自閉症スペクトラム障害児に対する糞便微生物移植の効果。システマティックレビュー

哉百名

自閉症スペクトラム障害児に対する糞便微生物移植の効果。システマティックレビュー

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10017995/

張静、朱剛、[...]、楊光
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関連データ
補足資料
データの利用可能性に関する声明
アブストラクト
背景
腸内細菌叢のバランスを整えることで、ASD児の行動症状を改善できる可能性が示されていることから、便微生物叢移植（FMT）は自閉症スペクトラム障害（ASD）の治療に役立つ可能性があります。
研究方法
本システマティックレビューは、ASDの子どもに対するFMTの効果を評価するために実施した。Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Libraryの各データベースで、創刊から2022年10月6日までに発表された論文を検索した。2名のレビュアーが独立して、特定されたレコードをスクリーニングし、データ抽出を行った。
結果
その結果、前向きオープンラベル研究2件、後ろ向き観察研究2件、症例報告1件の計5件の研究が確認されたが、ランダム化比較試験は確認されなかった。5つの研究すべてが、FMT治療後にASDの神経心理学的評価が有意に改善したことを報告しています。2件の前向き非盲検試験では、治療後の評価で自閉症行動チェックリスト（ABC）スコア、社会的反応性尺度（SRS）スコアがベースラインから低下することが示唆された（Wilcoxon signed-rank検定、すべてp＜0.01）。2つのレトロスペクティブな観察研究では、FMTがASD症状の改善に役立つことが示唆されました。1つの観察研究では、便秘群の小児自閉症評価尺度（CARS）スコアとABCスコアが、2回目のコース評価後にベースラインから低下したことが報告された（CARS［ベースライン：平均35.25±標準偏差4.36、第2コース：32.5±3.1、p＝0.015］、ABC［ベースライン：56.21±16.08、第2コース：46.54±16.54、p＝0.046）］。また、別の観察研究では、FMTのコース数が増えるにつれてABCスコア、CARSスコアともに低下し、各コースの終了時にはベースラインと比較して有意差が認められた。
結論
観察研究において、FMTはベースラインと比較して、ASDの子どもたちの自閉症の症状を有意に改善した。しかし、ASDの治療としてのFMTの安全性と有効性を確立するためには、厳密にデザインされたランダム化比較臨床試験が必要である。
キーワード：自閉症、自閉症スペクトラム障害、微生物叢-腸-脳軸、システマティックレビュー、メタアナリシス、糞便微生物叢移植(FMT)

  1. はじめに
    自閉症スペクトラム障害（ASD）は、一般的で遺伝性が高く、異質な神経発達障害であり、早期から社会的相互作用や反復行動の障害、高度に制限された興味、および/または感覚的行動の特定の組み合わせによって特徴づけられる（1）。Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2019では、ASDの世界有病率は0.37%（369.39/10万人）であり、疫学調査では女性よりも男性の有病率が高い（推定比＞3：1）ことが示唆されています（2-5）。現在、根治的な治療法は存在しませんが（6）、認知行動療法は小児のASDに対して有効な治療法です（7）。
    ASDの病態は明確に解明されていません。しかし、腸内細菌が微生物の腸脳軸を通じて、ASDの中核症状（社会的コミュニケーション、興味の制限、反復行動、感覚機能の違いなど）やその他の関連症状に影響を及ぼす可能性があることが研究で示唆されています（8、9）。ASD児における腸内細菌叢の障害や、ASD児と神経質児との間に有意差が存在し（8、10、11）、腸内細菌叢介入療法はASD症状改善に有用であると考えられています（12-14）。一部の研究（15、16）では、糞便微生物叢移植（FMT）治療、抗生物質、プロバイオティクスなどの微生物治療介入は、ASD関連症状を改善するための新規治療戦略の一つであると示唆されています。腸内細菌叢は、ASDに対する将来の治療介入の新たなターゲットとなる可能性が高いことが強調されています。
    FMTは、健康なドナーから有益な腸内細菌叢の抽出物を患者の消化管に投与し、レシピエントの腸の恒常性を回復させるものです（17、18）。臨床試験により、炎症性腸疾患、再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症（CDI）、メタボリックシンドローム、糖尿病、一部の神経精神疾患など様々な疾患におけるFMTの有効性と安全性が確立されています（19-22）。これまでの研究で、腸内細菌叢が神経内分泌系、神経免疫系、神経系を通じて脳の発達や行動に影響を与える可能性が指摘されています（23）。便微生物叢移植（FMT）が腸内細菌叢を調節し、神経経路を変化させる可能性があることが研究で示されています。例えば、Liら（24）は、FMTが腸内フローラを調節し、セロトニンの分泌を促進することにより、トゥレット症候群のマウスモデルにおいてチックの重症度を低減することを示しました。Gooら（25）は、FMTがフラジャイルX症候群やASD患者に見られる認知障害や社会的引きこもり症状の治療法となりうる可能性を示唆した。その結果、FMTによりAkkermansia muciniphilaが増加し、血液脳関門を通過する腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびイオン化カルシウム結合アダプター分子1が減少したことに起因すると考えられる。また、ASD患者は腸管バリアが破綻していることが多く、de Magistrisら（26）は、小児ASD患者およびその近親者（21.2%）では、対照児（4.8%）と比較して、腸管透過性異常が36.7%と高い割合を示していることを示唆しています。さらに、腸内細菌叢は、免疫系の変化を通じて脳に影響を与えることができるかもしれません。例えば、リンパ球とASDに関連するTNF-αなどのサイトカインは、脳内皮細胞に結合し、脳内免疫反応を誘導することができる（27）。また、FMTは微生物の多様性や群集構造を正常化する介入となりうるため、ヒト-マウス間の研究では、健常人ドナーからのFMTにより、ASDモデルマウスの腸内細菌プロファイルが健常マウスのそれに近づくことが示唆されている（28）。
    FMTがASDの治療に役立つ可能性を示すこれまでの研究にもかかわらず、FMTをASDの実用的な管理オプションとして支持する証拠は不十分である。本レビューは、文献を評価し、小児のASDの中核症状および関連症状の治療に対するFMTの効果を明らかにするためにメタアナリシスを実施しました。

  2. 方法
    我々のレビュープロセスは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）のアプローチに正確に従った（29）。このメタレビューのプロトコルはオンラインで入手可能である（CRD42022350481）。本レビューでは、過去に発表された臨床研究および症例報告のみを対象とし、ヒト参加者や動物を対象とした新しい研究結果は含まれていません。
    2.1. 検索戦略
    2022年10月6日の最終検索まで、Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Libraryで日付制限なく体系的な文献検索を実施した。以下のMedical Subject Heading [MeSH]用語を使用し、ルートタームおよびテキストワードを含む：自閉症、自閉症スペクトラム障害、糞便微生物叢移植、および糞便微生物叢移植治療。各データベースの検索戦略は、補足表 S1 に記載されている。
    2.2. 研究の選択
    データベース検索で得られた引用文献を、2名のレビュアーが独立して本レビューに含めるかどうかを審査した。EndnoteX9を使用して、最初の調査のタイトルと抄録を検索し、関連性を判断し、重複する文献を削除するためにレビューした。最終的な適格性を判断するために、同じ2名の査読者が、収録された各論文の全文を査読した。意見の相違がある場合は、コンセンサスが得られるまで2人のレビュアーが議論して解決した。すべての査読付き原著論文を対象とした。
    2.3. 適格性基準
    ランダム化比較試験、オープンラベル試験、観察研究、前向き・後ろ向きコホート研究、症例コホート研究、症例報告、対象が18歳未満のASD児、介入としてFMTを含む研究、対照群がFMTなしまたはプラセボ、含まれる結果変数がASD評価スケールであること、などの基準を満たした研究をフルレビューに含めました。以下の基準を満たす研究は除外した：抄録、編集者への手紙、会議録、費用対効果研究。さらに、関連する可能性のある論文を特定するために、参考文献リストの手動検索を行い、追加研究を特定した。
    2.4. データ収集
    2名の独立したレビュアーがデータを抽出した。データ項目は、筆頭著者、年、国、試験デザイン、参加者の人数と特徴、介入の種類と側面、アウトカム指標、結果である（表1）。すべての試験で、一次解析の結果データが抽出された。査読者間の不一致は再確認され、合意に達するまで議論された。
    表1
    レビューした研究の特徴
    Kangら(30)の研究では、18名のASD児と20名の神経質児が登録された。Liら(31)の研究では、ASD児40名と神経質児16名が登録された。この2つの研究では、ASDの子どもだけがFMT治療を受けたため、ASDの子どもの結果データのみがメタ分析に含まれた。Zhangら(32)の研究では、患者はFMTを2コース受けており、我々は彼らの患者の2コース目終了時のアウトカムデータをメタ分析に抽出した。Bristol Stool Form Scale（BSFS）とRome IV診断基準によると、BSFSスコアが<3の場合、便秘と診断された。ASD患者を便秘群と対照群の2群に分け、両群の患者に対してFMTを実施した。Zhangら（32）は2つのサブグループのアウトカムデータを別々に報告しているが、2つのサブグループの平均値と標準偏差を組み合わせて、メタ解析におけるASD症状の緩和に対するFMTの効果を評価するために使用することができた。Panら（33）は、一次解析の結果を図で示しただけで、数値的な結果を示していない。したがって、その研究はメタ解析から除外された。症例報告(34)の18歳の患者は、メタ解析に含まれなかった。
    主要評価項目は、FMT後のASD患者における神経心理学的検査スコアの変化であった。自閉症症状は、自閉症行動チェックリスト（ABC）［ABCの詳細については（35-37）参照］、小児自閉症評価尺度（CARS）［CARSの詳細については（38）参照］、社会反応性尺度（SRS）［SRSの詳細についてはCholemkeryら（39）参照］を用いて評価を行った。収集した神経心理学的検査の概要と、検査の各機器の特徴を表2に示す。
    表2
    系統的レビューとメタアナリシスで収集した神経心理学的検査スコアの概要
    2.5. メタアナリシスと異質性の評価
    固定効果メタアナリシスは、Review Manager（バージョン5.1）を用いて実施した。平均差（MD）とその95％信頼区間（CI）を推定し、MDが負の場合、対照群と比較して介入による有益な効果があることを示した。Q統計量を導き出し、効果量の研究間異質性を検定するためにカイ二乗検定を実施した。p値＜0.10は、有意な異質性を示した。研究間の効果量の異質性は、I二乗（I2）統計を用いて検討した。I2値<25、>25、>50、>75%は、それぞれ低異質性、中程度、実質的、またはかなりの異質性を示す。フォレストプロットは、研究効果の点推定値とそのCIを可視化するために作成された。このレビューとメタアナリシスにはランダム化比較試験が含まれていないため、バイアスのリスク評価は行わなかった。

  3. 結果
    データベース検索により、合計756件の文献の候補が特定された。Embaseに139件、Cochrane Libraryに50件、PubMedに125件、Web of Scienceに442件。重複排除の後、合計535件の論文がスクリーニングされた。タイトルと抄録をスキャンし、関連性のない文献を削除した後、フルテキストレビューの対象となった残りの7つの論文には、包含基準と除外基準を満たした2つの前向きオープンラベル研究、2つの後ろ向き観察研究、および1つのケースレポートが含まれていました（図1）。メタアナリシスの結果は、付録に報告されています。
    図1
    Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses（PRISMA）2020の研究選択プロセスのフロー図です。
    3.1. 2つの前向き非盲検試験
    3.1.1. 研究の特徴
    表1に、対象となった研究の特徴を示す。2つの前向きオープンラベル試験は、それぞれ米国［ClinicalTrials.gov、登録番号：NCT02504554（30）］と中華人民共和国［China Clinical Trials Database、登録番号：ChiCTR1800014745（31）］で行われました。これら2つの研究については、研究募集期間は報告されていない。参加者は、アリゾナ州フェニックス市と中華人民共和国重慶市の2大都市の総合病院から募集した。すべての患者は、辞退することなく実験の全過程を終了した(30, 31)。
    2つの前向き非盲検試験において、ASDの診断にはAutism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R)が使用された。2つの研究におけるFMTの期間は、それぞれ10週間（30）および4週間（31）であった。2つの研究は3歳から17歳の患者を対象に実施され、それぞれ2017年（30）および2021年（31）に発表された。2つの研究（30、31）では、ASD被験者の性比（主に男性）に関する情報が提供され、少なくとも1つの併存疾患（特にGI症状）が指摘された。
    3.1.2. 介入の特徴
    2つの前向き非盲検試験は、FMTの種類、手順、介入期間に関して異なっていた。Kangら（30）が実施した治療は、14日間のバンコマイシン経口投与で開始された。バンコマイシン治療コースの12日目からプリロセックが投与され、標準化ヒト腸内細菌（SHGM）の低用量投与が終了するまで継続された。15日目に、MoviPrep（主にポリエチレングリコールを含む）を投与し、残存する腸内細菌とバンコマイシンの大部分を除去しました。16日目、参加者は経口または直腸のSHGMを2つの異なる用量（高主用量と低維持量）で投与されました。高用量SHGMレジメンは、2.5×1012細胞の1日投与量からなり、2日間の経口投与と1日の直腸投与が行われました。維持量の2.5×109細胞/日のSHGMが、その後7-8週間経口投与された。Liら（31）は、FMT前に抗生物質およびプロトンポンプ阻害剤療法を行わなかった。FMT参加者全員に、FMT前に2Lのポリエチレングリコールが投与された。経口カプセル投与群、直腸投与群ともに同じ量（約2×1014コロニー形成単位（CFU）/人）を週1回、4週間使用した。介入は臨床医または専門家が行い、各スコアの要約判定は小児科医または資格を有する専門家が行った（31）。
    FMTの具体的な実施において、Liら（31）が実施した研究の患者は、FMT開始前にバンコマイシンおよびプロトンポンプ阻害剤を投与されていなかったため、バンコマイシンおよびプロトンポンプ阻害剤がFMTの効果に干渉することは除外された。FMTに使用された便サンプルは、FMTの安全性を確保するため、厳格なスクリーニングと準備が行われました。両試験とも、治験責任医師による非盲検化を行った。患者さんは、カプセルを飲み込むことができるか、あるいは個人的な強い希望があるかによって、フローラ移植の経口または直腸経路を選択することができました。この試験では、FMTの経口および直腸ルートの効果に統計的な差は見られなかった（30、31）。
    3.1.3. アウトカム指標の特徴および調査結果
    ASD症状は、前向きオープンラベル試験(31)では主要な研究評価項目であり、もう一つの前向きオープンラベル試験(30)では副次評価項目であった。結果が解析された参加者数は、コホートの47％（18/38人）（30）、71％（40/56人）（31）であった。追跡期間が設定された2つの試験において、ASD症状に対する治療効果は8週間の追跡調査でも維持されていました（30、31）。
    ASD症状は、CARS、ABC、SRSスコア、Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II)を用いて評価した。Kangら（30）は、治療後の評価におけるCARSスコア（平均±標準偏差：34.06±4.56）がベースライン（39.67±5.30、p＜0.001、ウィルコクソンの符号順位検定から得られた）から有意に減少することを示唆した。8週間後のCARSスコア（33.69±5.38）もベースライン（39.67±5.3、p＜0.001）より有意に減少した。治療後の評価におけるSRSスコア（97.78±27.13）は、ベースライン（116.17±24.16、p＜0.001）から大幅に減少していた。治療後の評価におけるABCスコア（47.75±32.33）は、ベースライン（63.58±29.95、p＜0.01）より有意に減少している。8週間後のABCスコア（47.86±27.92）はベースライン（63.58±29.95、p＜0.01）より有意に減少した。VABS-IIスコアリングは、機能的に異質な人たちの適応行動と年齢、知能指数、自閉症症状との関連を評価するものである。平均発達年齢は1.4歳上昇したが（p < 0.001）、最終的なVABS-II年齢相当値は依然として年代より低い。Kangら（40）は、18人の患者を2年間追跡調査し、2年後のフォローアップでASD症状が改善したことを明らかにした。Liら(31)は、FMTがASD症状の改善に寄与することを示した。FMT治療後、ABCスコアは有意に低下した（ベースラインの平均±標準偏差：86.08±21.45、治療後の平均±標準偏差。67.25 ± 19.01, p < 0.001, Wilcoxon signed-rank testより）、治療後の評価（67.25 ± 19.01, p > 0.05）に比べ、8週間の追跡調査（73.67 ± 18.23 ）でも明らかな回復はみられなかった。また、治療後のCARSスコアは、ベースライン時と比較して有意に低下した（ベースライン：37.55±7.16、治療後：28.25±6.15、p＜0.0001）。さらに、SRSスコアの改善は、8～12週間後にFMTのさらなる経過を経ずに元に戻ってしまった(31)。
    3.2. 2つのレトロスペクティブな観察研究
    3.2.1. 研究の特徴
    表 1 に、含まれる研究の特徴を示す。2件のレトロスペクティブな観察研究は、中華人民共和国で実施され、2022年に発表されたものである。1つの研究は、中国の臨床試験データベース［登録番号：ChiCTR2100044807（32）］に登録されていた。これら2つの観察研究は、募集期間［2019年6月～2021年7月（32）および2019年6月1日～2021年6月30日（33）］を報告している。研究参加者は、中華人民共和国広東省の総合病院から募集された。すべての患者は、離脱することなくFMTの全コースを完了した。
    ASDの診断には、ADI-R（32）および精神障害の診断と統計マニュアル（DSM-5）第5版（32、33）が用いられた。FMTの期間は2ヶ月であった。Panら（33）が行った研究の患者の年齢中央値は6.00歳（四分位範囲：3.75-8.25）、サンプルサイズは42であった。Zhangら（32）の研究では、患者の年齢層は3～14歳で、サンプルサイズは49であった。これらの研究では、ASD被験者の性比（主に男性）に関する情報が提供され、2つの研究のASD患者には少なくとも1つの併存疾患、特に睡眠障害とGI症状が含まれていました（32、33）。
    3.2.2. 介入の特徴
    2つのレトロスペクティブな観察研究は、FMTの介入の種類と期間に関して異なっていた。Panら（33）は、内視鏡的腸管から糞便懸濁液（約5.0×1013個）を注入し（60～90mL/日、連続6日間）、各注入前に評価した。各患者は少なくとも2コースのFMT治療を受け、最終評価は最終コース終了後1ヶ月で行った。Zhangら（32）は、経内視鏡的腸管チューブ（下部消化管）または鼻空腸チューブ（中部消化管；120mL/日、連続6日間）を用いて、2つの治療コースで4週間にわたり糞便懸濁液を注入した。介入は臨床医または専門家が行い、各スケールスコアの要約判定は小児科医または資格を有する専門家が行った。
    3.2.3. アウトカム指標と調査結果の特徴
    ASD症状の改善は、1つのレトロスペクティブ観察研究（33）では主要な研究エンドポイントであり、もう1つの研究（32）では副次的なエンドポイントであり、CARSとABCの両方によって評価された（32、33）。メタアナリシスで解析されたアウトカムを持つ参加者数は、100％（49/49人）（32）と0％（0/42人）（33）であった。追跡期間を定めたこれら2つのレトロスペクティブな観察研究では、ASD症状に対する治療効果は2ヶ月で評価された（32、33）。
    Zhangら（32）は、2コース終了時の便秘群のCARSスコア（平均±標準偏差：32.5±3.1）がベースライン（35.25±4.36、p = 0.015, Wilcoxon signed-rank testより得られる）から大幅に減少したことを報告しました。また、1回目のコース終了後の対照群のCARSスコア（34.54±3.37）は、ベースライン（36.64±3.38、p = 0.033）から統計的に有意に減少していた。さらに、2コース目以降の対照群のCARSスコア（33.88±2.61）は、ベースライン（36.64±3.38、p = 0.002）より有意に減少した。便秘群の2回目以降のABCスコア（46.54±16.54）はベースライン（56.21±16.08）と比較して有意な差があり、p = 0.046であった。Panら（33）は、FMTのコース数が増えるとABCスコア、CARSスコアともに低下し、各コース終了時にベースラインと比較して有意差があることを発見した。コース数が多いほど、ABCスコアは有意に低下した［2回目のFMT vs. 1回目のFMT。-6.50（四分位範囲：-19.00、-2.00） vs. -5.00（-10.50, 2.25）, p = 0.045; 第3のFMT vs. 第2のFMT: -14.04±16.62 vs. -8.83±13.96, p = 0.022]. 4コース目と5コース目では、前の隣接コースと比較して、統計的に有意な差は認められなかった。CARSスコアはFMTコースの追加に伴い徐々に低下したが、隣接する2つのコースの間に有意な差は認められなかった（33）。
    3.3. ある症例報告
    アスペルガー症候群（AS）は、コミュニケーションと社会的相互作用に困難を抱える個人の行動的特徴として説明された（40）。DSM-5からASの診断表示が削除され、ASはより一般的なカテゴリーであるASDの下に記載された（41、42）。成人のAS患者におけるFMTの最初の症例は、2022年にHuangら（34）によって、12年前にASと診断された18歳の男性として報告されたが、診断基準の記述はなかった。患者は6年前から下痢性過敏性腸症候群を患っており、下痢と腹痛が主症状であった。FMTの詳細は以下の通りであった。50cm3の遠心分離フローラを含む生理食塩水150mLを週3回、3週連続で内視鏡的腸管カテーテルから投与した。介入は臨床医または専門家が行い、各スケールスコアの総括評価は小児科医または資格を有する専門家が行った。FMTを3回行った後、ASの症状は著しく改善した。治療効果は1ヶ月のフォローアップでも持続した。しかし、FMT後3ヶ月目に患者の心理状態が再発した。これは、FMT後2ヶ月目にガールフレンドと別れたことによる気分の落ち込みが関係していると思われる。FMTは、主に短鎖脂肪酸に関連する細菌を増加させることにより、腸内細菌叢を回復させ、ASを緩和する可能性がある。FMT後に腸内細菌叢は変化したが、FMT後3ヶ月で退行が生じた。Huangら（34）もFMT後に変化した代謝物をいくつか同定しているが、ASDの症状改善との関連性についての根拠は示していない。
    3.4. 他のASD関連症状に対するFMTの効果
    3.4.1. 消化器系症状の改善
    GI症状は、BSFS、Gastrointestinal Symptom Rating Scale（GSRS）、Daily Stool Recording（DSR）を用いて判定した。Kangら（30）は、FMT治療終了時に、便秘、下痢、消化不良、腹痛の有意な改善など、GI症状が〜80％減少することを示した。DSRでは、便通異常または便通がない日が有意に減少し（Wilcoxon signed-rank test: p = 0.002）、これらの改善は8週間の無治療後も維持されました。Liら（31）は、ASDの子どもたちが8週間の治療を受けた後、GSRSの平均スコアが35％減少し、消化器症状が有意に改善したことを明らかにしました。便なし、硬便（1型または2型）、軟便・液状便（6型または7型）の存在は、FMT治療終了時に有意に減少し、これらの効果はFMT後8週間でも維持された。Panら（33）は、FMTがASD児の消化器症状を有意に改善することを明らかにした。Zhangら（32）は、FMTがASD児の便秘を緩和し、便秘でないASD児の便の形態を悪化させることがないことを明らかにした。
    3.4.2. 睡眠障害の改善
    睡眠障害関連のアウトカムは、Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC)を用いて決定した。いずれのレトロスペクティブな観察研究においても、FMTはASD児のSDSCスコアを低下させ、睡眠障害を改善する可能性があることが示された。Panら（33）は、FMTのコース数が多いほどSDSCスコアが有意に低下し、FMTを3コース受けた患者では、睡眠障害がより大幅に改善することを明らかにした。
    3.4.3. FMT後の腸内細菌叢の変化
    2つの前向き非盲検試験（30、31）では、FMT後の腸内細菌叢は神経型小児やドナーのそれに近いことが示された。Kangら（30）は、腸内環境におけるいくつかの有益な変化を検出した。具体的には、FMT後に全体の細菌多様性とビフィドバクテリウム、プレボテラ、デスルホビブリオ、その他の分類群の存在量が増加し、これらの変化は8週間の未処置期間後も持続した。PrevotellaとDesulfovibrioの集団はいずれも、ドナーサンプルよりもFMTレシピエントでより豊富であった(30)。Liら（31）は、FMT前のEubacterium coprostanoligenesの存在量とGSRsスコアは正の相関があり、Eubacterium coprostanoligenes集団の減少がGI症状の軽減と正の関連があることを見いだした（31）。Huangら（34）は、FMTが、Roseburia、Bifidobacterium、Ruminococcus、Prevotella、Faecalibacteriumなどの短鎖脂肪酸に関連する細菌の存在量を増やすことを中心に、腸内細菌叢構造を回復・改善させることによってASを緩和することを発見した。便の提供者は研究によって異なり、個人差もあるため、FMT後の細菌の変化について正確な結論を確認することはできなかった。
    3.5. ASDに対するFMTの悪影響
    FMT治療で発生した副作用を記録し判定した研究は2件であった。Kangら（30）は、介入中および介入後に重篤な副作用はなく、軽度から中等度の副作用は、発疹（5％）、多動（39％）、かんしゃく・攻撃性（28％）、吐き気・嘔吐（高用量SHGM：5％）など主にバンコマイシンに起因すると判断した。Liら（31）は、FMTは多動や攻撃性などの副作用が少なく、忍容性も良好であることを明らかにした。

  4. 考察
    ASDは、社会的相互作用やコミュニケーションが損なわれ、行動、興味、活動のパターンが制限的、反復的、定型的になる、最も一般的で典型的な神経発達障害です（1）。ASDの病因は不明であり、遺伝的要因と環境的要因の相互作用によって引き起こされることを示す研究が増えています。ASDでは、微生物叢-腸-脳軸が重要な役割を担っています（8、9）。ASDの子どもの多くは、便秘、下痢、便秘・下痢交互などの著しいGI症状を経験し、ASDの重症度と相関しています。このようなGI症状は、一部、腸内細菌叢の不衛生や、おそらくGI機能やASDや不安などの神経生物学的状態に影響を与える代謝産物の調節におけるその欠落した役割に起因するようです（43）。ASDの子どもと神経質な子どもの腸内細菌叢のプロファイルには大きな違いがあります(44)。ASDの子どもにおいて、バンコマイシン（腸内でのみ作用する非吸収性の抗生物質）を8週間経口投与したところ、消化器症状とASD症状の両方に大きな改善が見られたが、治療を中止すると数週間でその効果は失われた、という小規模なオープンラベル研究がある（30）。
    FMTとは、糞便微生物叢移植療法とも呼ばれ、健康なドナーの腸内細菌叢を胃カメラ、カプセル、浣腸などで患者の腸内に移植し、患者の腸内恒常性を再構築して治療目的を達成することをいいます（17、18）。臨床研究では、炎症性腸疾患、CDI、メタボリックシンドローム、一部の精神神経疾患など、さまざまな疾患の治療におけるFMTの有効性と安全性が報告されています（19-22）。蓄積された証拠により、腸内細菌叢の異常と自閉症との関連性が強化されている（25、28）。FMTは、ASDの腸内細菌叢の異常を修復する有望な治療法である。しかし、ASDに対する実用的なアプローチとしてFMTを支持するには、エビデンスは不十分である。
    我々は、ASD児の中核症状および関連症状の治療に対するFMTの潜在的な効果を調査するために、既存の文献をレビューし、メタアナリシスを実施した。Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Libraryを検索し、ASD児の自閉症症状の改善におけるFMTの効果を評価するために過去に発表された研究を検討しました。このレビューには、2つの前向きオープンラベル研究、2つの後ろ向き観察研究、およびケースレポートが含まれていました。5つの研究では、FMT後、追跡調査終了までASDの中核症状および関連症状が有意に改善したことが報告されています。また、重篤な副作用は報告されておらず、FMTはASD患者にとって安全な治療法であることが示唆されました。メタアナリシスには3つの研究が含まれた（30-32）。ベースラインと比較して、FMTはCARS、ABC、SRSの有意な低下と関連しており、FMTがASDの中核症状を改善する可能性を示している。しかし、レビューされた研究は、観察研究または症例報告である。そのため、FMTの効果は他の要因と混同され、ランダム化比較試験のようにその有効性を決定することはできない。FMTは短期的には有益な効果をもたらすかもしれないが、FMTに関連する長期的な利益に関する質の高いエビデンスは見つからなかった。
    FMTは、ASDの子どものGI症状を有意に改善し、便秘でないASDの子どもの便の形態を悪化させることなく、ASDの子どもの便秘を解消した。ASD児の約2/3に睡眠障害があり、それがASD児の日中の極端な行動につながることがあり(45)、睡眠薬や精神安定剤を必要とする児もいるほどである。家族は安全上の理由から、患者に長期間の薬物療法を施すことに消極的である。2つのレトロスペクティブな観察研究では、いずれもFMTがASD児のSDSCスコアを低下させ、睡眠障害を改善することが示され、FMTのコース数を増やすことでSDSCスコアが有意に低下することが示されました。したがって、FMTはASD児の睡眠障害に対する有効な治療法であり、向精神薬の代替となる可能性がある。
    ASD患者の腸内細菌叢は、FMT後に明らかに変化した。2つの前向きオープンラベル研究（30、31）では、FMT後、ASD患者の腸内細菌叢の状態は、神経質な子どもやドナーの状態に近いことが示されました。これらの結果は、FMTがASD患者の腸内細菌叢をドナー細菌叢に近づけ、有益な細菌叢を増加させる可能性を示唆しています。Kangら（30）は、FMT後にBifidobacterium、Prevotella、Desulfovibrio、その他の分類群の全体の細菌多様性と存在量が増加し、これらの変化は8週間の未治療のフォローアップ後も持続した。PrevotellaとDesulfovibrioの両方がドナーサンプルよりもFMTレシピエントでより豊富であったことから、移植された微生物叢は、腸内環境を修正するために友好的に新しい共生細菌を募集したことが示された（30）。
    技術の進歩に伴い、適切なドナーの選択、消化器系の準備、FMTの実施方法が大幅に改善されました。また、様々な疾患の治療法として、様々な先進的治療法が利用できるようになった。炎症性腸疾患に対する洗浄微生物叢移植（46）、洗浄微生物叢移植の送達のための大腸経内視鏡的腸管（47）、がん治療に対するプレバイオティクス-カプセル化プロバイオティクス芽胞（48）、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染に対する微生物叢サスペンション（49）など、FMTの高度治療法です。
    特定の微生物叢菌株の存在に基づくFMTドナーの事前選択は、臨床結果を改善する有望なアプローチであり、精密治療に向けて開発が進められている（50）。しかし、FMTを実験室から臨床に持ち込むには、いくつかの課題がある。心強いことに、CDIの治療におけるFMTの安全性と有効性は、2つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で確認されています（51、52）。その結果、米国食品医薬品局は、FMTを成人のCDI再発予防治療として承認しました（https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-fecal-microbiota-product）。これは、研究室から臨床への移行を加速させ、治療としての利用を増加させるでしょう。
    本研究にはいくつかの限界があることに留意する必要があります。主な限界は、我々のシステマティックレビューとメタアナリシスに含まれるすべての研究が非ランダム化、非盲検化であり、含まれる研究の数が少なかったことです。したがって、ASD児に対するFMTの効果に関する正確な定量的推定値の解釈には注意が必要である。これらの制限にもかかわらず、我々のメタアナリシスは、ASD児に対するFMTの潜在的な利益について貴重な洞察を提供している。しかし、データの限界のため、治療効果の確実性は低いと評価した。

  5. 結論
    以上のことから、本レビューでは、観察研究および症例研究において、FMTがASD児のCARS、ABC、SRSスコアの低下およびASD症状の改善にその可能性を示した。FMTは、ASD児のASDの症状を緩和する治療法として可能性がある。しかし、ASD治療としてのFMTの安全性と有効性を確立するためには、厳密にデザインされた無作為二重盲検プラセボ対照試験が必要である。
    データ提供
    本研究で発表された原著は、論文/補足資料に含まれています。さらなる問い合わせは、対応する著者にお願いします。
    著者による貢献
    プロトコルはJZ、XL、HYが作成した。検索はJZが行い、参考文献のスクリーニングはGZが行った。データ抽出はJZが行い、GZとLWがダブルチェックを行った。原稿はJZ、GZ、LWが執筆し、BZとGYが査読した。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
    付録
    メタアナリシス（Meta-analysis
    対象とした研究集団に直接対応した介入策の無作為化試験は確認されなかった。神経心理学的検査では、3つの研究でCARSスコアとABCスコアを評価し（30-32）、2つの研究でSRSスコアを評価して（30、31）、自閉症関連症状の改善を評価した。図A1Aは、FMTがCARSスコアに及ぼす影響に関するメタアナリシスの結果を示している。ベースラインと比較して、FMTはCARSスコアの有意な低下と関連していた。メタ解析は、2つの前向き非盲検試験と1つの後ろ向き観察試験（30-32）について固定効果モデルを用いて行われた。平均差（MD）は数値評価スケールで-4.14（95% CI: [-5.30, -2.99], z統計量 = 7.03, p < 0.0001）、異質性カイ二乗統計量は16.68（自由度 [d.f.] = 2, p = 0.0002, I2=88%）となりました。図A1Bは、FMTのABCスコアへの影響に関するメタアナリシスの結果である。ベースラインと比較して、FMTはABCスコアの有意な減少を誘導した。メタ解析は、2件の前向き非盲検試験と1件の後ろ向き観察試験（30-32）に対して行われた。MDは-13.69（95%CI: [-19.03, -8.35], z= 5.03, p < 0.0001）であった。異質性カイ二乗統計量は2.28（d.f.=2、p=0.32、I2=12％）であった。図A1Cは、固定効果モデルを用いたFMTのSRSスコアへの効果のメタアナリシスの結果である。ベースラインと比較して、FMTはSRSスコアの有意な低下と関連していた［2つの前向きオープンラベル試験（30、31）、MD、数値評価スケールで-34.95（95％CI：［-39.79、-30.12］、z＝14.17、p＜0.00001。異質性カイ二乗統計量は4.08（d.f.=1、p=0.04、I2=75％）であった。異質性は、CARSスコアとSRSスコアのメタアナリシスで高く、ABCスコアのメタアナリシスで低かった。
    図A1
    別ウィンドウで開く
    CARS（A）、ABC（B）、SRS（C）に対する親の介入に関する固定効果メタアナリシス（Fixed-effects meta-analysis）。CARS, Childhood Autism Rating Scale; ABC, Autism Behavior Checklist; SRS, Social Responsiveness Scale; SD, standard deviation; CI, confidence interval; d.f., degrees of freedom; I2, I-square; Z, z-statistic.
    資金提供について
    本研究は、北京自然科学基金会総合プロジェクト（助成番号7222187）、バイオタイム栄養ケア研究所母子研究基金プロジェクト（助成番号2021BINCMCF030）、中国抗てんかん協会てんかん研究基金（助成番号CU-B-2021-11）、軍家族計画特別科学研究プロジェクト（助成番号22JSZ20）から一部支援を受けました。
    利益相反
    著者らは、本研究が、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。
    出版社からのコメント
    本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
    補足資料
    本論文の補足資料は、オンラインにてご覧いただけます：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2023.1123658/full#supplementary-material。
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    記事情報
    フロント・サイキアトリー 2023; 14: 1123658.
    オンライン公開 2023 Mar 2. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1123658.
    pmcid: pmc10017995
    PMID:36937721
    Jing Zhang, 1 , 2 , 3 , † Gang Zhu, 1 , 2 , 3 , † Lin Wan, 1 , 2 , 3 , † Yan Liang, 1 , 2 , 3 Xinting Liu, 1 , 2 , 3 Huimin Yan, 1 , 2 , 3 Bo Zhang, 4 , 5 , * and Guang Yang 1 , 2 , 3 , 6 , * 。
    1中国陸軍総医院第七医療センター小児科（中国・北京市
    2中国軍総医院第一医療センター小児科（中国、北京
    3中国PLA医学部、北京、中国
    4ハーバード大学医学部ボストン小児病院神経科（米国マサチューセッツ州ボストン市
    5ハーバード大学医学部ボストン小児病院臨床・トランスレーショナルリサーチセンター生物統計学・研究デザインセンター（米国マサチューセッツ州ボストン市
    6南方医科大学臨床医学第二学院、広州、中国
    コレスポンディングオーサーです。
    編集者 王明邦、深セン大学華南病院、中国
    レビューした人 Liu Yueying（江南大学附属病院、中国）、Faming Zhang（南京医科大学、中国
    *Correspondence: 広洋 moc.621@103ggnay
    ボー・チャン ude.dravrah.snerdlihc@gnahz.ob
    この記事は、雑誌「Frontiers in Psychiatry」の一部門である「Molecular Psychiatry」に投稿されたものです。
    †これらの著者はこの研究に等しく貢献し、第一著者権を共有している。
    Received 2022 Dec 14; Accepted 2023 Feb 13.
    Copyright © 2023 Zhang, Zhu, Wan, Liang, Liu, Yan, Zhang and Yang.
    本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣例に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されません。
    Frontiers in Psychiatryの記事は、Frontiers Media SAの提供でここに提供されます。
    参考文献

  6. ロードC、ブルガTS、シャルマンT、キューザックJ、デュマG、フラジールT、他。自閉症スペクトラム障害。Nat Rev Dis Primers. (2020) 6:5. 10.1038/s41572-019-0138-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  7. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. 自閉症児の消化管細菌叢と胃腸の状態-定型児との比較および自閉症重症度との相関-．BMC Gastroenterol. (2011) 11:22. 10.1186/1471-230X-11-22 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. Loomes R, Hull L, Mandy WPL. 自閉症スペクトラム障害における男女比はどの程度か？システマティックレビューとメタアナリシス。J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. (2017) 56:466-74. 10.1016/j.jaac.2017.03.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  9. Baio J, Wiggins L, Christensen DL, Maenner MJ, Daniels J, Warren Z, et al.。8歳児における自閉症スペクトラム障害の有病率-自閉症・発達障害モニタリングネットワーク、11サイト、米国、2014年。MMWR Surveill Summ. (2018) 67:1-23. 10.15585/mmwr.ss6706a1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  10. Solmi M, Song M, Yon DK, Lee SW, Fombonne E, Kim MS, et al.。1990年から2019年までの204カ国における自閉症スペクトラム障害の発生率、有病率、および世界的負担。Mol Psychiatry. (2022) 3:7. 10.1038/s41380-022-01630-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  11. Marraffa C. 自閉症スペクトラム障害における社会的コミュニケーションは、心の理論への介入では改善しない。J Paediatr Child Health. (2016) 52:461-3. 10.1111/jpc.13178 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  12. Sandbank M, Bottema-Beutel K, Crowley S, Cassidy M, Dunham K, Feldman JI, et al.。プロジェクトAIM：幼児を対象とした研究のための自閉症介入メタアナリシス。サイコル・ブル．(2020) 146:1-29. 10.1037/bul0000215 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  13. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, Mazmanian SK. 中枢神経系と腸内細菌叢。Cell. (2016) 167:915-32. 10.1016/j.cell.2016.10.027 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  14. Puricelli C, Rolla R, Gigliotti L, Boggio E, Beltrami E, Dianzani U, et al.。自閉症スペクトラム障害における腸-脳-免疫軸：最新情報報告。Front Psychiatry. (2021) 12:755171. 10.3389/fpsyt.2021.755171 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  15. Martínez-González AE, Andreo-Martínez P. The Role of Gut Microbiota in Gastrointestinal Symptoms of Children with ASD. メディシナ．(2019) 55:408. 10.3390/medicina55080408 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  16. Andreo-Martínez P, Rubio-Aparicio M, Sánchez-Meca J, Veas A, Martínez-González AE, A. 自閉症児の腸内細菌叢に関するメタアナリシス(Meta-analysis of gut microbiota in children with autism). J Autism Dev Disord. (2022) 52:1374-87. 10.1007/s10803-021-05002-y [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  17. Kong XJ, Liu J, Liu K, Koh M, Sherman H, Liu S, et al.。自閉症スペクトラム障害患者におけるプロバイオティクスとオキシトシンの併用療法：無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験。Nutrients. (2021) 13:1552. 10.3390/nu13051552 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  18. Liu YW, Liong MT, Chung YE, Huang HY, Peng WS, Cheng YF, et al.。台湾の自閉症スペクトラム障害児に対する乳酸菌PS128の効果：無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。Nutrients. (2019) 11:820. 10.3390/nu11040820 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  19. Wang Y, Li N, Yang JJ, Zhao DM, Chen B, Zhang GQ, et al.。プロバイオティクスとフラクトオリゴ糖の介入は、高セロトニン作動性状態とドーパミン代謝障害も減らす自閉症スペクトラムを改善するために、微生物叢-腸脳軸を変調させる。Pharmacol Res. (2020) 157:104784. 10.1016/j.phrs.2020.104784 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  20. Yang J, Fu X, Liao X, Li Y. 自閉症スペクトラム障害の子どもの腸内細菌叢、行動症状、胃腸症状に対する腸内細菌を用いた治療の効果：システマティックレビュー。Psychiatry Res. (2020) 293:113471. 10.1016/j.psychres.2020.113471 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  21. Sivamaruthi BS, Suganthy N, Kesika P, Chaiyasut C. The role of microbiome, dietary supplements, and probiotics in autism spectrum disorder. Int J Environ Res Public Health. (2020) 17:2647. 10.3390/ijerph17082647 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  22. Bafeta A, Yavchitz A, Riveros C, Batista R, Ravaud P. Methods and reporting studies assessing fecal microbiota transplantation: a systematic review. Ann Intern Med. (2017) 167:34-9. 10.7326/M16-2810 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  23. 微生物移植：概念、方法論およびその近代化のための戦略。プロテイン・セル。(2018) 9:462-73. 10.1007/s13238-018-0541-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  24. Zhang F, Zhang T, Zhu H, Borody TJ. 糞便微生物移植の方法論と倫理的問題における進化。Curr Opin Pharmacol. (2019) 49:11-6. 10.1016/j.coph.2019.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  25. Bajaj JS、Kassam Z、Fagan A、Gavis EA、Liu E、Cox IJ、et al.。合理的な便ドナーからの便微生物移植は肝性脳症を改善する：無作為化臨床試験。Hepatology. (2017) 66:1727-38. 10.1002/hep.29306 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  26. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, et al.。腸内細菌は、上皮性腫瘍に対するPD-1ベースの免疫療法の有効性に影響を及ぼす。Science. (2018) 359:91-7. 10.1126/science.aan3706 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  27. Wortelboer K, Nieuwdorp M, Herrema H. Fecal microbiota transplantation beyond clostridioides difficile infections. EBioMedicine. (2019) 44:716-29. 10.1016/j.ebiom.2019.05.066 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  28. Vendrik KEW, Ooijevaar RE, de Jong PRC, Laman JD, van Oosten BW, van Hilten JJ, et al.。神経疾患における糞便微生物移植。Front Cell Infect Microbiol. (2020) 10:98. 10.3389/fcimb.2020.00098 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  29. Li H, Wang Y, Zhao C, Liu J, Zhang L, Li A. Fecal transplantation can alleviate tic severity in a Tourette syndrome mouse model by modulating intestinal flora and promote serotonin secretion. Chin Med J. (2022) 135:707-13. 10.1097/CM9.000000001885 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  30. Goo N, Bae HJ, Park K, Kim J, Jeong Y, Cai M, et al.。Fmr1 KOマウスの自閉症様行動に対する糞便微生物叢移植の効果. ライフサイエンス（2020）262:118497. 10.1016/j.lfs.2020.118497 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  31. de Magistris L, Familiari V, Pascotto A, Sapone A, Frolli A, Iardino P, et al.。自閉症スペクトラム障害患者およびその第一度近親者における腸管バリアの変化。J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2010) 51:418-24. 10.1097/MPG.0b013e3181dcc4a5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  32. Li X, Chauhan A, Sheikh AM, Patil S, Chauhan V, Li XM, et al.。自閉症患者の脳における免疫反応の上昇。J Neuroimmunol. (2009) 207:111-6. 10.1016/j.jneuroim.2008.12.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  33. Chen K, Fu Y, Wang Y, Liao L, Xu H, Zhang A, et al. 試験管内で培養したヒト腸内細菌を移植した場合の腸内細菌叢の変化と自閉症スペクトラム障害に伴う症状の改善に対する治療効果。Microb Ecol. (2020) 80:475-86. 10.1007/s00248-020-01494-w [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  34. Shamseer L, Moher D, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al.。Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015: elaboration and explanation. Bmj. (2015) 350:g7647. 10.1136/bmj.g7647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  35. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T, Chittick L, Fasano A, et al. Microbiota Transfer Therapyは腸の生態系を変化させ、胃腸と自閉症の症状を改善する：オープンラベル試験。Microbiome. (2017) 5:10. 10.1186/s40168-016-0225-7 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  36. Li N, Chen H, Cheng Y, Xu F, Ruan G, Ying S, et al.。糞便微生物叢移植は、非盲検試験において腸内細菌叢を改善することにより、消化器症状および自閉症症状を緩和する。Front Cell Infect Microbiol. (2021) 11:759435. 10.3389/fcimb.2021.801376 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  37. Zhang Y, Zhang J, Pan Z, He X. Effects of washed fecal bacteria transplantation in sleep quality, stool features and autism symptomatology: a Chinese preliminary observational study. Neuropsychiatr Dis Treat. (2022) 18:1165-73. 10.2147/NDT.S355233 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  38. Pan ZY, Zhong HJ, Huang DN, Wu LH, He XX. 自閉症児における洗浄微生物叢移植の反復による有益な効果。Front Pediatr. (2022) 10:928785. 10.3389/fped.2022.928785 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  39. Huang HL, Xu HM, Liu YD, Shou DW, Chen HT, Nie YQ, et al.。消化器症状を伴う成人アスペルガー症候群における糞便微生物叢移植の初適用-症例報告。Front Psychiatry. (2022) 13:695481. 10.3389/fpsyt.2022.695481 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  40. Volkmar FR, Cicchetti DV, Dykens E, Sparrow SS, Leckman JF, Cohen DJ. 自閉症行動チェックリストの評価。J Autism Dev Disord. (1988) 18:81-97. 10.1007/BF02211820 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  41. Li Q, Yang T, Chen L, Dai Y, Wu LJ, Jia FY, et al. 血清葉酸の状態は、主に3歳以下の自閉症スペクトラム障害児の神経発達と関連している-中国の多施設共同研究。Front Nutr. (2021) 8:661223. 10.3389/fnut.2021.661223 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  42. Rellini E, Tortolani D, Trillo S, Carbone S, Montecchi F. 小児自閉症評価尺度（CARS）と自閉症行動チェックリスト（ABC）の対応と自閉症の診断におけるDSM-IV基準との相反性。J Autism Dev Disord. (2004) 34:703-8. 10.1007/s10803-004-5290-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  43. 小児自閉症の客観的分類に向けて：小児自閉症評価尺度（CARS）．J Autism Dev Disord. (1980) 10:91-103. 10.1007/BF02408436 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  44. Cholemkery H, Kitzerow J, Rohrmann S, Freitag CM. 自閉症スペクトラム障害と破壊的行動障害を鑑別するための社会的反応性尺度の有効性。Eur Child Adolesc Psychiatry. (2014) 23:81-93. 10.1007/s00787-013-0427-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  45. ウイングL.アスペルガー症候群：臨床的説明。Psychol Med. (1981) 11:115-29. 10.1017/S0033291700053332 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  46. ロマニョーリG、レオーネA、ロマニョーリG、サンソーニJ、トファーニM、デサンティスR、他。アスペルガー症候群の子どもにおける作業療法の有効性：ランダム化比較試験のシステマティックレビュー. クリン・テル. (2019) 170:e382-e7. 10.7417/CT.2019.2164 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  47. スミス O、ジョーンズ SC. 自閉症の「カミングアウト」：DSM-5以降のアスペルガー診断者におけるアイデンティティ。J Autism Dev Disord. (2020) 50:592-602. 10.1007/s10803-019-04294-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  48. Ristori MV, Quagliariello A, Reddel S, Ianiro G, Vicari S, Gasbarrini A, et al.。自閉症、消化器症状、栄養介入による腸内細菌叢の変調。ニュートリエンツ(Nutrients). (2019) 11:2812. 10.3390/nu11112812 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  49. Fattorusso A, Di Genova L, Dell'Isola GB, Mencaroni E, Esposito S. Autism spectrum disorders and the gut microbiota. ニュートリエンツ(Nutrients). (2019) 11:521. 10.3390/nu11030521 [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  50. Souders MC、Zavodny S、Eriksen W、Sinko R、Connell J、Kerns C、et al.。自閉症スペクトラム障害の子どもにおける睡眠。Curr Psychiatry Rep. (2017) 19:34. 10.1007/s11920-017-0782-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  51. Wang X, Zhao J, Feng Y, Feng Z, Ye Y, Liu L, et al.。炎症性腸疾患における微生物叢移植に関する進化論的洞察。Front Cell Infect Microbiol. (2022) 12:916543. 10.3389/fcimb.2022.916543 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  52. 大腸経内視鏡的腸管：小児における洗浄微生物叢移植の新規で安全かつ簡便な送達のためのルート：Zhong M, Buch H, Wen Q, Long C, Cui B, Zhang F．Gastroenterol Res Pract. (2021) 2021:6676962. 10.1155/2021/6676962 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  53. Zheng DW Li RQ, An JX, Xie TQ, Han ZY, Xu R, et al.。プレバイオティクスをカプセル化したプロバイオティクス胞子は腸内細菌叢を制御し、大腸癌を抑制する。Adv Mater. (2020) 32:e2004529. 10.1002/adma.202004529 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  54. Orenstein R、Dubberke E、Hardi R、Ray A、Mullane K、Pardi DS、et al.。再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対するRBX2660（マイクロバイオータ懸濁液）の安全性と耐久性：PUNCH CD試験の結果。Clin Infect Dis. (2016) 62:596-602. 10.1093/cid/civ938 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  55. Hanssen NMJ, de Vos WM, Nieuwdorp M. Fecal microbiota transplantation in human metabolic diseases: from a murky past to a bright future? Cell Metab. (2021) 33:1098-110. 10.1016/j.cmet.2021.05.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  56. Khanna S, Assi M, Lee C, Yoho D, Louie T, Knapple W, et al. クロストリジオイデスディフィシル感染症の再発予防を目的としたベイジアン一次解析による第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験、PUNCH CD3におけるRBX2660の有効性と安全性。薬物です。(2022) 82:1527-38. 10.1007/s40265-022-01797-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  57. Dubberke ER, Orenstein R, Khanna S, Guthmueller B, Lee C. RBX2660: a microbiota-based drug for recurrent clostridioides difficile infectionの第2b相ランダム化プラセボ対照臨床試験からの最終結果です。Infect Dis Ther. (2022) 3:7443. 10.1007/s40121-022-00744-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

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