酪酸産生菌とインスリンのホメオスタシス。マイクロバイオームとインスリン縦断的評価研究（MILES)
遺伝学/ゲノム/プロテオミクス/メタボロミクス|2022年8月12日
酪酸産生菌とインスリンのホメオスタシス。マイクロバイオームとインスリン縦断的評価研究（MILES)
Jinrui Cui, Gautam Ramesh, Martin Wu, Elizabeth T. Jensen, Osa Crago, Alain G. Bertoni, Chunxu Gao, Kristi L. Hoffman, Patricia A. Sheridan, Kari E. Wong, Alexis C. Wood, Yii-Der I. Chen, Jerome I. Rotter, Joseph F. Petrosino, Stephen S. Rich, Mark O. Goodarzi.
ORCIDロゴ
クロスマーク 更新を確認する
共著者 マークO.グダージ、mark.goodarzi@cshs.org
糖尿病 2022;71(11):2438-2446
https://doi.org/10.2337/db22-0168
記事履歴
スプリットスクリーン
ビュー
PDF
共有
引用元
許可を得る
腸内細菌群の研究により、2型糖尿病における酪酸産生菌の減少が報告されている。我々は，経口ブドウ糖負荷試験を行った非ヒスパニック系白人224人とアフリカ系アメリカ人129人を対象に，糖尿病の基礎となる機能障害であるインスリン恒常性の詳細な指標と酪酸産生菌の関連性を分析した．便のマイクロバイオームは、分類学的プロファイリングを用いたホールメタゲノムショットガンシーケンスにより評価した。36種の酪酸産生菌（7属29種）とインスリン感受性，インスリン分泌，体内動態指数，インスリンクリアランス，血糖異常（糖尿病予備軍＋糖尿病，コホートの46％）との関連を，年齢，性，BMI，人種で補正して検討した．Coprococcus属は、高いインスリン感受性（β = 0.14; P = 0.002）および体内動態指数（β = 0.12; P = 0.012）および低血糖の割合（オッズ比 [OR] 0.91; 95% CI 0.85-0.97; P = 0.0025）に関連していた。一方、フラボニフラクターは、インスリン感受性（β = -0.13; P = 0.004）および体質指数（β = -0.11; P = 0.04）が低く、血糖異常になる割合（OR 1.22; 95% CI 1.08-1.38; P = 0.0013）と関連があった。種レベルの解析では、インスリンのホメオスタシスと血糖異常に有益な方向で関連する細菌が10種、有害な方向で関連する細菌が2種であった。解析したほとんどの酪酸産生菌は代謝的に有益であるように見えるが、そのような細菌すべてがそうであるわけではない。このことは、糖尿病の予防や治療のためのマイクロバイオーム指向の治療法は、すべての酪酸産生菌ではなく、特定の酪酸産生菌群に照準を合わせるべきであると示唆している。
はじめに
ここ数十年の間に、2型糖尿病の有病率は劇的に増加している(1)。インスリンの作用、分泌、排出を包括して、インスリン感受性、インスリン分泌、インスリン消去を「インスリンホメオスタシス」と呼んでいる。2型糖尿病の発症には、インスリン感受性とインスリン分泌の異常が関与しています。インスリンクリアランスの役割は、あまり確立されていない(2)。インスリンクリアランスは、高リスク集団における糖尿病発症に寄与している可能性がある（3）。糖尿病研究の主要な目標は、インスリンのホメオスタシスが悪化し、糖尿病になりやすくなるメカニズムを明らかにすることである。これまで、遺伝的要因、不健康な食事、不十分な身体活動、不適切な睡眠、肥満の原因となる環境要因などが指摘されてきた。最近では、腸内細菌叢のディスバイオーシスも加わっています(4)。Microbiome and Insulin Longitudinal Evaluation Study（MILES）は、その機能不全が2型糖尿病を引き起こす3つのインスリン恒常性形質に対する腸内細菌群の影響を明らかにすることを目的としています（5）。
腸内細菌叢は、1013から1014の細菌、古細菌、真核生物からなる多様なコミュニティから構成されています(6)。腸内細菌叢が表現する遺伝子数（すなわち、腸内細菌叢のゲノムを合わせたもの）は、ヒトゲノムにコードされている数よりも2桁以上多い(7)。成人では比較的安定していますが、腸内細菌叢は食事や薬物によって変化することがあります（8）。最近、ハイスループットなシークエンス技術により、糖尿病前症や糖尿病患者を対照群とした大規模なマイクロバイオームプロファイリングが可能になりました（4,9）。これらの研究で繰り返し見出されたのは、2型糖尿病患者において短鎖脂肪酸（SFCA）、特に酪酸を産生する細菌種が減少していることであった。
酪酸、プロピオン酸、酢酸は、ヒトの消化管に最も多く存在するSCFAsである。腸内細菌は、ヒトが消化できない炭水化物を発酵させてSCFAsを生成する。SCFAsは、脂肪、筋肉、肝臓の各組織において、グルコースのホメオスタシスと代謝を改善することが広く報告されている(10)。SCFAsの中でも、酪酸が代謝に有益な因子であることを支持する証拠が最も多く存在する。酪酸産生菌とインスリンホメオスタシスの異なる指標との関係については十分に検討されておらず、先行するヒトでの研究（11,12）では、通常、空腹時グルコースとインスリンに基づく代替指標に依存しており、インスリンホメオスタシスという側面を明確に区別することはできない（13）。そこで、本研究では、MILESを用い、酪酸産生菌群（属・種）と経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を用いて測定したインスリン感受性、分泌、クリアランスの詳細な指標との関連性を検討した。酪酸産生菌はインスリンのホメオスタシスに関する有益な指標と、より少ない頻度の血糖値異常と関連すると仮定した。
研究デザインおよび方法
研究参加者
MILESの参加者の確認と募集は既に述べたとおりである（5）。MILESでは3回の受診が予定されている。ここで報告する解析は、糖尿病が判明していない353人が受診した最初の受診で収集したデータを用いて行われたものである。これらの被験者の臨床的および代謝的特性は以前に報告されている(2,5)。表1は、本報告で使用した表現型である。研究参加者のいずれも、重度の胃腸疾患、マイクロバイオームに影響を及ぼす可能性のある薬剤（例えば、抗生物質、メトホルミン、プロトンポンプ阻害剤[14,15]）、またはグルコースホメオスタシスを変化させる薬剤（例えば、グルココルチコイド）の使用はしていなかった。耐糖能（正常、糖尿病予備軍、糖尿病）は、米国糖尿病学会の基準（16）を用いて定義した。ベースライン時の有病率糖尿病（既往またはPOC空腹時血糖値7.0mmol/L以上）を除外基準とした。しかし、試験中に実施したOGTTの結果、当初非糖尿病と自認した25人の2時間血糖値が11.1mmol/L以上、さらに3人の空腹時血糖値が7.0mmol/Lよりわずかに高かったことが判明した。この28人を本解析では糖尿病と分類した。これらの人々は、以前に糖尿病であることが知られていなかったので、いずれも抗糖尿病薬を服用していなかった。さらに、135人の参加者が、空腹時血糖値異常（IFG；5.6-6.9mmol/L；n = 72人）、耐糖能異常（IGT；2時間後の血糖値7.8-11.0mmol/L；n = 27人）、またはIFGとIGTの両方（n = 36人）に基づいて糖尿病の予備軍と分類された。検出力を最大にするため、糖尿病および糖尿病予備軍を1つの血糖値異常群（n = 163人）にまとめ、耐糖能異常群（189人）と比較検討した。
表1
血糖カテゴリー別の臨床的特徴およびインスリンホメオスタシス特徴
耐糖能異常（n = 189） 耐糖能異常（n = 163） P値＊1
年齢（歳） 58.0 (13.0) 62.0 (14.0) 0.0024
女性（%） 68.8 53.7 0.0035
アフリカ系アメリカ人の人種（%） 34.4 39.0 0.37
BMI (kg/m2) 26.0 (7.2) 29.3 (7.5) 0.0002
インスリン感受性指数 5.57 (4.59) 2.67 (2.23) <0.0001
インスリン分泌量（AUC-Ins30/AUC-Glu30） 0.35（0.29） 0.36（0.34） 0.44
ディスポジションインデックス 1.93 (1.10) 1.02 (0.68) <0.0001
インスリンクリアランス（AUC-Cpep/AUC-Ins） 0.11 (0.054) 0.095 (0.043) <0.0001
酪酸（ng/mL） 28.61（24.74） 28.96（29.52） 0.82
データは、量的形質パーセントの中央値（四分位範囲）。*t検定またはχ2検定による各行のP値。
本研究は、参加施設の機関審査委員会の承認を得ている。参加者は全員、参加前に文書によるインフォームドコンセントを行った。
インスリンホメオスタシスの表現型解析
参加者に過度の負担をかけずに質の高い表現型を得るために、インスリン恒常性の測定にはOGTTが使用された。一晩絶食後、静脈血を採取し、75gのブドウ糖負荷の経口投与前（空腹時）、30分後、120分後の血漿グルコース、インスリン、C-ペプチドレベルを測定した。OGTT由来のインスリン感受性と抵抗性の指標はいくつか開発されているが、我々はMatsuda insulin sensitivity index（ISI）を用いた。その中でも、ISIは、直接定量した（糖負荷による）インスリン感受性と最も高い相関がある（r = 0.7-0.8）(17)。さらに、ISIは、直接測定されたインスリン感受性との相関を低下させることなく、5つ以下のOGTT時間点を用いて計算することができる(18)。インスリン分泌の指標は、ベースラインから30分後までのインスリンの曲線下面積（AUC）（AUC-Ins30）を対応するグルコースのAUC（AUC-Glu30；すなわち、AUC-Ins30/AUC-Glu30）で割ったものである。この指標は、静脈内ブドウ糖負荷試験による第一相のインスリン分泌量と高い相関があることが判明した（r = 0.7）（17）。さらに、このAUCに基づくインスリン分泌量の指標は、インスリン感受性と双曲性の関係を持つことが分かっており、インスリン分泌量とインスリン感受性をゴールドスタンダード生理学的検査で測定した場合に見られる関係と一致している（19）。この関係から、インスリン分泌量とインスリン感受性の積であるDI30（ここでは、DI30＝ISI×AUC-Ins30／AUC-Glu30）を算出し、インスリン抵抗性に対する補償の程度を考慮したインスリン分泌量の指標とすることが可能である。インスリンクリアランスは、C-ペプチドのAUC（AUC-Cpep）をインスリンのAUC（AUC-Ins；すなわち、AUC-Cpep/AUC-Ins）で割った値として測定した。肝臓はインスリンを排出するがC-ペプチドは排出しないことから、一般的に肝インスリン抽出量のインデックスとして用いられている(20)。
血漿酪酸の測定
血漿中の酪酸は、LC-MS/MS（Metabolon Method TAM148「LC-MS/MS Method for the Quantitation of Short Chain Fatty Acid (C2 to C6) in Plasma and Serum」）を用いて測定された。血漿試料に安定な標識内部標準物質を添加し、ホモジナイズした後、有機溶媒でタンパク質沈殿を行った。遠心分離後、上澄み液のアリコートを誘導体化した。反応混合物を、C18逆相超高性能液体クロマトグラフィーカラムを備えたAgilent 1290/AB Sciex QTrap 5500 LC-MS/MSシステムに注入した。質量分析計は、エレクトロスプレーイオン化によりネガティブモードで動作させた。個々の分析対象物のプロダクトイオンのピーク面積は、対応する内部標準のプロダクトイオンのピーク面積に対して測定された。定量は、各実行の直前に調製した強化校正標準物質から作成した加重線形最小二乗回帰分析を用いて行った。LC-MS/MS 生データは、AB SCIEX ソフトウェア Analyst 1.6.3 を使用して収集し、SCIEX OS-MQ ソフトウェア (バージョン 1.7) を使用して処理しました。
便の採取とマイクロバイオーム配列の決定
研究参加者は、クリニック訪問の1～2日前に自宅で便のサンプルを採取しました。採取はFecesCatcher (Tag Hemi) を使用して行われ、便はOMNIgene GUT採取キットで保存され、腸内細菌叢プロファイリングのための微生物DNAを安定化させました。OMNIgene GUTキットによるサンプリングは、直接便サンプルのものと一致する微生物組成プロファイルを生成する（21）。便サンプルは Wake Forest University の臨床採用センターから Baylor College of Medicine Alkek Center for Metagenomics and Microbiome Research (CMMR) に輸送された。
CMMRでは、ホールメタゲノムのショットガンシーケンスを10ギガベース/サンプルの深さで実施し、各サンプルの微生物含有量の種レベルの分解能を実現しました。簡単に説明すると、便から抽出した全ゲノムDNAから生成したライブラリーを、HiSeqX（イルミナ）プラットフォームで2×150-bpペアエンドリードプロトコルを使用してシーケンスした。配列データは、fastqファイルの生成にCasava（Illumina）、品質のトリミングとフィルタリングにBBDuk（22）ツールなど、一連の一般に入手可能なツールを用いて処理された。低品質リードとヒトリードを除去した後、最終的なリードの平均数は63,671,423（範囲36,818,000-115,800,576）であった。MetaPhlAn3 (23)を用いて、最終リードセットの分類学的プロファイリングを行った。MetaPhlAn3 のデフォルト設定を使用した。
酪酸産生菌
Vitalら（24）は、ヒトの腸内細菌叢におけるすべての酪酸産生菌の特徴を包括的に明らかにすることを目指した。15のデータセットから得られた2,387のメタゲノムサンプルを用いて、この研究を実施した。酪酸産生菌は、4つの主要な経路が存在する酪酸合成経路の構成要素をコードする遺伝子の存在によって同定された。経路全体の遺伝子を必要とすることで、末端の酪酸産生酵素のみから酪酸産生能を判定するよりも、より確実に酪酸産生菌を判定することができた。1,600以上の酪酸産生性分類群が同定されたが、70％以上の個体に存在する17分類群が酪酸産生能の約85％を占めていた。そこで、本研究では、これらの分類群のみを対象とした。この17分類群は、8属9種から構成されている。本研究では、8属9種のうち27種を同定し、合計8属36種（n = 44 taxa）を検討した。1つの属（Butyricicoccus）と7つの種はコホートの5%未満にしか存在しなかったため、分析から除外され、7つの属と29の種（n = 36 taxa）がここで検討されることになった。
統計解析
血糖値異常群と正常血糖値群の表現型は、Studentのt検定（量的形質について）およびχ2検定（性別および人種について）を用いて比較された。今回およびその後の解析では、ISI、AUC-Ins30/AUC-Glu30、DI30、AUC-Cpep/AUC-Ins、酪酸の分布を正規化するために、ランクベースの逆正規変換が適用された。しかし、解釈を容易にするために、表1では中央値（四分位範囲付き）が示されている。
全メタゲノムショットガンシーケンスから得られたすべての属および種の相対的存在量は、中心加法対数比（CLR）変換に供された。この変換は、分布を正規化し、データの組成的な側面を取り除くという2つの利点がある。7つの属と29の種のCLR変換された存在量レベルは、すべての統計分析に使用された。
重回帰分析により、36種の分類群とインスリン感受性、インスリン分泌、体内動態指数、インスリンクリアランスとの関連性を評価した。これらの解析は、年齢、性別、BMI、および人種を共変量として調整した。解析はSAS, version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC)で実施した。標準化回帰係数（β係数）は、これらの分析から報告される。
36の分類群と質的形質である血糖値との関連は、血糖値を従属変数とするロジスティック回帰分析において、年齢、性、BMI、人種とともに、各属または種を独立変数として分析することによって評価された。インスリンホメオスタシス形質および血糖異常と36分類群との探索的人種層別関連解析は、年齢、性、BMIを共変数とし、上記のように実施された。
インスリン恒常性維持特性や血糖異常に関連する12種の存在量レベルの関連性を明らかにするために、単純な線形回帰が用いられた。血中酪酸値と分類群の関連は、年齢、性、BMI、人種を調整した上で、インスリン恒常性形質または血糖値異常との関連を示す12種について重回帰分析を用いて評価された。
P < 0.05は統計的に有意であるとみなした。これは、酪酸産生菌が有益なレベルのインスリンホメオスタシスと、より少ない頻度の血糖異常に関連するという仮説を探る集中研究であったため、多重検定による補正は行わなかった。
データおよびリソースの利用可能性
参加者がデータを公開することに同意しなかったため、データは公開されていません。研究者は対応する著者に連絡し、Cedars-Sinai Institutional Review Board に証明書を提出し、研究データへのアクセスが可能かどうか判断してもらう必要がある。承認されれば、再現実験に必要な限定的なデータセットが研究者に提供される。
結果
耐糖能異常群は正常群に比べ、年齢が高く、女性の割合が少なく、BMIが高かった（表1）。また、耐糖能異常群では、インスリン感受性、体内動態指数、インスリンクリアランスが低値であった。人種、インスリン分泌量、酪酸レベルは両群間で差がなかった。
酪酸産生菌のインスリンホメオスタシス特性および血糖値異常との関連性
表2は、7つの属とインスリンホメオスタシスの構成要素との関連を示したものである。Coprococcusはインスリン感受性の増加およびdisposition indexの上昇と関連し、Oscillibacterはインスリン感受性の増加と関連した。Flavonifractorはインスリン感受性の低下および体内動態指数の低下と関連していた。また、Coprococcusは血糖値異常の有病率の低下と関連したが、Flavonifractorは血糖値異常の増加と関連した（表3）。また、Odoribacter属とOscillibacter属は、血糖値異常の有病率の低下と関連した。表2および表3は、少なくとも1つのインスリンホメオスタシス形質または有病性血糖値と関連した12種を示す。補足表1および補足表2は、それぞれ全生物種とインスリン恒常性形質および血糖異常との関連を示したものである。いくつかのケースでは、種の関連は属の関連よりも情報が豊富であった。例えば、Anaerostipesの2種は、インスリン感受性や体内動態指数と逆の相関を示したが、対応する属には見られなかった。最も頻繁に観察された分類群の関連パターンは、インスリン感受性の増加、体質指数の増加、および血糖値異常の割合の減少であった。しかし、血糖値異常の増加と関連した2つの種、Flavonifractor plautiiとA. caccaeは、インスリン感受性の低下と体質指数の低下と関連しており、代謝への悪影響が示唆された。また、Odoribacter splanchnicusは、血糖値上昇の程度は低かったが、インスリンホメオスタシス特性との関連は認められなかった。Alistipes finegoldii, Anaerostipes hadrus, C. eutactus, Eubacterium hallii, Oscillibacter sp. PC13はそれぞれ少なくとも一つのインスリンホメオスタシス形質と関連していたが、血糖値異常とは関連していなかった。
表2
インスリンホメオスタシス形質と属・種の関連性
インスリン感受性 インスリン分泌 ディスポジションインデックス インスリンクリアランス
β P値 β P値 β P値 β P値
属名
Alistipes 0.028 0.52 -0.027 0.57 0.0096 0.85 0.0016 0.97
Anaerostipes 0.072 0.10 0.0001 0.99 0.093 0.058 0.013 0.78
コプロコッカス 0.14 0.0021 -0.040 0.41 0.12 0.012 0.029 0.54
フラボニフラクター -0.13 0.0039 0.046 0.35 -0.10 0.041 0.024 0.61
オドリバクター 0.069 0.12 -0.030 0.53 0.054 0.28 0.033 0.48
オシリバクター 0.094 0.035 -0.029 0.55 0.085 0.088 0.0086 0.85
シュードフラボニフラクター 0.028 0.52 -0.027 0.57 0.015 0.77 0.020 0.66
種 類
アリストテレス フィネゴルディー -0.025 0.58 0.068 0.16 0.054 0.27 -0.090 0.049
A. onderdonkii -0.096 0.029 0.043 0.39 -0.057 0.25 -0.073 0.11
アネロスタイプ・カッカエ -0.12 0.0076 -0.0018 0.97 -0.14 0.0036 0.0052 0.91
A. ハドルス 0.089 0.043 -0.021 0.66 0.088 0.073 0.022 0.64
C.カムズ 0.11 0.015 -0.011 0.82 0.12 0.012 0.012 0.80
C. eutactus 0.14 0.0015 -0.052 0.28 0.11 0.032 0.081 0.078
Eubacterium hallii 0.094 0.033 -0.050 0.30 0.058 0.24 -0.0003 0.99
フェカリバクテリウム・プラウスニッツィー 0.088 0.045 -0.049 0.315 0.054 0.28 -0.015 0.74
フラボニフラクター・プラウティ -0.15 0.0010 0.051 0.30 -0.12 0.019 0.016 0.73
オドリバクター・スプランテクニクス 0.067 0.13 -0.029 0.55 0.050 0.32 0.031 0.50
オシリバクター・スピーシーズ CAG 241 0.079 0.075 0.0010 0.98 0.098 0.048 -0.019 0.68
O. sp. PC13 0.11 0.019 -0.11 0.023 0.0072 0.89 0.12 0.013
CLR変換した分類群の存在量レベルと共変量（年齢、性別、BMI、人種）を独立変数とし、インスリン恒常性形質を従属変数とした重回帰分析を用いて関連を評価した。太字のデータは統計的に有意である。
表3
属・種と血糖値異常の関連性
OR 95% CI 調整後P値属名
アリスティペス 0.94 0.88-1.00 0.067
Anaerostipes 0.97 0.89-1.07 0.54
コプロコッカス属 0.91 0.85-0.97 0.0025
フラボニフラクター 1.22 1.08-1.38 0.0013
オドリバクター 0.94 0.90-0.99 0.022
オシリバクター 0.95 0.90-1.00 0.044
シュードフラボニフラクター 0.99 0.91-1.08 0.86
種 類
Alistipes finegoldii 0.96 0.91-1.02 0.16
A. onderdonkii 1.07 0.99-1.15 0.074
アネロスティペス カッキー 1.26 1.07-1.53 0.010
A. ハドルス 0.98 0.90-1.06 0.57
コプロコッカス・カムズ 0.90 0.85-0.96 0.0008
C. eutactus 0.97 0.91-1.04 0.43
Eubacterium hallii ユーバクテリウム・ハリイ 0.97 0.89-1.06 0.49
フェカリバクテリウム・プラウスニッツィー 0.96 0.88-1.06 0.46
Flavonifractor plautii 1.18 1.07-1.32 0.0014
オドリバクター・スプランテクニクス 0.95 0.90-1.00 0.040
オシリバクター・スピーシーズ CAG 241 0.92 0.86-0.97 0.0039
O. sp. PC13 0.91 0.82-1.01 0.08
CLRで変換した分類群存在比と共変量（年齢、性別、BMI、人種）を独立変数とし、血糖値異常を従属変数とした多重ロジスティック回帰で関連を評価した。太字のデータは統計的に有意である。
インスリンホメオスタシス特性または血糖異常と関連する生物種間の相関関係
酪酸産生菌のインスリンホメオスタシスおよび血糖異常との関連は様々であることから、我々は、これは種間の関係を反映している可能性があると仮定した。そこで、インスリン恒常性維持機構や血糖異常に関連する12種の生物種間の関係を明らかにするために、これらの生物種の存在量レベルの相関を評価した（図1および補足表3）。その結果、酪酸産生菌の存在量には2つの逆相関群が存在することがわかった。F. plautiiとA. caccaeは、代謝に悪影響を及ぼすと前述したが、互いに正の相関を示し（r = 0.34; P < 0.0001）、インスリン恒常性または血糖異常に有益な影響を及ぼす残りの10菌の多くとは負の相関を示した。後者の10種の間では、多数の正の相関が観察された（図2）。これらの10種の菌の存在量ネットワークでは、C. comesが他のグループのメンバーとの相関を最も多く示した（n = 7相関）。また、Oscillibacter sp. CAG 241、Faecalibacterium prausnitzii、Alistipes finegoldiiの3種も高い相関を示した（それぞれn = 6）。
図1
インスリン恒常性形質または血糖値異常と関連する12種の存在量レベルの相関関係。相関係数は、赤の濃淡が正の値、青の濃淡が負の値を表している。2つの生物種のクラスターは四角で囲んである。*P < 0.05 and >0.01; **P < 0.01 and ≥0.0001; ***P < 0.0001.
View largeDownload slide
インスリンホメオスタシス形質または血糖異常に関連する12種の存在量間の相関。相関係数は、赤の濃淡が正の値を、青の濃淡が負の値を表している。2つの生物種のクラスターは四角で囲んである。*P < 0.05 and >0.01; **P < 0.01 and ≥0.0001; ***P < 0.0001.
図2
インスリンのホメオスタシスと血糖値異常に対する有益な効果に関連する生物種のネットワーク。2つの種を結ぶ各線は、存在量に有意な相関があることを示す（P < 0.05）。太字のCoprococcus comesは、他の生物種と最も多くの関連を示した。
拡大表示する
インスリンのホメオスタシスと血糖値異常に対する有益な効果に関連する生物種のネットワーク。2つの種を結ぶ各線は、存在量に有意な相関があることを示す（P < 0.05）。太字のCoprococcus comesは、他の生物種と最も多くのつながりを示した。
酪酸産生に関する主要な分類群の特性評価
インスリンホメオスタシス形質または血糖異常に関連する12種の酪酸産生の潜在的役割を評価するために、探索的解析を行った。12種の存在量と血清酪酸値との関連性を評価した（補足表4）。酪酸値の上昇に関連するのはAnaerostipes hadrus (β = 0.11; P = 0.027), E. hallii (β = 0.11; P = 0.034), F. prausnitzii (β = 0.13; P = 0.011) で、これらはインスリンの恒常性に有益に働くネットワークのメンバー種であった。また、酪酸産生の経路（各菌種について既報[24]）が2つの菌群間で異なるかどうかを調べたが、明確なパターンは見出せなかった。13の細菌はすべてアセチルCoA経路の遺伝子を含んでいた。例えば、Flavonifractor plautii（有害代謝グループ）とOdoribacter splanchnicus（有益代謝グループ）は共にアセチルCoA経路、リジン経路、4-アミノ酪酸経路の遺伝子を発現していた。
酪酸産生菌の人種別解析とインスリンホメオスタシス形質および血糖値異常との関係
二次解析として、酪酸産生菌とインスリンホメオスタシス形質および血糖異常との関連を2つの人種群に分けて検討した。補足表5と補足表6に、それぞれアフリカ系アメリカ人と非ヒスパニック系白人における36の分類群のインスリンホメオスタシス形質との関連を示す。各人種の関連性を複合コホートのものと比較すると、インスリン感受性について最も一貫した結果が得られた。コプロコッカス属とインスリン感受性の関連は、全コホートで有意であり、両人種でも有意であった。その他のシグナルとして、フラボニフラクター属、A. caccae, A. hadrus, C. eutactus, E. hallii, F. plautii, Oscillibacter sp. PC13のインスリン感受性との関連が、非ヒスパニック白人と同様にコホート全体で有意であり、関連が有意ではなかったアフリカ系アメリカ人でも効果の方向は一貫していた。しかし、Coprococcus属とA. caccae、C. comes、F. plautiiは、コホート全体と2つの人種のうちの1つで体質指数と関連しており、もう1つの人種では効果の方向が一致していた。
補足表7は、人種別に層別した36の分類群の血糖値異常との関連を示したものである。Coprococcus属，Flavonifractor属，C. comes属，Oscillibacter sp. CAG 241は，アフリカ系アメリカ人と非ヒスパニック系白人で統計的に有意に血糖値低下と関連していた．全コホートで観察された血糖値低下とのその他の関連性（n＝5中4）のほとんどは、一方の人種でのみ統計的に有意であり、効果の方向はもう一方の人種でも同様であった。コホート全体で有意であったOdoribacter splanchnicusと血糖値低下との関連は，いずれのコホートでも個別に有意ではなかった．血糖値異常の人種別解析では，非ヒスパニック系白人のAlistipes属およびOscillibacter sp.PC13の血糖値異常の軽減との関連は，コホート全体では統計的に有意ではなかった（それぞれP = 0.067，0.080 ）．
考察
本研究は、酪酸産生菌群のみに着目し、インスリンホメオスタシス特性や血糖値異常との関連について、仮説に基づいた解析を行ったものである。その結果、インスリン恒常性維持に有益な形質と有害な形質に関連する2つの分類群を同定した。このことは、将来、糖尿病の予防や治療のために微生物をターゲットにした方法を提供する可能性がある。
酪酸は、最も広く研究されている腸内細菌の代謝産物の一つである。SCFAがグルコースのホメオスタシスおよび代謝に有益な影響を及ぼすことは、多くの文献で報告されている(10)。SCFAは腸内のGタンパク質共役型受容体に結合することにより、グルカゴン様ペプチド1およびペプチドYYの分泌を刺激し、それぞれ満腹感を促進し、インスリン感受性を改善することができる（25,26）。SCFAsはまた、脂肪細胞におけるレプチン産生を刺激するようである（27）。研究されたSCFAsの中で、最も一貫した代謝上の利点のパターンは酪酸に見られるが、他のSCFAs（すなわち、プロピオン酸および酢酸）については、利点に関する一貫した証拠があまりない（28）。酪酸はヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、β細胞の発生、増殖、分化、機能を促進し、アポトーシスを抑制する（29）。マウスでは、高脂肪食に酪酸を添加すると、エネルギー消費の増加とミトコンドリア機能の改善によりインスリン抵抗性と肥満が予防された（30）。そこで、本研究では酪酸産生菌に着目した。具体的には、酪酸産生の4つの経路のうち少なくとも1つを発現する44の分類群（24）、そのうち36が我々のデータセットで評価可能であった。
解析した種のうち、2つのグループを同定した。より多くの種が存在するグループは、インスリン感受性の改善とインスリン分泌反応の改善（後者はdisposition indexで表される）を介して糖尿病に対する代謝保護作用を発揮することを示唆する関連パターンを示していた。このグループのメンバーは、存在量レベルにおいて相互関係が強く、機能的なネットワークがあることを示唆した。このグループの3つのメンバーは、より高い循環酪酸レベルと関連していた。このグループの細菌は、酪酸を生産することによって代謝を改善し、それが全身に吸収されてインスリンのホメオスタシスを改善することができるという仮説を支持するものであった。このグループのメンバーであるCoprococcus comes、Oscillibacter sp. CAG 241、Alistipes finegoldii、Faecalibacterium prausnitziiは、他のメンバーとの接続数が最も多いことがわかった。このことから、将来の糖尿病予防・治療法（プレバイオティクスやプロバイオティクスなど）は、これらの種をネットワークのノードとして成長を促進することを目標にすれば、最も効果的である可能性があることがわかった。図2に描かれた生物種間の関係は、存在量に基づくものであることに留意されたい。このような関係の機能的基盤や、直接的か間接的か、あるいは共生的かについては、さらなる研究が必要であろう。
また、2つの酪酸産生種（Flavonifractor plautiiとAnaerostipes caccae）が、インスリン感受性や体質指数に悪影響を与えるという、一見、酪酸が代謝的に有益であるという概念とは矛盾する結果を見いだした。これらの種は互いに相関し、代謝的な有益性を持つ種群とは負の相関を示した。同様の結果は、この分野の他の研究でも観察されている。約1,500人を対象とした最近の腸内細菌叢研究において、Wuら（12）も酪酸産生の2つのクラスターを観察している。我々の結果と一致するように、Wuらは、糖尿病前症や糖尿病の患者では、より多くの酪酸産生種が枯渇しており、一方、これらのグループでは、より少数の酪酸産生種が濃縮されていることを発見した。彼らは、A. caccaeと血糖値異常との関連は報告しなかったが、F. plautiiの存在量は、正常耐糖能者と比較して、糖尿病前症者（すなわち、IFGとIGTの両方を有する個人）では低く、糖尿病患者では高いことを見出した(12)。また、最近の別の腸内細菌研究の結果、F. plautiiの増加レベルと2型糖尿病との間に有意な関連があることが判明した（31）。血糖値異常のある人に特定の酪酸産生菌が多いことの説明として、これらの分類群には酪酸の有益な効果を打ち消す、あるいは代謝に悪影響を及ぼすような他のプロセスをコードする遺伝子が含まれている可能性がある。実際、Wuら(12)の研究では、このような酪酸産生菌のゲノムには病原因子をコードする遺伝子が豊富に含まれていた。また、酪酸産生菌が酪酸消費菌や有害代謝物を産生する他の菌と共存している可能性もある。また、これらの分類群では、代謝に有益な効果を発揮するのに十分な量の酪酸を生産していない可能性もある。
その結果、2つの酪酸産生グループの存在量は逆相関しており、酪酸産生のニッチをめぐる競合が示唆された。このことは、糖尿病の治療法として、酪酸産生菌全般ではなく、酪酸産生菌の特定のネットワークをターゲットにする必要があることを示唆している。
本研究の利点は、血糖値異常のグループが、糖尿病前症および新たに糖尿病と認識され、したがって未治療の患者から構成されている点である。このため、抗糖尿病薬による交絡や、重度の高血糖によるマイクロバイオームへの二次的影響の可能性を回避することができる。より進行した糖尿病に関する先行研究において、糖尿病のある人とない人のマイクロバイオームには強い違いがあることがわかったが（32,33）、その後の解析で、主にメトホルミン治療が原因であることが判明した（14）。メトホルミン服用者を除くと、糖尿病患者では酪酸産生性分類群の枯渇が観察され（14）、後に未治療の患者を対象とした大規模な研究でも確認された（12）。このことが、私たちが酪酸産生菌に注目した根拠である。糖尿病前症や糖尿病における腸内細菌を調べた研究は30以上あるが（最近、Gurungら[4]とZhu and Goodarzi[9]がレビュー）、糖尿病の発症の基礎となるインスリンホメオスタシス（すなわち、インスリン感受性、分泌、クリアランス）の欠陥に焦点を当てた研究は比較的少なく、インスリンクリアランスを調べたものはなかった。先行研究と同様に、我々はインスリン感受性といくつかの関連性を見出し、酪酸生産者がこの形質に対して特別な効果を持つことを示唆した。これと一致して、メタボリックシンドロームのヒトが痩せたドナーから小腸の糞便移植を受けたところ、6週間後にインスリン感受性が改善し、酪酸産生菌の増加と相関していることが報告されている（36）。インスリン感受性とは異なり、インスリン分泌やインスリンクリアランスとの関連はほとんど観察されなかった。
他の多くのマイクロバイオーム研究と比較して、MILESのユニークな特徴は、2つの人種を含むことであり、1つの人種に特異的なものだけでなく、両方の人種に関連する疾患関連微生物を探索する機会を提供することである。酪酸産生菌のインスリン感受性や糖質異常との関連は、いくつかの分類群が両群でこれらの形質と有意に関連していたことから、両人種とも概ね同様であるように思われる。また、コホート全体および一方の人種グループでこれらの形質と統計的に有意に関連していたいくつかの分類群は、他方の人種グループでも一貫して効果の方向性を示していた。このような分類群については、サンプルサイズを大きくすれば、両方の人種で有意となった可能性がある。もう一つの可能性は、本研究のサンプルのデータでは解決できないが、これらが人種特有の関連性を表していることである。本研究で調査した分類群の人種特異的な関連を示唆するような、一方の人種でのみ有意で、コホート全体では有意でない強い関連は観察されなかった。
本研究は、この分野の先行研究といくつかの点で共通しており、特に、これらの研究が横断的であったことが挙げられる。このような研究は、関連を示すことはできても、観察された腸内細菌群の違いが糖尿病の原因であるのか結果であるのかという疑問に答えることはできない。我々はここに、MILESのベースライン訪問の結果を発表した。前向き研究であるMILESは、最終的には、ベースラインのマイクロバイオームプロファイルまたは経時的なマイクロバイオータの変化が、インスリンホメオスタシスまたは糖尿病の発症の変化に影響するかどうかを評価でき、血糖異常に腸内細菌が関与する可能性についてより強い証拠を提供することが期待される。この研究のもう一つの注意点は、サンプルサイズである。この分野の多くの研究より大きいが、サンプルサイズではまだ検出力が弱い可能性がある。我々は血中酪酸値の関連性を3つの菌種のみで観察した。サンプルサイズが大きければ、より多くの有益なグループのメンバーが酪酸値と関連し、また、両グループのメンバーもより多く特定されると考えられる。また、酪酸は、これらの分類群の一部が血糖異常に影響を与えるメカニズムを反映していない可能性もある。我々のデータセットでは、血漿酪酸はインスリン恒常性形質や血糖異常に関連しておらず（データは示されていない）、腸内の酪酸や他の代謝物を調査する必要がある可能性が出てきた。もう一つの注意点は、ここで用いたOGTTに基づく測定は、インスリン恒常性の構成要素（すなわち、インスリン感受性、インスリン分泌、インスリンクリアランス）とよく相関する（r = 0.7-0.8）が、クランプ試験や頻繁にサンプリングする静注グロース負荷試験（17、18、37-39）などの直接的手順で測定したこれらの特性を完全に表すものではない、ということである。
本研究は、酪酸産生細菌が代謝の健康に関与していることを示す、増えつつある一連の研究成果を追加するものである。重要なことは、多くの酪酸産生菌が血糖値異常のある個体で減少しているが、これはすべての酪酸産生菌に当てはまるわけではないということである。このような逆相関のある2つの分類群の存在を確認することは、マイクロバイオームによる治療法として、すべての酪酸産生菌の増殖ではなく、有益なネットワーク細菌の増殖を促進することが必要であることを示唆するものである。このことは、2型糖尿病を予防・治療するためのプレバイオティクス（特定の菌種の増殖を促進する食品）、プロバイオティクス、抗生物質の試験計画を立てる上で重要な情報を提供するものである。
この記事には、https://doi.org/10.2337/figshare.20457102 のオンライン補足資料が含まれています。
記事情報
謝辞 MILESにボランティアとして参加してくださったすべての方に感謝します。
二重の利害関係。本論文に関連する潜在的な利益相反は報告されていない。
資金援助。本研究は、米国国立衛生研究所、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（助成金R01-DK109588およびP30-DK063491）、およびNational Center for Advancing Translational Sciences（Grant UL1TR001420，UL1TR001881） により一部支援を受けている。M.O.G.はEris M. Field Chair in Diabetes Researchの支援を受けている。A.C.W.は、米国農務省農業研究サービス協同契約58-3092-5-001の一部支援を受けています。
本書の内容は、必ずしも米国農務省の見解や方針を反映したものではなく、また商号、商品、組織についての言及は、米国政府による推奨を意味するものではありません。
著者による貢献 J.C.はデータの調査および分析を行った。E.T.J., O.C., A.G.B., K.L.H., P.A.S., K.E.W., Y.-D.I.C., J.I.R., J.F.P. はデータを研究した。G.R., M.W., A.G.B., C.G., A.C.W., S.S.R. は原稿を見直し、編集した。M.O.G.はデータ解析、研究の監督、原稿の作成を行った。投稿前に全著者が最終版の原稿を承認した。M.O.G.はこの研究の保証人であり、そのため、この研究のすべてのデータにアクセスし、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負うものである。
事前の発表 本研究は、2021年6月25日～29日に開催された米国糖尿病学会の仮想81st Scientific Sessionsで発表されました。
酪酸産生菌とインスリンのホメオスタシス。マイクロバイオームとインスリンの縦断的評価研究（MILES）
146
閲覧数
0
シェア
197
ダウンロード
figshareのナビゲーションへスキップ
補足表1. 酪酸産生菌全29種とインスリンホメオスタシス形質との関連インスリン感受性インスリン分泌Disposition indexインスリンクリアランスβP値βP値βP値Alistipes finegoldii-0.0250.580.0680.160.0540.27-0.0900.049Alistipes indistinctus0. 0590.18-0.0360.460.0230.640.0510.26Alistipes inops0.0190.680.0190.700.0420.40-0.00950.84Alistipes onderdonkii-0.0960.0290.0420. 39-0.0570.25-0.0730.11Alistipes putredinis0.00350.94-0.0170.72-0.0130.80-0.00790.86Alistipes shahii0.0200.67-0.0490.32-0.0270.600. 0750.11Alistipes timonensis0.00490.91-0.0280.56-0.0330.500.0450.33Anaerostipes caccae-0.120.0076-0.00180.97-0.140.00360.00520. 91Anaerostipes hadrus0.0890.043-0.0210.660.0880.0730.0220.64Coprococcus catus0.0400.36-0.0580.23-0.0190.70-0.0310.50Coprococcus comes0.110. 015-0.0110.820.120.0120.0130.80Coprococcus eutactus0.140.0015-0.0520.280.110.0320.0810.078Eubacterium hallii0.0940.033-0.0500.300. 0580.24-0.00030.99Eubacterium rectale0.0470.29-0.0110.820.0470.340.00720.88Eubacterium ventriosum-0.0680.120.0210.67-0.0550.27-0.0660. 15Faecalibacterium prausnitzii0.0880.045-0.0490.310.0540.28-0.0150.74Flavonifractor plautii-0.150.0010.0510.30-0.120.0190.0160. 73Flavonifractor sp An10-0.0140.750.030.530.0140.780.0060.90Flavonifractor sp An1000.00060.99-0.0380.44-0.0500.320.0230.62Odoribacter laneus0.0.0140.0140.0060. 0290.510.0110.820.0440.370.0410.37Odoribacter splanchnicus0.0670.13-0.0290.550.0500.320.0310.50Oscillibacter sp 57 200.0460.310.0240. 630.0860.087-0.020.67Oscillibacter sp CAG 2410.0790.0750.0010.980.0980.048-0.0190.68Oscillibacter sp PC130.110.019-0.110.0230.00720.890. 130.013Pseudoflavonifractor capillosus0.0200.65-0.0470.34-0.0260.60-0.00650.89Pseudoflavonifractor sp An1840.0150.730.00210.960. 0140.770.0420.36Roseburia faecis0.0630.16-0.0540.270.0250.610.0720.12Roseburia intestinalis0.00990.83-0.00930.850.00420.930.00640. 89Roseburia inulinivorans0.0270.550.0180.710.0540.28-0.0270.56 CLR変換した分類群存在量レベルと共変量（年齢、性別、BMI、人種）を独立変数、インスリン恒常性形質を従属変数として、多重線形回帰を用いて関連を評価した。
補足表2. 酪酸産生種全29種の血糖値異常との関連Ods ratio95% CIAdjusted P valueAlistipes finegoldii0.960.91-1.020.16Alistipes indistinctus0.990.93-1.050.67Alistipes inops0.960.91-1.020.16Alistipes inops0.990.93-1.050. 67Alistipes inops0.990.92-1.070.83Alistipes onderdonkii1.070.99-1.150.074Alistipes putredinis0.970.93-1.020.20Alistipes shahii0.990.94-1.050.79Alistipes timonensis1.030.92-1.160. 57Anaerostipes caccae1.261.07-1.530.01Anaerostipes hadrus0.980.90-1.060.57Coprococcus catus0.990.93-1.060.73Coprococcus comes0.900.85-0.960.0008Coprococcus eutactus0.970.91-1.040. 43Eubacterium hallii0.970.89-1.060.49Eubacterium rectale0.970.92-1.030.37Eubacterium ventriosum1.000.94-1.060.90Faecalibacterium prausnitzii0.960.88-1.060.46Flavonifractor plautii1.181. 07-1.320.0014Flavonifractor sp An101.070.93-1.220.35Flavonifractor sp An1001.040.93-1.150.51Odoribacter laneus1.000.93-1.080.90Odoribacter splanchnicus0.950.9-1.000.040Oscillibacter sp 57 200.040Flavonifractor sp An101.040.93-1.220.35Odoribacter span1.080.90 980.94-1.030.49Oscillibacter sp CAG 2410.920.86-0.970.0039Oscillibacter sp PC130.910.82-1.010.080Pseudoflavonifractor capillosus1.010.91-1.110.90Pseudoflavonifractor sp An1841.1.1Oscillibacter sp PC280.1Oscillibacter sp PC280.1.030.93-1.130.90 Oscillibactor sp PC280.1.030.94-001.0039 030.93-1.130.61Roseburia faecis0.970.92-1.010.17Roseburia intestinalis0.970.91-1.020.27Roseburia inulinivorans0.960.9-1.020.16CLR 変換した分類群存在度レベルと共変量（年齢、性、BMI、人種）を独立変数、血糖異状を従属変数として重回帰法により関連を検討した結果、Roseburia faecis 0.980.93-1.130.61-50.002Roseburia inestinalis 0.980.97-1.130.029 Roseburia intestinalis 0.950.92-50.027-505 Roseburia iunivorans 0.950.97-28402-27402-27402 2．
拡大する
参考文献
米国疾病管理予防センター。全米糖尿病統計報告書。米国における糖尿病とその負担の推計、2020年。アトランタ、米国保健社会福祉省、2020年
Wood AC, Jensen ET, Bertoni AG, et al. インスリン感受性およびインスリン分泌との関連における、早期血糖異常におけるインスリンクリアランスの相対的役割の定義: The Microbiome and Insulin Longitudinal Evaluation Study (MILES)。メタボローム 2021;11:420
Google ScholarCrossref PubMedShah MH, Piaggi P, Looker HC, Paddock E, Krakoff J, Chang DC. インスリンクリアランスの低下は、ネイティブアメリカンにおける2型糖尿病のリスク上昇と関連している。Diabetologia 2021;64:914-922
Google ScholarCrossref PubMedGurung M, Li Z, You H, et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology（2型糖尿病病態における腸内細菌叢の役割）. EBioMedicine 2020;51:102590
Google ScholarCrossref PubMedJensen ET, Bertoni AG, Crago OL, et al. Microbiome and Insulin Longitudinal Evaluation Study (MILES) の根拠、デザイン、ベースライン特性。Diabetes Obes Metab 2020;22:1976-1984
Google ScholarCrossref PubMedヒトマイクロバイオームプロジェクトコンソーシアム。健康なヒトのマイクロバイオームの構造、機能、多様性。ネイチャー2012;486:207-214
Crossref PubMedQin J, Li R, Raes J, et al.; MetaHIT Consortium. メタゲノムシーケンスにより確立されたヒト腸内細菌遺伝子カタログ。ネイチャー 2010;464:59-65
Google ScholarCrossref PubMedFaith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, et al. The long-term stability of the human gut microbiota. サイエンス 2013;341:1237439
Google ScholarCrossref PubMedZhu T, Goodarzi MO. 腸内細菌と2型糖尿病リスクを関連付ける代謝産物。Curr Nutr Rep 2020;9:83-93
Google ScholarCrossref PubMedカンフォーラ EE、ジョッケン JW、ブレイク EE。体重とインスリン感受性の制御における短鎖脂肪酸。ナット・レヴ・エンドクリノル 2015;11:577-591
Google ScholarCrossref PubMedPedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, et al.; MetaHIT Consortium. ヒト腸内細菌は宿主の血清メタボロームとインスリン感受性に影響を与える。ネイチャー 2016;535:376-381
Google ScholarCrossref PubMedWu H, Tremaroli V, Schmidt C, et al. The gut microbiota in prediabetes and diabetes: a population-based cross-sectional study（糖尿病前症および糖尿病における腸内細菌：人口ベースの横断的研究）。セルメターブ2020;32:379-390.e3
Google ScholarCrossref PubMedGoodarzi MO、Cui J、Chen YD、Hsueh WA、Guo X、Rotter JI. 空腹時のインスリンは異質な生理学的プロセスを反映する：インスリンクリアランスの役割。を参照。
Google ScholarCrossref PubMedForslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al.; MetaHIT consortium. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota（ヒト腸内細菌叢における2型糖尿病とメトホルミン治療のシグネチャーの分離）。ネイチャー2015;528:262-266
Google ScholarCrossref PubMedImhann F, Bonder MJ, Vich Vila A, et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. ガット 2016;65:740-748
Google ScholarCrossref PubMed米国糖尿病協会. 2. 糖尿病の分類と診断．糖尿病における医療の基準-2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S14-S31
クロスリファレンス PubMedフィンランド人男性6,414人における血糖値と耐糖能に関連したインスリン感受性とインスリン放出の変化。糖尿病 2009;58:1212-1221
Google ScholarCrossref PubMedDeFronzo RA, Matsuda M. Composite Indexを算出するための時間軸を短縮した。糖尿病ケア 2010;33:e93
Google ScholarCrossref PubMedSantos JL, Yévenes I, Cataldo LR, et al. 異なる血糖状態の被験者における経口ブドウ糖負荷試験に基づく体質指標の開発と評価. J Physiol Biochem 2016;72:121-131
Google ScholarCrossref PubMedSemnani-Azad Z, Johnston LW, Lee C, et al. インスリンクリアランスの縦断的変化の決定因子：Prospective Metabolism and Islet Cell Evaluation cohort. BMJ Open Diabetes Res Care 2019;7:e000825
Google ScholarCrossref PubMedChoo JM, Leong LE, Rogers GB. サンプルの保存条件は、糞便マイクロバイオームプロファイルに大きく影響する。サイ・レップ 2015;5:16350
Google ScholarCrossref PubMedBushnell B. BBMap. 2022年1月1日アクセス。https://sourceforge.net/projects/bbmap/ より入手可能。
Segata N, Waldron L, Ballarini A, Narasimhan V, Jousson O, Huttenhower C. Metagenomic microbial community profiling using unique clade-specific marker genes（ユニークなクレード特異的マーカー遺伝子を用いたメタゲノム微生物群集のプロファイリング）。Nat Methods 2012;9:811-814
Google ScholarCrossref PubMedVital M, Karch A, Pieper DH. ヒトの大腸酪酸産生コミュニティ：オミックスデータを用いた概要.mSystems 2017;2:e00130-17
Google ScholarCrossref PubMedSamuel BS, Shaito A, Motoike T, et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:16767-16772
Google ScholarCrossref PubMed短鎖脂肪酸は、Gタンパク質共役型受容体FFAR2を介してグルカゴン様ペプチド-1の分泌を促進する。糖尿病 2012;61:364-371
Google ScholarCrossref PubMed短鎖脂肪酸は G タンパク質共役型受容体 GPR41 を介して脂肪細胞のレプチン産生を促進する。Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:1045-1050
Google ScholarCrossref PubMedTirosh A, Calay ES, Tuncman G, et al. 短鎖脂肪酸プロピオン酸はグルカゴンおよびFABP4産生を増加させ、マウスおよびヒトにおけるインスリン作用を損なわせる. サイ・トランスレーション・メッド 2019;11:eaav0120
Google ScholarCrossref PubMedKhan S, Jena G. The role of butyrate, a histone deacetylase inhibitor in diabetes mellitus: experimental evidence for therapeutic intervention. エピゲノミクス 2015;7:669-680
Google ScholarCrossref PubMedGao Z, Yin J, Zhang J, et al. Butyrate Improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice（酪酸はマウスのインスリン感受性を改善し、エネルギー消費を増加させる。糖尿病 2009;58:1509-1517
Google ScholarCrossref PubMedGacesa R, Kurilshikov A, Vich Vila A, et al. オランダ人集団における腸内細菌叢を形成する環境因子。ネイチャー2022;604:732-739
Google ScholarCrossref PubMedKarlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control（グルコースコントロールが正常、障害、糖尿病のヨーロッパ人女性における腸内メタゲノム）。ネイチャー 2013;498:99-103
Google ScholarCrossref PubMedQin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes（2型糖尿病における腸内細菌叢のメタゲノム関連研究）. ネイチャー 2012;490:55-60
Google ScholarCrossref PubMedBrahe LK, Le Chatelier E, Prifti E, et al. 肥満を伴う閉経後女性における特異的な腸内細菌叢の特徴と代謝マーカー. ニュートル・ダイアベッツ 2015;5:e159
Google ScholarCrossref PubMedVrieze A, Out C, Fuentes S, et al. 経口バンコマイシンが腸内細菌叢、胆汁酸代謝、インスリン感受性に与える影響. J Hepatol 2014;60:824-831
Google ScholarCrossref PubMedVrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. 痩せたドナーからの腸内細菌叢の移植は、メタボリックシンドロームの個人におけるインスリン感受性を高める。Gastroenterology 2012;143:913–6.e7
Google ScholarCrossref PubMedHerzberg-Schäfer SA, Staiger H, Heni M, et al. Genetically impaired β-cell functionの検出のための空腹時／経口ブドウ糖負荷試験由来のインスリン放出測定の評価。PLoS One 2010;5:e14194
Google ScholarCrossref PubMed松田美香、DeFronzo RA. 経口ブドウ糖負荷試験から得られるインスリン感受性指数：優血糖値インスリンクランプとの比較。糖尿病ケア 1999;22:1462-1470
Google ScholarCrossref PubMedRudovich N, Pivovarova O, Fisher E, et al. インスリン分解酵素（IDE）遺伝子内の多型は、インスリン代謝と2型糖尿病のリスクを決定する。J Mol Med (Berl) 2009;87:1145-1151
Google ScholarCrossref PubMed
© 2022 by 米国糖尿病協会
読者は、著作物が適切に引用され、教育目的かつ営利目的でなく、著作物に変更を加えない限り、この論文を使用することができます。詳細については、https://www.diabetesjournals.org/journals/pages/license。
記事のaltmetricスコアは104です。
メトリックスを見る
メールアラート
Article Activity Alert（アーティクル・アクティビティ・アラート
オンライン・アーディスト・オブ・プリントアラート
最新号アラート
最もよく読まれている記事
最も引用された記事
成人における潜在性自己免疫性糖尿病の管理。国際的な専門家集団によるコンセンサスステートメント
代謝性内毒素血症は肥満とインスリン抵抗性を引き起こす
糖尿病の病態，自然経過，予後による鑑別について
三位一体から不吉な八重奏へ。2型糖尿病治療の新しいパラダイム
妊娠初期の好中球数の増加は、母体の妊娠糖尿病の発症および妊娠中の有害事象と密接に関連する
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？