メンデルランダム化解析により、炎症性腸疾患リスクに対する食品摂取の因果関係が明らかになった

哉百名

Front Immunol. 2022; 13: 911631. オンライン公開 2022年9月22日 doi: 10.3389/fimmu.2022.911631.
PMCID: PMC9536736PMID: 36211374
メンデルランダム化解析により、炎症性腸疾患リスクに対する食品摂取の因果関係が明らかになった

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9536736/

Bingxia Chen,corresponding author 1 , * Zemin Han, 2 and Lanlan Geng 1
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概要
従来の観察研究では、特定の食品摂取と炎症性腸疾患（IBD）の関連性が指摘されてきたが、その関連性の性質は依然として不明である。我々は、メンデルランダム化法を用いて、食物摂取とIBDリスクとの潜在的な因果関係を評価することを目指した。本研究では、食物摂取とクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）に関する大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約統計データを使用した。一次解析では、逆分散加重法を用いて、特定の食品がCDとUCに因果関係があるかどうかを判断した。さらに、補完的にMR Egger、加重中央値、最尤法、加重最頻値の4つのメンデルランダム化法も実行した。一次解析では、鶏肉（OR, 3.696; 95% CI, 1.056-12.937; p = 0.041）とシリアル（OR, 2.449; 95% CI, 1.094-5.482; p = 0.029）の高い消費はCDと有意な因果関係があり、油性魚摂取レベルの高さはUCのリスクと統計的に有意であることがわかった（OR, 1.482; 95% CI, 1.002-2.194; p = 0.049 ）。このMR研究は、特定の食品摂取とCDおよびUCの間に潜在的な因果関係を示す証拠を提供する。

キーワード メンデルランダム化分析、因果関係、食物摂取量、危険因子、炎症性腸疾患
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はじめに
クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）を含む炎症性腸疾患（IBD）は、遺伝的感受性を背景に、環境および微生物成分に対する免疫反応の乱れによって特徴づけられる多因子疾患である(1)。IBDの発症・進展にはいくつかの環境因子が関与していますが、中でも食生活の役割は非常に注目されています。正確なメカニズムはまだ不明ですが、ある種の食物摂取が、IBD発症の重要な因子である宿主免疫系、腸管バリア、腸内マイクロバイオームへの影響を通じてIBDリスクを修正する可能性が提案されています(2-6)。多くの食品リスク要因がIBD発症と関連することが確立されており、特に、脂肪、n-6系多価不飽和脂肪酸（PUFAs）、赤肉や加工肉を多く含み、果物や野菜をあまり含まないことが知られている西洋食の構成要素は、IBD発症と関連しています（7）。

いくつかの研究では、IBDの進行に関するいくつかの食品リスクファクターが特定されていますが、IBD発症との因果関係を裏付ける証拠は十分ではありません。IBD発症の原因となる食事を特定するために、いくつかの横断的な研究が行われました。しかし、これらの観察結果は、未同定の要因によって混乱している可能性があり、したがって、関連性の因果関係とは矛盾しています。RCTは因果関係を決定するためのゴールドスタンダードである(8, 9)。しかし、倫理的な制約から、ほとんどの場合、RCTの実施は困難である。メンデルランダム化（MR）解析は、このような制約を克服するのに役立つ。MR解析では、一塩基多型（SNP）などの遺伝的変異を道具変数（IV）として用い、曝露と結果の因果関係を推定します（10）。遺伝的変異は両親から受け継がれ、出生後も変化しないので、遺伝的変異とアウトカムとの関連は合理的である。MR解析は、次の3つの重要な仮定に依存している：（i）IVは曝露と強く関連している、（ii）IVは曝露と結果の交絡因子から独立している、（iii）IVと結果の関連は曝露を介してのみ媒介される(10)。

IBDリスクにおける食品の正確な役割を理解することは、本質的な疾患に対するより効果的な予防、予測、治療戦略を開発するのに役立つと思われる。そこで、我々はMR法を用いて、食品摂取量と2つのIBDサブタイプ、CDおよびUCとの因果関係を分析した。

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方法
データソース
食品摂取量のゲノムワイド関連研究 研究デザインをフローチャートで簡単に説明する（図1）。食品摂取量の要約統計には、UK Biobank（UKB）のデータを使用した。UKBプロジェクトは、イギリスから約50万人が参加する大規模な前向きコホート研究である(11)。
写真やイラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名は、fimmu-13-911631-g001.jpg。
図1
本研究におけるMR解析のフローチャート。IBD, inflammatory bowel disease; CD, Crohn's disease; UC, ulcerative colitis; MAF, minor allele frequency; IVs, instrumental variables; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; MR analysis, Mendelian randomization analysis.の頭文字をとったもの。

CDとUCのゲノムワイド関連研究 CDとUCについては、一般に公開されているメタアナリシスGWASを用いた(12)。CDのGWAS（ebi-a-GCST004132）には、12,194人の症例と28,072人の対照被験者が、UCのGWAS（ebi-a-GCST004133）には、12,366人の症例と33,609人の対照被験者が含まれている。
遺伝的IVの選択 GWASの要約食品データに基づく一連の品質管理基準を用いて、適格な遺伝的IVを選択した。まず、各機器について、各曝露と有意に関連する（p＜5×10-8）独立した遺伝子変異を用いた。次に、連鎖不平衡（LD）を避けるため、R 2 < 0.001、ウィンドウサイズ > 10,000 kbでクランピング手順を実行した（13）。第三に、マイナーアレル頻度（MAF）が0.01未満のSNPを排除した。第四に、機器に対する潜在的な多面的効果を防ぐために、遺伝子型と表現型の関連を含むデータベースであるPhenoscannerを使用した(14)。解析の道具として含まれる各SNPを検索し、IBD、CD、UCに関連するSNPを削除した。また、アレルの向きを正すためにSNPの整合化を行った(15)。
遺伝学的手法の強度の評価
各食品摂取量に対する遺伝的手段の強さを評価するために、すべてのSNPについて、説明される分散の割合（R 2）とF統計量を計算した。IV（F統計量＜10）は弱い道具とみなされ、その曝露はMR解析から除外されることになる（16）。

プリオトロピー、異質性、感度分析
MR Egger回帰は、切片で示される水平方向のpleiotropyの可能性を評価するために使用された(17)。pleiotropyがある場合（p≦0.05）、RのMR-PRESSOパッケージを用いてMR Pleiotropy REsidual Sum and Outlier（MR-PRESSO）検定を行い、pleiotropyのp値が最も小さいSNPを削除した（18）。また、異質性の同定には逆変量重み付け（IVW）法とMR Egger回帰を用い、CochranのQ統計量を用いて定量化した。さらに、結果の安定性を確認するため、leave-one-out解析を行った。

MR解析
本研究では、CDとUCのリスクに対する暴露の因果関係を推定するために、IVW二標本MRを主要解析として使用した(19)。IVW法は、すべての変量が有効なIVであると仮定しており、最も正確な結果を提供する。さらに、補完的にMR Egger、加重中央値、最尤法、加重最頻値を実行した。MR解析は、TwoSampleMRとMendelianRandomizationパッケージを使ってRで行った(20)。

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結果
有効なIVのないもの（牛乳摂取など）を除き、全体で17種類の食物摂取の暴露が本研究に含まれた。各食品摂取のSNPs数は、一連の品質管理ステップを経て、6から48の範囲となった（表1、表2）。F統計値は経験則上の閾値である10以上であり、すべてのSNPが十分な妥当性を有していることが示唆された。

表1
CDの修正可能な危険因子のまとめ。

曝露 GWAS データ Nsnp サンプル R2 F
アルコール摂取頻度 ukb-a-25 29 336965 0.00159 18.5018
牛肉摂取量 ukb-b-2862 10 461053 0.00032 14.6281
パンの摂取量 ukb-b-11348 24 452236 0.00096 18.0272
穀類摂取量 ukb-b-15926 29 441,640 0.00118 17.9189
チーズの摂取量 ukb-b-1489 48 451,486 0.00145 13.688
コーヒー摂取量 ukb-b-5237 32 428860 0.00236 31.7542
調理済み野菜摂取量 ukb-b-8089 12 448651 0.00046 17.2863
ドライフルーツ摂取量 ukb-b-16576 30 421,764 0.00112 15.7614
生鮮果実の摂取量 ukb-b-3881 38 446462 0.00166 19.5377
羊肉摂取量 ukb-b-14179 25 460006 0.00082 15.0406
非油性魚の摂取量 ukb-b-17627 9 460,880 0.00036 18.6157
油性の魚の摂取量 ukb-b-2209 42 460,443 0.00163 17.8875
豚肉摂取量 ukb-b-5640 10 460162 0.00035 16.0884
鶏肉摂取量 ukb-b-8006 6 461900 0.00019 14.4174
加工肉摂取量 ukb-b-6324 19 461981 0.00062 15.1364
生野菜の摂取量 ukb-b-1996 9 435435 0.00031 14.9826
お茶の摂取量 ukb-b-6066 32 447,485 0.00194 27.1543
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F、F統計量；R2、遺伝で説明される表現型分散。

表2
UCの修正可能な危険因子のまとめ。

曝露量 GWAS データ Nsnp サンプル R2 F
アルコール摂取頻度 ukb-a-25 29 336965 0.00159 18.5018
牛肉摂取量 ukb-b-2862 10 461053 0.00032 14.6281
パンの摂取量 ukb-b-11348 24 452236 0.00096 18.0272
穀類摂取量 ukb-b-15926 29 441,640 0.00118 17.9189
チーズの摂取量 ukb-b-1489 48 451,486 0.00145 13.688
コーヒー摂取量 ukb-b-5237 32 428860 0.00236 31.7542
調理済み野菜摂取量 ukb-b-8089 12 448651 0.00046 17.2863
ドライフルーツ摂取量 ukb-b-16576 30 421,764 0.00112 15.7614
生鮮果実の摂取量 ukb-b-3881 38 446462 0.00166 19.5377
羊肉摂取量 ukb-b-14179 25 460006 0.00082 15.0406
非油性魚の摂取量 ukb-b-17627 9 460,880 0.00036 18.6157
油性の魚の摂取量 ukb-b-2209 43 460,443 0.00166 17.8055
豚肉摂取量 ukb-b-5640 10 460162 0.00035 16.0884
鶏肉摂取量 ukb-b-8006 6 461900 0.00019 14.4174
加工肉摂取量 ukb-b-6324 19 461981 0.00062 15.1364
生野菜の摂取量 ukb-b-1996 9 435435 0.00031 14.9826
お茶の摂取量 ukb-b-6066 32 447,485 0.00194 27.1543
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F、F統計量；R2、遺伝で説明される表現型分散。

表3,4に異なる手法のMR推定値を示す。IVWの一次MR解析では、17の食品摂取からCDへの因果関係が2つ同定されたが、UCでは1つの因果関係しか観察されなかった。図2、3に示すように、鶏肉摂取量の増加はCDの高リスクと関連するが（OR, 3.696; 95% CI, 1.056-12.937; p = 0.041）、UCとは関連しないという証拠が見つかった（OR, 0.633; 95% CI, 0.114-3.505; p = 0.600 ）。穀類摂取レベルが高いほど、CDリスクも増加した（OR, 2.449; 95% CI, 1.094-5.482; p = 0.029）。逆に、遺伝的に予測される油性魚の摂取量は、UCのリスク（OR, 1.482; 95% CI, 1.002-2.194; p = 0.049）と統計的に有意な関連があったが、CD（OR, 1.010; 95% CI, 0.603-1.692; p = 0.969）とは関係がなかった。IVW検定で確認された上記の因果関係に加え、他のMR検定でもいくつかの興味深い結果が確認された。最尤法に基づくチーズ摂取（OR, 0.671; 95% CI, 0.474-0.950; p = 0.024) と加重中央法に基づく加工肉摂取 (OR, 0.360; 95% CI, 0.136-0.952; p = 0.040) が、共にCDリスクの減少と関連すると示唆されていた （表3）。逆に、加重中央値法によるパン摂取（OR, 0.332; 95% CI, 0.146-0.752; p = 0.008） とMR Egger法によるドライフルーツ摂取（OR, 0.029; 95% CI, 0.001-0.603; p = 0.030) はUCリスクの減少と関連することが示唆された（Table 4）。

表3
危険因子と CD の因果関係を検証した MR 研究の結果。

解析結果 OR Lower 95%CI Upper 95%CI P Horizontal pleiotropy: Egger intercept 水平方向の多面性。P ヘテロジニアリティ Q 不均質性 P
アルコール摂取頻度
逆分散重み付け 1.169647401 0.760988571 1.797760301 0.474894449 142.7444983 2.46E-17
MRエッガー 1.15593862 0.574253199 2.326837876 0.687950469 0.000526157 0.966538314 142.7350209 1.05E-17
加重中央値 0.982920368 0.753751511 1.281765191 0.8987879
最尤法 1.181986806 0.969840296 1.440539042 0.097604461
加重モード 0.998823095 0.769639652 1.296252828 0.992997648
牛肉摂取量
逆分散加重 0.654920282 0.175494129 2.444073653 0.528743351 17.02885728 0.048265987
MRエッガー 6.851272932 0.010299022 4557.708782 0.577701123 -0.02918774 0.489834944 15.98236563 0.042633211
加重中央値 0.643839295 0.152724063 2.714235266 0.548640484
最尤法 0.646566036 0.242329443 1.725121118 0.383789127
加重モード 3.839498843 0.260047095 56.68877536 0.352957322
パンの摂取量
逆分散の重み付け 1.978647471 0.664333747 5.893191229 0.220373356 112.0995093 1.07E-13
MRエッガー 0.162458241 0.001429798 18.4590313 0.45966761 0.037786467 0.298998447 106.6161849 4.41E-13
加重中央値 1.061414065 0.476670475 2.363477236 0.883978243
最尤法 2.043192563 1.20608453 3.461312824 0.007890577
加重モード 0.978319172 0.340335083 2.812253129 0.967896386
穀類摂取量
逆分散の重み付け 2.448873254 1.093913159 5.482135549 0.029382649 78.13927106 1.26E-06
MR Egger 0.826222049 0.028245482 24.16821477 0.912572438 0.015918889 0.52118148 76.93535604 1.09E-06
加重中央値 1.613690292 0.764288777 3.407084383 0.209477226
最尤法 2.589344829 1.572245316 4.264415086 0.00018569
加重モード 1.508534323 0.434752502 5.234416809 0.522446126
チーズの摂取量
逆分散の重み付け 0.685831348 0.380528367 1.23608298 0.209553962 147.3826261 2.75E-12
MRエッガー 0.537858519 0.033974083 8.515072598 0.661936682 0.004026947 0.860585116 147.2827513 1.57E-12
加重中央値 0.677237813 0.394858034 1.161559385 0.156802822
最尤法 0.671012053 0.474058762 0.949791905 0.024412055
加重モード 0.966088317 0.317692296 2.937832142 0.951776305
コーヒー摂取量
逆分散加重 0.682662282 0.409195296 1.138888438 0.14375358 53.38027534 0.007489816
MRエッガー 1.220025054 0.454195197 3.27713975 0.696015407 -0.01143769 0.190213896 50.36448599 0.011362878
加重中央値 0.864637558 0.499161407 1.497708146 0.603832776
最尤法 0.675640323 0.455439122 1.002307058 0.051349418
加重モード 0.811097338 0.447165517 1.471220092 0.495856147
調理済み野菜摂取量
逆分散加重 0.571785786 0.140083228 2.333890999 0.436006095 24.66645383 0.010198131
MRエッガー 0.033336015 6.44E-09 172546.4557 0.675468655 0.029889359 0.724911973 24.34746142 0.006729646
加重中央値 0.292268916 0.070485923 1.211889058 0.090045312
最尤法 0.568247635 0.216033509 1.494700407 0.252024459
加重モード 0.250023217 0.024158544 2.587556951 0.269584604
ドライフルーツの摂取量
逆分散の重み付け 0.615304341 0.307418278 1.231544966 0.170148865 47.04758166 0.018410909
MRエッガー 0.224767651 0.008201675 6.159778309 0.384386865 0.012339299 0.546753932 46.43047001 0.015721818
加重中央値 0.83355948 0.353232581 1.967036576 0.67770847
最尤法 0.602608773 0.345460474 1.051168979 0.074390077
加重モード 0.970658176 0.200630583 4.696080145 0.970718606
生鮮果実の摂取量
逆分散加重 0.813916179 0.401507938 1.64992889 0.567928568 48.94698785 0.090431333
MRエッガー 1.632089057 0.156408303 17.03051969 0.684664341 -0.006739103 0.54545628 48.44565387 0.080469374
加重中央値 1.716357548 0.661032282 4.456489211 0.267140725
最尤法 0.815212336 0.437323812 1.519631757 0.520227301
加重モード 2.123752376 0.463967221 9.721212941 0.33810278
子羊の摂取量
逆分散加重 1.149166283 0.422342665 3.126804971 0.785432484 52.32681241 0.000709139
MRエッガー 5.268576304 0.078477059 353.7071433 0.446668649 -0.017246051 0.472229933 51.13906726 0.000651619
加重中央値 1.256552995 0.443832079 3.557483796 0.667114082
最尤法 1.156211872 0.576538853 2.318709112 0.682661241
加重モード 1.645786546 0.293623491 9.224784239 0.576295982
非油性魚の摂取量
逆分散加重 1.001025076 0.125145745 8.007073662 0.99922943 36.44842618 1.45E-05
MR Egger 0.037940112 1.12E-06 1287.066846 0.558187411 0.04098059 0.549586776 34.50112549 1.39E-05
加重中央値 1.011385888 0.174560653 5.859862455 0.989922164
最尤法 1.001089469 0.360585725 2.779311703 0.99833237
加重モード 14.32402576 0.058941784 3481.023152 0.370019788
脂身の多い魚の摂取量
逆分散の重み付け 1.010209832 0.603125281 1.69205957 0.969208727 76.07911037 0.000713223
MRエッガー 1.408535149 0.16947193 11.70678392 0.752851897 -0.005038718 0.752568939 75.88794601 0.000527721
加重中央値 1.541362309 0.865893135 2.743754016 0.141404108
最尤法 1.010819232 0.68687898 1.48753354 0.95646407
加重モード 2.406958199 0.74374486 7.789563437 0.150301346
豚肉摂取量
逆分散の重み付け 0.611217198 0.174401093 2.14211079 0.441649591 11.44569682 0.2463907
MRエッガー 0.044283546 7.58E-06 258.8258748 0.501162414 0.026192874 0.565139331 10.95289247 0.204382691
加重中央値 0.606539145 0.129225252 2.84688735 0.526218421
最尤法 0.603929827 0.194917394 1.871209284 0.382103021
加重モード 1.078369975 0.08426568 13.8001829 0.955007525
家禽類の摂取量
逆分散の重み付け 3.696240456 1.056093037 12.9365435 0.040816577 3.965493961 0.554394626
MRエッガー 0.000248918 4.06E-19 1.52432E+11 0.657797598 0.104102162 0.609508348 3.659321538 0.454069988
加重中央値 2.327886899 0.488914299 11.08385953 0.288572795
最尤法 3.797450458 1.055752067 13.65910656 0.041045459
加重モード 1.97554832 0.281489565 13.86478097 0.523881078
加工肉摂取量
逆分散加重 0.560554205 0.216348782 1.452381724 0.233392724 50.94058035 5.43E-05
MRエッガー 0.016445766 0.000250503 1.079680901 0.071250381 0.053851401 0.108671692 43.58995917 0.000393545
加重中央値 0.360348345 0.136368167 0.952208513 0.039515532
最尤法 0.569962962 0.316790992 1.025464062 0.060643369
加重モード 0.196607582 0.032098081 1.204263294 0.095565668
生野菜の摂取量
逆分散の重み付け 1.73146074 0.517146747 5.797109448 0.373243068 8.261610977 0.408341507
MRエッガー 10.75657584 0.021916661 5279.267807 0.476879862 -0.019325139 0.573642779 7.870052993 0.34419196
加重中央値 1.905929668 0.375648831 9.670116351 0.436346091
最尤法 1.753037449 0.525166816 5.851741204 0.361362317
加重モード 0.966093391 0.098307225 9.49407774 0.977121689
お茶の摂取量
逆分散の重み付け 0.940489324 0.571833233 1.546814906 0.809016946 73.13197196 2.93E-05
MRエッガー 0.705577661 0.234164514 2.126025955 0.540132354 0.006373046 0.570364533 72.33800529 2.34E-05
加重中央値 0.890524492 0.545123898 1.454777296 0.643346379
最尤法 0.939417828 0.675566791 1.30631918 0.710257443
加重モード 0.830331203 0.507355126 1.358909907 0.465001237
別ウィンドウで開きます
表4
危険因子とUCの因果関係を検証したMR研究の結果。

解析結果 OR 下位 95%CI 上位 95%CI P 水平プリオトロピー: Egger intercept 水平方向の多面性。P ヘテロジニアリティ Q ヘテロジニアリティ P
アルコール摂取頻度
逆分散重み付け 0.960248007 0.760082379 1.213126709 0.733776622 41.1857892 0.051635149
MRエッガー 0.870756621 0.590471541 1.284087448 0.49095844 0.004184219 0.53912919 40.6038877 0.044938595
加重中央値 0.893173489 0.68398792 1.166334753 0.40664003
最尤法 0.959760455 0.790005161 1.165992548 0.679184457
加重モード 0.906090971 0.691078402 1.187999574 0.481421323
牛肉摂取量
逆分散加重 2.08971835 0.67272235 6.491419201 0.202488462 12.8357884 0.170178529
MRエッガー 0.865514015 0.002594981 288.6781755 0.9623321 0.010931152 0.768976796 12.6893222 0.122995545
加重中央値 1.203224862 0.300864509 4.811966928 0.793626202
最尤法 2.160150764 0.818945756 5.697875944 0.11961974
加重モード 0.968655764 0.143883377 6.521211871 0.974602207
パンの摂取量
逆分散加重 0.79633976 0.363431578 1.744914451 0.56935088 59.20456914 4.97E-05
MRエッガー 0.153345443 0.004996258 4.706487583 0.294751062 0.024876184 0.343166767 56.78201626 6.60E-05
加重中央値 0.331651725 0.146262563 0.752023378 0.008234821
最尤法 0.799179923 0.482767401 1.322973648 0.383382668
加重モード 0.292600777 0.085471082 1.001686326 0.062553682
穀類摂取量
逆分散の重み付け 0.86870323 0.476918742 1.582335176 0.64547338 44.5670777 0.024394447
MRエッガー 0.507493834 0.040642717 6.336928523 0.602792311 0.007877317 0.670625861 44.26398594 0.01941646
加重中央値 0.878907073 0.447085674 1.727806743 0.708193272
最尤法 0.864946968 0.533304378 1.40282602 0.556493331
加重モード 0.692471792 0.241686082 1.984049634 0.499432858
チーズの摂取量
逆分散の重み付け 0.992125529 0.619882892 1.587901647 0.973717788 96.9417767 2.52E-05
MRエッガー 1.111798961 0.12184206 10.14507571 0.92555859 -0.001885371 0.918116069 96.91926185 1.71E-05
加重中央値 0.875180286 0.524780007 1.459545948 0.609397073
最尤法 0.992079861 0.7084839 1.389195224 0.963077857
加重モード 0.986653645 0.322328954 3.020161251 0.981319408
コーヒー摂取量
逆分散加重 0.895537381 0.608756811 1.317418033 0.575326559 31.63882581 0.43438107
MRエッガー 1.968836193 0.936007758 4.141328874 0.084264078 -0.015616862 0.021762012 25.77992846 0.68631547
加重中央値 1.26405984 0.724942995 2.204100583 0.408767719
最尤法 0.894671694 0.609099401 1.314132697 0.570453671
加重モード 1.315266422 0.769602902 2.247816058 0.323990157
調理済み野菜摂取量
逆分散の重み付け 1.162750658 0.45901774 2.945396166 0.750502303 7.484565454 0.75859546
MR Egger 0.005200763 2.98E-07 90.75920993 0.316105362 0.056857224 0.301057114 6.295299981 0.789873266
加重中央値 0.889136555 0.247041646 3.200123644 0.857285088
最尤法 1.166201912 0.456728964 2.977754871 0.747851961
加重モード 0.809933289 0.134585228 4.874174834 0.822151949
ドライフルーツの摂取量
逆分散加重 0.582988554 0.298299772 1.13937618 0.114488952 45.05066688 0.029092239
MRエッガー 0.029417951 0.001434985 0.603083585 0.029883024 0.036584528 0.057274734 39.50376068 0.073153933
加重中央値 0.642064307 0.293440539 1.404872605 0.267403159
最尤法 0.575472055 0.332343039 0.996464639 0.04853619
加重モード 0.541644202 0.114922834 2.552829848 0.444521069
新鮮な果物の摂取量
逆分散の重み付け 0.921707183 0.418660439 2.029196102 0.83953786 62.78587591 0.005117006
MRエッガー 1.609149166 0.116406346 22.24415697 0.724655302 -0.00539628 0.66509333 62.45535338 0.004048581
加重中央値 0.707068848 0.282145682 1.771944031 0.459598548
最尤法 0.917998935 0.495411178 1.701055772 0.785716863
加重モード 0.363220316 0.071275011 1.850985299 0.230585712
子羊の摂取量
逆分散加重 1.596607219 0.69368148 3.674820052 0.271300272 37.23079472 0.041493602
MRエッガー 2.53098608 0.07349768 87.15772386 0.611966539 -0.005216688 0.795002341 37.119286 0.031590288
加重中央値 1.649723541 0.585837227 4.645638129 0.34327364
最尤法 1.624573147 0.82102678 3.214557642 0.163427125
加重モード 1.661828249 0.234419786 11.78088751 0.615889217
非油性魚の摂取量
逆分散加重 2.214841648 0.740553204 6.62413382 0.154841232 10.43809609 0.235612902
MRエッガー 0.015131684 0.000149407 1.532510366 0.118501866 0.06241302 0.067260854 5.757425085 0.568341905
加重中央値 1.25048845 0.348320325 4.489319894 0.731765726
最尤法 2.265324724 0.854094121 6.008349641 0.100363264
加重モード 0.930081082 0.191862433 4.508703478 0.930498104
脂身の多い魚の摂取量
逆分散の重み付け 1.482394299 1.001507108 2.194185983 0.049122493 47.03784999 0.273840038
MRエッガー 0.367261456 0.079005868 1.70722732 0.208532831 0.02102955 0.073404418 43.45927354 0.367048836
加重中央値 1.110973272 0.635319533 1.942741479 0.712070699
最尤法 1.501367322 1.031370308 2.185542687 0.033902188
加重モード 0.823172572 0.306144699 2.213375195 0.701742697
豚肉摂取量
逆分散加重 1.573711839 0.386499644 6.407687546 0.526749562 14.74009256 0.098327081
MR Egger 0.000322663 1.10E-07 0.945155904 0.083842859 0.084709306 0.067988915 9.47345866 0.303941398
加重中央値 1.161995553 0.226091384 5.972070404 0.857334701
最尤法 1.616430281 0.526494669 4.962722336 0.401421025
加重モード 0.877677245 0.07609348 10.12330285 0.91900186
家禽類の摂取量
逆分散の重み付け 0.632751142 0.114218061 3.505347601 0.600287511 9.616553531 0.086858328
MR Egger 3.27E-08 1.18E-29 9.04614E+13 0.531391488 0.181828392 0.541535621 8.655194963 0.070320135
加重中央値 0.474914587 0.08982661 2.510880291 0.38080366
最尤法 0.617644559 0.173729621 2.195853534 0.456537266
加重モード 0.254485331 0.024928949 2.59789471 0.300451715
加工肉摂取量
逆分散加重 0.825911585 0.469339896 1.453381553 0.507123208 18.53478618 0.420980186
MRエッガー 1.584346802 0.111910962 22.42992773 0.737780892 -0.009951475 0.627878754 18.27286259 0.371825679
加重中央値 0.927763989 0.430362922 2.000046878 0.848280491
最尤法 0.827088746 0.470409997 1.454211854 0.509651958
加重モード 1.047580936 0.284305205 3.860027174 0.945077071
生野菜の摂取量
逆分散の重み付け 1.288586424 0.288628987 5.752904398 0.739775697 12.97118688 0.112844833
MRエッガー 0.050286437 3.33E-05 75.8750762 0.449620819 0.034430372 0.404086986 11.65828902 0.112371136
加重中央値 1.696732148 0.315010206 9.139068901 0.53828427
最尤法 1.300514873 0.392751459 4.306384849 0.667101775
加重モード 1.73835638 0.135448067 22.31026965 0.682279121
お茶の摂取量
逆分散の重み付け 1.092154285 0.720017415 1.65662796 0.67835992 53.35359083 0.007539068
MRエッガー 1.200798319 0.477468781 3.019918076 0.700102019 -0.002116573 0.822091289 53.26223943 0.005549248
加重中央値 1.242149121 0.780737408 1.976252737 0.360052069
最尤法 1.095314013 0.794058595 1.510861786 0.579041763
加重モード 1.207024021 0.757574296 1.923120932 0.434524581
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オブジェクト名はfimmu-13-911631-g002.jpgです。
図2
IVW法に基づく食品リスク要因のCDへの因果関係。IVW, inverse-variance weighted; CD, Crohn's disease（クローン病）。

画像やイラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名はfimmu-13-911631-g003.jpg。
図3
IVW法に基づくUCに対する食品リスク因子の因果関係。略号は以下の通り。IVW, inverse-variance weighted; UC, ulcerative colitis.

CD と UC の散布図、森林プロット、ファネルプロット、leave-one-out プロットは、図 S1A-Q , S2A-Q , S3A-Q , S4A-Q , S5A-Q , S6A-Q , S7A-Q , S8A-Q に表示されている。

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考察
IBDの病因は複雑で、IL-23/Th17の調節異常などの免疫バランスの乱れ、マイクロバイオームの変化、感染症などが関与しています(1, 21)。特定の食品が、感受性の高い人のIBDリスクを増加または減少させる可能性があるという証拠が積み重なっています（2, 4, 22-26）。本研究では、食品摂取とIBDの間の潜在的な因果関係を評価するために、二重盲検臨床試験における無作為化プロセスを再現するために、アレルの無作為割付を使用したMR解析を実施した。食品摂取量GWASおよびCD、UC GWASの大規模な要約統計量を用いて、CDおよびUCリスクと因果関係がある可能性のある特定の食品摂取量を同定した。

赤身肉の多量摂取は、IBDの危険因子とされる欧米型食生活の特徴の一つである。Petersらは、前向きな人口ベースのコホートにおいて、赤肉、鶏肉、加工肉の大量摂取からなる「肉食」食事パターンが、UC発症（OR: 1.11, 95% CI, 1.01-1.22, p = 0.024 ）と関連するがCD（OR: 0.99, 95% CI, 0.86-1.33, p = 0.853 ）と は関連がないことを発見した(22)。動物実験では、鉄、硫黄、脂肪が大腸炎や回腸炎の危険因子であり、これらは肉類に高濃度に含まれていることが示されている(27, 28)。硫化水素（H2S）は、大腸に有害な炎症作用を及ぼすことが証明されている（29）。しかし、私たちのMR研究では、赤肉摂取（牛肉摂取、羊肉摂取、豚肉摂取）とIBDリスクとの関連は見出せませんでしたが、鶏肉摂取とCDリスクとの因果関係が発見されました。21カ国116,087人が参加した別の大規模多国籍前向きコホート研究によると、赤肉と白肉の摂取量はIBDの発症と関連がありませんでした(30)。

加工肉の消費とIBDの関連性を支持するヒトの研究からの以前の証拠にもかかわらず、その結論は一貫していません。Narulaらの研究では、加工肉の消費量が多いほどIBDのリスクが高いことが報告されています(30)。しかし、245,112人が参加したアメリカの医療従事者の3つの全国コホートによる別の前向きコホート研究において、著者は、超加工食品摂取量の多さはCD発症リスクの上昇と関連するが、肉類はCDのリスクと関連しないことを明らかにした(23)。一方、超加工パンやその他の加工食品はCDリスクと正の相関を示した(23)。この結論は議論の余地がある。というのも、人々が食事で加工肉を減らす場合、それを他のものに置き換えなければならないからである。異なる研究の参加者は、加工肉を異なる食品に置き換え、CDリスクに影響を与えるかもしれない。MR分析を通じて、我々の研究は、加工肉の消費とCDリスクとの間に逆相関がある可能性を示唆した。

欧米食のもう一つの特徴は、野菜と果物の摂取量が少ないことである。果物や野菜を多く含む食事は、大規模な前向きコホート研究において、CDと逆相関することが明らかになった(26)。さらに、大規模なEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）の前向きデータベースを用いたネステッドマッチケースコントロール研究では、野菜摂取量の少なさがUCのリスク上昇と関連していることが明らかになりました（31）。果物と野菜がIBDに有益な役割を果たすことの説明の1つに、食物繊維が多く含まれていることが挙げられます。食物繊維は腸の通過時間を短縮するため、潜在的な有害物質が腸壁に接触する時間を短縮することができます。さらに、食物繊維は酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）に変換され、粘液や抗菌ペプチドの分泌を促進し、炎症性メディエーターを抑制することで腸の炎症を調節します（32、33）。食物繊維はまた、パイエル板や大腸リンパ濾胞を通過する病原体の移動を減らすことによって、腸のバリアを維持するのを助けるかもしれない (34)。いくつかの研究者がいくつかの保護効果を報告し、これらの提案された保護メカニズムのすべてにもかかわらず、食物繊維とIBDの疾患発症および臨床的再発に関する研究では、一貫した効果は見つからなかった(4, 35, 36)。Narulaたちは、果物や野菜の摂取はIBDの発症と関連がないと報告しています(30)。MRエッガー法に基づくと、我々の研究では、ドライフルーツの摂取はUCリスクの低下と関連する可能性があるが、果物や野菜の摂取とCDの間には関連は認められなかった。

また、油性の魚の摂取量が多いと、UCのリスクが高くなる可能性が示唆された。興味深いことに、メタアナリシスでは、魚の摂取量の増加は、欧米諸国ではCDの保護因子であったが、東欧諸国ではUCの危険因子であった(37)。フランス在住の67581人の女性からなる前向きコホート研究では、動物性タンパク質源のうち、乳製品ではなく肉または魚の高摂取がIBDリスクと関連することが明らかになった(38)。

また、穀類の摂取はCDのリスクを高め、パンの摂取はUCのリスクを下げる可能性があることがわかりました。Jakosenらの研究では、全粒粉パンの摂取はCDの保護因子であり、白パン摂取とシリアル・コーンフレークタイプは危険因子であることがわかりました(33)。

牛乳、ヨーグルト、チーズなどの乳製品は、欧米の食事によく含まれる成分である。EPICコホートでは、乳製品の摂取がCDのリスク低下と関連している可能性があることがわかった(39)。我々の研究でも、チーズとCDリスクの間に負の相関がある可能性が示唆された。

いくつかの研究で、アルコールが用量および時間依存的に免疫系を調節することが示されている（40, 41）。しかし、Xia Jiangらが行った最近のメンデルランダム化解析では、アルコール摂取はIBDリスクとの因果関係を示さなかった(42)。さらに、私たちの研究でもアルコール摂取とIBDの関連は見いだせませんでした。

私たちの研究にはいくつかの重要な強みがありますが、その中でも支配的なものは、因果関係の推論に適したMRデザインであることです。IBDにおけるRCTの計画・実施には多くの課題がありますが、MR研究は、特定の食事成分とIBD発症リスクとの関連について重要な洞察を与えてくれることでしょう。さらに、本研究に含まれる加工肉摂取などの食品摂取要因は、これまでMRの設定で調査されたことはありません。その結果、本研究は、食品摂取と疾患リスクの関係に関する今後の研究のモデルとなる可能性があります。

ただし、このMR研究においては、いくつかの制約があることに留意する必要がある。第一に、食物摂取量GWASはサンプルサイズがまだ初期段階にあり、統計的検出力が低下する可能性がある。IV数が限られているため、表現型分散の説明の割合が弱くなる。したがって、いくつかの関連性についてのヌル所見は、必ずしも食物摂取が影響を与えないことを示すものではない。第二に、他の食物摂取量（例えば、牛乳摂取量）は有効なIVが十分でないため、17種類の食物しか対象としていない。さらに、一つ注意すべきことは、本研究では単一の食品のみを調査したが、これらの要素は習慣的な食事の一部として相乗的または拮抗的に作用する可能性があることである(43)。CDおよびUCのリスクにおけるそれらの役割を評価するために、MR研究において食事パターンを研究する必要がある。

結論として、我々は、食物摂取とCDおよびUCとの潜在的な因果関係を徹底的に調べた。2種類の食品摂取（鶏肉摂取と穀類摂取）はCDのリスクを増加させ、油性魚の高摂取はUCのリスクと関連することが分かった。特定の食品摂取とIBDの正確な因果関係やメカニズムを明らかにするために、今後さらなる研究が必要である。

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著者による貢献
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資金提供
この研究は、広州婦女児童医療センター臨床医研究基金（助成金番号1600111）の支援を受けて行われた。

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