI）などの確立された危険因子の中には、CDやUCと逆の関係を持つものもあるため6 7、米国保健福祉省（HHS）、米国農務省（USDA）、米国心臓協会（AHA）が推奨する健康的なライフスタイル全般を遵守することで予防できる患者の割合も推定した。
方法
研究対象者
我々の主要コホートには、Nurses' Health Study（NHS）、NHSII、Health Professionals Follow-up Study（HPFS）という3つの前向きコホートからの参加者が含まれている。HPFSコホートでは、1986年に全米50州の男性医師（40～75歳）51,529人が登録されている。食事情報は、NHSとHPFSでは1986年から、NHSIIでは1991年から、半定量的食物摂取頻度調査票（SFFQ）を用いて4年ごとに収集された（ベースラインと定義）。これらのコホートの追跡調査率は、常に85％を超えている8 9。
ベースラインのSFFQが欠落している参加者、または1日のカロリー摂取量がありえない参加者（女性：600kcal未満または3500kcal以上、男性：800kcal未満または4200kcal以上、n=67 671（23％））、ベースラインのアンケートしか記入していない人（n=8177（2.8%））、ベースラインでIBDの診断を受けていた人（n=144（0.05％））、BMI（BMI<10kg/㎡、 n=1468（0.5%)) が欠けているかありえない人は除外しました。
また、我々の結果を外部で再現するために、ヨーロッパの3つの大規模コホート、Swedish Mammography Cohort（SMC; n=37 275）、Cohort of Swedish Men（CoSM; n=40 810）、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC; n=404 144; online supplemental appendix）も使用しました。簡単に説明すると、SMCとCoSMは、それぞれスウェーデンの女性（40～74歳）と男性（45～79歳）の並行コホート10であり、EPICコホートは欧州10カ国の男女（35～70歳）で構成されている11。すべてのコホートにおいて、ベースライン時（SMCとCoSMは1997、EPICは1992～1999）、自己記入式質問紙により、医療、ライフスタイル、食事の詳細情報を集めた（オンラインの補足付録）。
補足資料
[gutjnl-2022-328174supp001.pdf]
患者・市民参加
本試験のデザインおよび解釈には、患者または一般市民は関与していない。
IBD診断の確定
NHS、NHSII、HPFSにおけるIBDの診断の確認については、以前に詳述した通りである12。その後、IBDの診断に関する詳細な情報と医療記録の調査許可を求める補足的な質問票が郵送された。記録は、被爆者情報を盲検化した2名の消化器内科医によって検討された。IBD症例は、内視鏡および病理組織所見によって確認され、診断日は、指標となる内視鏡検査または手術の実施日および病理結果によって定義された。検証コホートにおけるIBD症例は、医療記録のレビューまたは患者登録で使用された定義の検証によって確認された（オンライン補足付録）。
生活習慣病危険因子およびその他の共変量の評価
簡単に説明すると、BMI、IBDの家族歴、盲腸切除歴（自己申告）、身体活動、喫煙状況、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）使用などの非食事因子は、ベースラインとフォローアップアンケートから評価した。果物、野菜、赤身肉の1日摂取量、繊維摂取量（グラム）、n3：n6多価不飽和脂肪酸（PUFA）摂取比率などの食事要因は、4年ごとのSFFQで報告された摂取頻度とハーバード食品組成データベースで栄養素レベルのデータを計算して確認された13．BMI、喫煙状況、NSAIDの使用は2年ごとに更新し、身体活動および食事の変数は、長期的なパターンをよりよく表すために追跡期間中の累積平均をとった14。主要コホートおよび外部コホートで評価された変数の詳細については、オンライン補足付録に記載されている。
統計解析
我々は、BMI6 15 喫煙状況7 NSAIDの使用16 身体活動17 および果物・野菜、繊維、19 20 n3:n6 PUFAs21、赤身肉の日常摂取など、確立した修正可能リスク因子に基づいてCDとUCそれぞれのMRS（CD-MRSおよびUC-MRS）を構築した。24 リスク因子とアウトカムとの関係を示す有向非循環グラフをオンライン補足図S1に示す（DAGitty V.3 例えば、CDでは非喫煙と非肥満のBMIが低リスクとされ、UCでは現在喫煙と肥満のBMIが低リスクとされた6 7 15 各参加者について、低リスク基準を満たさない各因子に1点を割り当て（それ以外は0）、各項目を合計して0～6点のMRSとし、得点が高いほど疾患固有の危険因子の数が多いことを反映するようにした。低リスク群（基準）は、0-1群にCDとUCの症例が少なすぎる場合（モデルの非収束で定義）、スコア0-1または0-2とした。
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表1
修正可能な危険因子とクローン病または潰瘍性大腸炎との関連、および修正可能なリスクスコア（MRS）の算出に使用する「低リスク」基準の定義について。
さらに、低リスク因子の遵守が必ずしも健康的な生活習慣を表しているとは限らず、特にUCでは、現在の喫煙と肥満のBMIが保護的であることに留意した。そこで、米国HHSおよびUSDAの「アメリカ人のための食生活指針」およびAHA「健康な生活のためのガイドライン」25-27による健康的な生活習慣の推奨事項の遵守を評価するために、健康的な生活習慣スコア（HLS）を追加構築した（オンライン補足付録）。健康的な基準は、BMI≧18.5～＜25kg/m2、喫煙なし、身体活動≧7.5 metabolic equivalent of task（MET）-hours/週、果物・野菜≧8食/日、赤身肉<0.5食/日の摂取と定義された。 5食/日、繊維≧25g/日、魚≧2食/週、ナッツ/種子≧0.5食/日、アルコール摂取量≦1杯（14g）/日（女性）または≦2杯（28g）/日（男性；オンライン補足表S1）。健康的な基準を満たすごとに1点を与え、すべてのカテゴリーを合計してHLSを算出した（範囲は0～9）。8つまたは9つの基準を満たす参加者が少なかったため、健康なグループ（基準）は7-9点、不健康なグループは7点未満と定義されました。
ベースライン調査票の返却日から、IBD診断日、死亡、2年ごとの調査票の最終返却日、フォローアップ終了日（NHS、HPFSは2016年、NHSIIは2017年）のうち最初の日までの人時間を算出した。Cox比例ハザードモデルを用いて、HLSと同様にCD-MRSおよびUC-MRSによるCDおよびUCの多変量調整HR（aHR）および95％CIをそれぞれ推定した。モデルは年齢、期間（2年間隔）、コホート（NHS、NHSII、HPFS）で層別化し、さらに盲腸とIBDの家族歴で調整しました5。
NHS、NHSII、HPFSのデータのみを用いた解析では、IBDの家族歴以外のすべての共変量は時変としてモデル化された。しかし、EPICはベースライン時に食事とライフスタイルのデータしか収集していないため、NHS、NHSIII、HPFSのデータを外部コホートと比較する解析は、ベースラインデータのみを用いて行った。
CDとUCのPARを計算し、因果関係を仮定して、生活習慣の改善によって予防できたであろう症例の割合を推定した。PARの計算では、プールされたNHS、NHSII、HPFSコホート、プールされたSMC、CoSMコホート、EPICコホートのそれぞれについて、曝露有病率とaHRを個別に導出した。このように、PARは、因果関係があると仮定した場合、すべての人が（1）低リスク群または（2）健康群に属していれば防ぐことができた各コホートの症例の割合と解釈することができます。
我々は、いくつかの探索的分析と感度分析を行った。まず、MRSとIBDの関係が性差によって異なるかどうかを検討した。第二に、MRS計算の二値変数はIBDリスクの増分変化を説明できないため、生活習慣因子の精緻な分類を用いて加重MRSスコア（範囲6-30）を導き出し、スコアの最低15％の個人を参照とした（オンライン補足付録）。第4に、加工肉摂取量とIBDリスクとの関連が以前報告されていることから30、UC-MRSの算出において赤肉摂取量を加工肉摂取量に置き換え、CD-MRSの算出において加工肉の項を含めて、主要解析を繰り返しました。最後に、我々のスコアがIBDに比較的特異的であることを示すために、我々のMRSと同様の免疫介在性疾患である関節リウマチ（RA）との関係を調べるために、改ざん分析を行った（オンライン補足付録）。RAを選んだのは、CD31 32と複数の危険因子を共有しているが、BMIや喫煙などUC-MRSで用いたいくつかの因子と逆相関があるためである。このように、CD-MRSによるRAのPARは、CDの一次解析と同等の結果をもたらすが、UC-MRSによるRAのPARは大幅に低いかゼロになると、我々は先験的に予想していた。IBDに対するスコアの特異性をさらに検証するため、2つの非免疫性疾患、大腸がん（CRC）および心血管疾患（CVD）に対する改竄分析を追加で実施した（オンライン補足付録）。
統計計算は、SAS V.9.4 および STATA V.16.1/MP (StataCorp LLC) で行い、統計的有意性は両側検定を用いて p<0.05 と定義した。比例ハザードの仮定は、追跡期間とCD-MRSおよびUC-MRSの間の交互作用項を含めて有意性を検定した（CD：p=0.83、UC：p=0.08、オンライン補足付録）。主要解析の残留交絡は、E値法（オンライン補足付録）を用いて評価した33。
結果
一次コホートでは、除外（NHS：n=72 290、NHSII：n=93 909、HPFS：n=41 871）を経て、合計208 070人の参加者が含まれています。5117人年の追跡調査期間中に、CD346例、UC456例を確認し、10万人年あたりのCD発症率は7例、UC発症率は9例となりました。プールされた主要コホートのベースライン特性は、オンライン補足表S2に示されている。
CD-MRSが0～1の参加者と比較して、CD-MRSが6の参加者のaHR（95％CI）は4.15（1.95～8.84、図1）であった。同様に、UC-MRSが0-2の人と比較して、UC-MRSが6の人のaHR（95％CI）は2.78（1.47～5.25）であった。CDとUCのリスクは、それぞれCD-MRS（ptrend<0.0001）とUC-MRS（ptrend=0.008）が1ポイント上昇するごとに増加した。この結果は、女性でも男性でも同様であった（すべてpinteraction>0.19；オンライン補足表S3）。二値スコアを用いた場合、CD-MRS≧2の人は、スコア0-1の人と比較して、CDのaHR（95％CI）が1.85（1.12～3.06、p＝0.02）であった。同様に、UC-MRS≧3の人は、スコア0-2の人と比較して、UCのaHR（95％CI）は1.92（1.08～3.40、p＝0.03）であった。
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図1
修正可能なリスクスコアによる（A）クローン病と（B）潰瘍性大腸炎のリスクとPAR。UCの基準値は、0-1のスコアが少ないことから0-2とした。 a年齢（月）、期間（2年間隔）、コホート（Nurses' Health Study（NHS）、NHSII、Health Professionals Follow-up Study（HPFS））で階層化したCoxモデル、盲腸切除（あり/なし）、IBDの家族歴（あり/なし）で補正。b高MRS（CDの危険因子2以上またはUCの危険因子3以上）と低MRS（参照）の二値比較のPARを、年齢（40歳未満、40≦60歳未満、60歳以上）、コホート（NHS、NHSII、HPFS）、虫垂切除（あり/なし）、IBDの家族歴（あり/なし）で補正したものです。aHR、多変量調整HR、CD、クローン病、MRS、修正可能リスクスコア、PAR、集団帰属リスク、UC、潰瘍性大腸炎。
低CD-MRS（0-1）およびUC-MRS（0-2）の遵守により、それぞれCDの42.9％（12.2％-66.1％）およびUCの44.4％（9.0％-69.8％）を予防することができると推定した（PAR；図1）。これらの結果は、CD-MRSおよびUC-MRSの導出に加工肉摂取を取り入れた場合でも同様であった（オンライン補足付録）。MRSの定義に重み付け基準を用いた感度分析では、低CD-MRSおよびUC-MRS（スコアの最低15％）を遵守することで、CDの41.0％（17.5～60.0％）およびUCの27.7％（7.5～45.7％）を予防することができました（オンラインの補足表 S4）。
改竄解析では、予想通りの結果が得られた（オンライン補足付録）。低CD-MRS（0-1）を遵守することで、RAの32.3％（0.4％-58.3％）、CRCの13.3％（2.3％-23.9％）、CVDの14.0％（9.6％-18.5％）を予防することができた。逆に、低UC-MRS（0-2）の遵守は、UC-MRS >2群と比較して、RA、CRC、CVDのリスクが高く、低UC-MRSの遵守のPARは算出できなかった。言い換えれば、低UC-MRSの遵守は、我々のコホートにおいてRA、CRC、CVDを予防することはできなかった（オンライン補足付録）。
また、ベースラインデータを用いて、主要な知見を確認した。プールされたNHS、NHSII、HPFSコホートでは、ベースラインのCD-MRSとUC-MRSは、それぞれCDとUCのリスク増加と有意に関連していた（いずれもptrend≦0.003；図2および3）。CDでは、ベースラインCD-MRSを低くする（0-1）ことで、CDの36.5％（5.3％-61.3％）を防ぐことができ、ベースラインUC-MRSを低くする（0-2）ことで、UCの35.9％（11.2％-56.5％）を防ぐことができる。
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図2
A）プールされたNHS/NHSII/HPFSコホート，（B）プールされたSMC/CoSMコホート，（C）EPICコホートにおけるベースラインの修正可能リスクスコアによるクローン病のリスクとPAR。 a非ステロイド性抗炎症薬のデータは外部コホートで欠損しており，最大MRS＝5。bベースラインの年齢（年）とコホートで調整したCoxモデル。 c基準（0-1）と比較した2つ以上の危険因子のPARを年齢（40歳未満，40≦60歳，≧60歳）とコホートで調整した。aHR、多変量調整HR、CD、クローン病、CoSM、Cohort of Swedish Men、EPIC、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition、HPFS、Health Professional's Follow-up Study、MRS、modifiable risk score、NHS, Nurses' Health Study、PAR、opulation attributable risk、SMC、 Swedish Mammography Cohort.
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図3
A）プールされた NHS/NHSII/HPFS コホート、（B）プールされた SMC/CoSM コホート、（C）EPIC コホートにおけるベースラインの修正可能リスクスコアによる潰瘍性大腸炎のリスクと PAR。 a 非ステロイド性抗炎症薬のデータが外部コホートで欠けているため最大 MRS＝5。UC-MRSは、喫煙の「低リスク」基準を一度も喫煙したことがない人のみと定義し、適応した。UC-MRS 0-1の発生率が低いことから、基準値は0-2とした。 bCoxモデルはベースラインの年齢（年）とコホートで調整した。 cPARは基準値と比較して3以上の危険因子について、年齢（<40、40≦年齢<60、≥60歳）およびコホートで調整。aHR、多変量調整HR、CoSM、Cohort of Swedish Men、EPIC、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition、HPFS、Health Professional's Follow-up Study、MRS、modifiable risk score、NHS、Nurses' Health Study、PAR、POP ACCESSIONED Risk、SMC、Swedish Mammography Cohort、UC、Ulcerative colitis。
我々の発見は、外部のコホートでも同様であった。CDについては、ベースラインのCD-MRS（0-1）が低ければ、プールされたSMCおよびCoSMコホートおよびEPICにおいて、それぞれ43.9％（-7.4％～76.8％）および51.2％（0.01％～80.9％）を予防することができた。同様に、UCについては、ベースラインのUC-MRSが低い（0～2）ことで、プールされたSMCおよびCoSMコホートとEPICにおいて、それぞれ20.6％（-14.5～51.0％）と27.8％（0.001～51.6％）のUCを予防することができた。
また、アメリカの健康的なライフスタイルのガイドラインを遵守することで予防できたであろうIBD症例の割合も算出しました。プールされたNHS、NHSII、HPFSコホートにおいて、ベースラインのHLSはCDおよびUCのリスク低下と関連していた（ptrend≦0.004および0.02、それぞれ；表2）。健康的なライフスタイル（HLS 7-9）を遵守することで、CDの61.1％（16.8％-84.9％）、UCの42.2％（1.7％-70.9％）を予防することができた。これらの結果は、外部のコホートでも一貫していました（表2）。健康的なライフスタイルの遵守は、プールされたSMCおよびCoSMコホートとEPICにおいて、それぞれCDの48.8％（-37.4％～89.8％）および60.4％（4.1～87.6％）、プールされたSMCおよびCoSMコホートとEPICにおいてそれぞれUCの56.3％（1.3～85.1％）と46.8％（9.7～72.5%）の予防になりえたであろう。
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表2
アメリカの健康的なライフスタイルの推奨によるCDとUCの症例の予防可能な割合
さらに、主要コホートにおいて、個々のライフスタイル因子とCDおよびUCのリスクの寄与を検討した（オンライン補足表S5およびS6）。食物繊維の摂取量が少ないと、CDのPARが最も大きく（27.9％）、次いで過去または現在の喫煙（14.4％）、身体活動量が少ない（12.9％）、オンライン補足表S7）。UCでは、果物や野菜の摂取量が少ないことが最大の要因であり（20.1％）、過去に喫煙していたこと（18.0％）、n3：n6 PUFAが少ないこと（11.0％；オンライン補足表S7）である。一方、IBDの家族歴は、CDで12.2％（8.0％～16.2％）、UCで8.8％（5.4％～12.1％）のPARを付与した。
最後に、一次PAR解析で用いたバイナリーMRSスコアとIBDの関係において、E値法を用いて残留交絡を評価した（オンライン補足表S8）。CD-MRS≧2でCDのaHR1.85を説明するには、測定された交絡因子をコントロールした後、測定されていない交絡因子がCD-MRS曝露とCD転帰のそれぞれでリスク比3.10を持つ必要があり、観察された関係を完全に説明できなくなるであろう。同様に、UC-MRSが3以上のUCのaHR1.92は、測定された交絡因子でコントロールした後、UC-MRS曝露とUC転帰のそれぞれで3.25倍のリスクと関連する未測定の交絡因子で説明する必要があります。より弱い交絡因子では、観察された関係を説明することはできない33。
考察
米国の3つの大規模な前向きコホートにおいて、修正可能な生活習慣因子がIBDの負担を大幅に減少させる可能性があることを実証した。因果関係があると仮定した場合、低リスクの修正可能な生活習慣因子を遵守することで、CDの43％、UCの44％が予防できた可能性があることを明らかにした。さらに、アメリカの健康的なライフスタイルの推奨を遵守することで、CD症例の61％、UC症例の42％を予防することができたと考えられる。これらの結果は、ヨーロッパの3つのコホートで一貫していました。これに対し、我々の主要コホートでは、IBDの家族歴はCDで12％、UCで9％という控えめなPARであった。
IBDの発症に対する生活習慣因子の寄与を集団レベルで検討した研究はほとんどない。イタリアのコホートでは、喫煙、経口避妊薬使用、母乳育児の欠如がIBDの帰属リスクの約30％を占め34、Brantらは、現在のタバコ使用はCDの帰属リスクの47％をもたらすと推定した35。しかしながら、我々の推定値は、他の免疫介在性疾患について発表されたものと同様である。例えば、2つの先行研究では、ライフスタイルの危険因子を修正することで、RA36の41％、乾癬の48％を防ぐことができた37。さらに、我々の研究と同様に、家族歴はRAと乾癬のリスクに対してわずかな寄与しかしなかった（それぞれ20％程度）。
重要なことは、全体的に健康的なライフスタイルを守ることで、CDとUCの症例のわずかな割合を防ぐことができることを示唆していることです。肥満や喫煙などの不健康な因子は、UCのリスクと逆相関することが知られていますが6 38、これらの因子の寄与は、健康的なライフスタイルの総効果によって相殺されることが確認されました。つまり、UC-MRSスコアで評価された「伝統的な」UC危険因子の遵守（21％-44％）に比べ、健康的なライフスタイルの遵守（42％-56％）によって、より多くのUC症例を予防することができたと考えられる。このように、主にCVDリスクを低減するために推奨されている現在の健康的な生活習慣のガイドラインは、IBDのような他の免疫介在性疾患の予防にさらなる利点をもたらす可能性があります。
本調査結果の重要な前提は、生活習慣要因とIBD発症との間に因果関係があることである。このことはまだ確立されていませんが、IBDの発症に環境因子や生活習慣が重要な役割を果たすことを支持するいくつかの証拠があります。同様に、一卵性双生児では、疾患の一致率はUCで15％、CDで30％程度と推定されています40。41 次に、先進国でのIBDの発症率の高さと発展途上国でのIBDの急増は、食事や環境の欧米化が疾患の発症に影響していることを示唆している3。さらに、発症率の低い国から高い国に移住した移民の場合、IBDのリスクは、一世よりも二世で高い42。最後に、ここで検討した食事やライフスタイルの要因は、全身性炎症、微生物異常、腸管透過性とも関連しており、因果関係のメカニズム的妥当性を示している43-46。したがって、我々のコホートでは、IBDの家族歴がIBDの唯一最強の危険因子（aHR (95% CI)=4.53 (3.38 to 6.07) for CD and 3.24 (2.45 to 4.29) for UC）だったが、環境因子がもたらす総影響額はIBD発症においてより大きいと考えられる。
現在、CDとUCの予防法は確立されていないが、食事やライフスタイルの改善は、病気の発症に必要な免疫学的、微生物学的環境を変える可能性があり、IBDの予防法として役立つ可能性がある。このことは、IBD患者の第一度近親者のように、生涯で2％～17％の発症リスクを持つと推定される高リスク群に特に関連すると考えられる47。同様の戦略は、I型糖尿病48やRA患者の第一度近親者などの他の免疫介在性疾患においても適用されている49。
我々の研究にはいくつかの長所がある。曝露データは前向きに収集され、想起バイアスや選択バイアスのリスクを最小化した。食事と身体活動の変数は、長期的なパターンを考慮し、累積的に平均化された。すべてのコホートにおいて、ライフスタイルの要因を評価するために有効な方法を使用し50 51、曝露の誤分類を最小化するために、時間の経過とともに更新した。先行研究と比較して、我々はPARの定量化において、修正可能なライフスタイル因子の包括的なリストを考慮し、我々のMRSにおいて非修飾可能な因子、疾患の前臨床マーカー、近接疾患曝露の代用物質の使用を避けた52。さらに、偽造分析により、我々のスコアはIBDに比較的特異的であることが示された。例えば、慢性免疫疾患であり、CDと共通の危険因子を持つRAでは、関連性とPARの推定値は類似していたが、CRCとCVDでは、関連性の方向性が類似しているにもかかわらず、対応するPAR、つまり予防可能な症例はより低かった。これは、関連性の強さや危険因子の有病率の違い、アルコール、薬やサプリメントなど他の疾患と強く関連する修正可能な危険因子の有無によるところが大きい29。53 また、本コホートの追跡期間は、欧米諸国におけるIBDの発症率の大幅な上昇と一致しており、ライフスタイルや食習慣の関連する経年変化を調べることができることに留意している3。さらに、いくつかのPAR値は、症例数の少なさや広範な曝露定義によってもたらされた高いSEに起因する可能性がある広いCIを有していたが52、大多数は0％を超えておらず、CDおよびUCの予防における食事およびライフスタイルの修正の潜在的重要性に対する信頼が高まっている。最後に、我々の結果は、ヨーロッパの3つのプロスペクティブコホートでほぼ再現性があり、外部妥当性が確認された。
また、いくつかの限界も認めます。本コホートのIBD診断年齢の平均値（～45歳）は、IBDの典型的な発症年齢よりも高いため、若年発症の疾患は過小評価される可能性があります。また、早期発症との遺伝的関連が強いことから54、早期発症のIBDを予防するための生活習慣の改善の可能性を過大評価する可能性があります。しかし、この知見は、環境および生活習慣の要因によってより大きく左右される高齢発症の疾患にも関連している可能性があります。また、公害や社会経済的要因を含む環境要因も、容易に修正できない可能性があるため、考慮しなかった52。しかし、環境因子や生活習慣因子とIBDのリスクとの間に観察される関係の多くは、相対リスク比が3.00を超えることはほとんどないため、残留交絡のE値解析は、我々の結果の妥当性に自信を持たせてくれるものであると考える。なお、すべてのコホートで縦断的なデータが得られなかったため、外部コホートでは時間変化する暴露を使用することができませんでした。また、PARは、非西洋諸国では異なるかもしれない曝露の有病率に影響されるため、一般化可能性は制限されるかもしれない。最後に、サンプル数が限られているため、IBDの第一度近親者を持つ高リスク者におけるIBDのリスクに対する修正可能なライフスタイル要因の寄与を独立して検討することはできませんでした。
結論
米国と欧州の6つのコホートにおいて、CDとUCのリスクのかなりの割合が、ライフスタイルの危険因子の修正または健康的なライフスタイルの遵守によって予防できる可能性があることが確認された。生活習慣の改善がIBDの一次予防に有効かどうか、特に高リスク集団や若年発症の疾患において、さらなる前向き介入研究が必要である。
データの入手方法
データは、合理的な要求があれば入手可能である。看護師健康調査および医療従事者フォローアップ調査のデータを入手しアクセスする手順を含む詳細情報は、https://www.nurseshealthstudy.org/researchers（連絡先Eメール：nhsaccess@channing.harvard.edu）および https://sites.sph.harvard.edu/hpfs/for-collaborators/ で説明されています。
倫理に関する記述
掲載に関する患者さんの同意
該当なし
倫理的承認
本研究プロトコルは、Brigham and Women's HospitalおよびHarvard T.H. Chan School of Public Healthの機関審査委員会の承認を得ており（#2001P001128）、IRBは参加者がアンケートに回答することを暗黙の同意とみなすことを許可した。
謝辞
看護師健康調査（NHS）、NHSII、医療従事者追跡調査、スウェーデン乳房撮影コホート、スウェーデン男性コホート、欧州がん・栄養前向き調査（EPIC）の参加者とスタッフの貴重な貢献に感謝する次第である。
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補足資料
補足データ
このウェブ専用ファイルは、著者から提供された電子ファイルからBMJ Publishing Groupが作成したもので、内容の編集は行われていない。
データ補足1
フットノーツ
ツイッター @MingyangSong3
貢献者 EWLとHKは研究のコンセプトとデザインに関与した。EWL、SC、KEB、PL、ANA、MMB、JMR、ATC、HKがデータの取得に参加した。EWL、SC、MS、NH、Aclark、HKが統計解析に関与した。データの解釈には全著者が参加した。EWLとHKは原稿の下書きを行った。すべての著者が原稿の重要な改訂に参加した。著者らは本試験の全データにアクセスでき、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を持つ。HKはこの研究の保証人を務める。
資金提供 UM1 CA186107 NHS cohort infrastructure grant、U01 CA176726 NHSII cohort infrastructure grant、U01 CA167552 HPFS cohort infrastructure grantによるもので、内容はあくまで著者の責任であり、必ずしもNational Institutes of Healthの公式見解を代表するものではない。本研究は、VR 2017-00644 SMC and CoSM cohorts Swedish research infrastructure (SIMPLER) grantからも資金提供を受けています。EPICの調整は、国際がん研究機関（IARC）の財政的支援を受けており、また、NIHR Imperial Biomedical Research Centre（BRC）から提供される追加のインフラ支援を受けるSchool of Public Health, Imperial College Londonの疫学・生物統計学部門によって行われています。国内コホートは以下の支援を受けている：デンマークがん協会（デンマーク）、Ligue Contre le Cancer、Institut Gustave Roussy、Mutuelle Générale de l'Education Nationale、Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale（INSERM）（フランス）；ドイツがん支援、ドイツがん研究センター（DKFZ）、ドイツ人間栄養研究所ポツダム・レーブルック（DIfE）、連邦教育研究省（BMBF）（ドイツ）；Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro-AIRC-Italy, Compagnia di SanPaolo and National Research Council （イタリア）；オランダ公衆衛生・福祉・スポーツ省（VWS）、オランダがん登録（NKR）、LK研究基金、オランダ予防基金、オランダZON（Zorg Onderzoek Nederland）、世界がん研究基金（WCRF）、オランダ統計（オランダ）、健康研究基金（FIS）-Instituto de Salud Carlos III（ISCIII）、アンダルシア、アストリア、バスク地方、ムルシア、ナバラ地方自治体およびカタロニアがん研究所-ICO（スペイン）； Swedish Cancer Society、Swedish Research Council、County Councils of Skåne and Västerbotten（スウェーデン）；Cancer Research UK（14136 to EPIC-Norfolk; C8221/A29017 to EPIC-Oxford）, Medical Research Council（1000143 to EPIC-Norfolk; MR/M012190/1 to EPIC-Oxford）（UK）. また、本研究は、クローン病・大腸炎財団からHKへの上級研究賞、クローン病・大腸炎財団からATCへの上級研究賞の助成を受けている。EWLは、この原稿の執筆中にNIH T32 DK007191から資金提供を受け、現在はAmerican College of Gastroenterology junior faculty development awardから資金提供を受けています。
競合利益 HKはAmerican College of Gastroenterology Senior Research AwardおよびBeker Foundationの支援を受けている。HKはAbbvieおよび武田薬品からコンサルティング料を受け取っており、HKはPfizerおよび武田薬品からも助成金を受け取っている。ATCは、Stuart and Suzanne MGH Research Scholarである。JFLは、この原稿とは関係のない仕事について、ヤンセンコーポレーションからの資金提供を報告している。OOは、カロリンスカ研究所において、ヤンセン、武田薬品、フェリングからの研究者主導の助成金を一部受けたプロジェクトの主任研究員を務めており、カロリンスカ研究所は、ヤンセン、フェリング、武田薬品、ファイザーから講演料および諮問委員会への参加費を受け取っている。OOはまた、国家安全監視プログラムに関するファイザーからのカロリンスカ研究所への助成金を報告した。ATCは、バイエル薬品、ファイザー、ベーリンガーインゲルハイムから、この原稿とは無関係の仕事についてコンサルティング料を受け取っている。SCは、Abbvieおよび武田薬品から旅費を受け取っている。
患者および一般市民の参加この研究のデザイン、実施、報告、普及計画には、患者および一般市民は関与していない。
証明と査読委託されたものではなく、外部査読を受けたものである。
補足資料この内容は著者から提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited（BMJ）の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性があります。議論されている意見や推奨事項は、あくまでも著者のものであり、BMJが承認したものではない。BMJは、本コンテンツに依拠することから生じるすべての責任および義務を否認します。コンテンツに翻訳されたものが含まれる場合、BMJは翻訳の正確性と信頼性（地域の規制、臨床ガイドライン、用語、医薬品名、医薬品用量を含むがこれに限らない）を保証せず、翻訳と翻案から生じるいかなるエラーおよび/または省略、その他について責任を負わない。
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オンライン ISSN: 1468-3288Print ISSN: 0017-5749
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