微生物叢移植療法は自閉症児の腸内環境の長期的な改善をもたらす

微生物叢移植療法は自閉症児の腸内環境の長期的な改善をもたらす

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自閉症特集神経科学-2022年12月15日
概要 微生物叢移植療法後、ASDの行動・身体症状の改善と関連する微生物分類群および微生物経路に関与する遺伝子の改善を見いだした。

出典 アリゾナ大学

米国疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）によると、自閉症スペクトラムは現在、米国では44人に1人の子どもが罹患しているという。研究者や臨床医が効果的な治療法を見つけるのに苦労している中、理由は不明だが、この数字は増加傾向にあるように見える。

近年、消化管に生息する何兆個もの人間以外の細胞（腸内細菌叢と総称される）に関する研究が爆発的に進んだ結果、この疾患に関連する症状を治療する新しいアプローチが登場したのである。この治療法は、微生物叢移植療法と呼ばれ、健康な腸内細菌を自閉症の子どもに移植するものです。

今回、アリゾナ州立大学の研究者らは、微生物叢移植療法後の腸内細菌叢の変化を詳細に調べ、特に、全ゲノム配列決定法を用いて、細菌種と微生物の代謝に関わる遺伝子の変化を明らかにした。

その結果、自閉症スペクトラム障害の身体・行動症状の改善に関連する微生物経路に重要な微生物分類群および遺伝子が、マイクロバイオータ移植療法後に改善することを発見しました。

研究チームは、「ショットガン・メタゲノミクス」と呼ばれる全ゲノム配列解析技術を用いて、微生物叢移植療法の前後に自閉症スペクトラムの子どもの腸内で見つかった5,000以上の細菌種から詳細なデータを抽出した、これまでにない研究です。そして、これらの結果を健常児の腸内細菌集団と比較した。

その結果、微生物叢移植療法後に細菌の全体的な存在量がかなり改善されており、これは2019年にScientific Reportsに発表された以前の知見を確認するものでした。また、自閉症の子どもでは通常数が少ない有益な細菌種の集団が大幅に増加しました。

さらに、自閉症児の腸内細菌叢における制御異常を示す2つの遺伝子指標が、微生物叢移植療法後に改善されました。これらの重要な遺伝子マーカーは、硫黄の代謝と酸化ストレスの解毒の失敗である。

今回の研究結果は、自閉症児の消化管機能障害の重症度と行動・認知問題の程度が比例しているように見えることから、マイクロバイオミクスの世界で大きな関心を集めている腸脳軸の重要性を浮き彫りにするものであり、心強いものである。腸脳軸とは、脳と腸の間のコミュニケーションシステムです。

ASUバイオデザイン研究所のRosa Krajmalnik-Brown研究室で働く筆頭著者でポスドク研究員のKhemlal Nirmalkarは、「この研究は、自閉症児における重要な細菌種と代謝遺伝子のレベルの変化、およびマイクロバイオータ移入療法後の改善を明らかにしています」と語っています。"我々の長期目標は、腸内細菌群の機能的役割を理解し、自閉症における腸脳軸の知識ギャップを埋め、自閉症の子供の腸の健康と行動を改善するための治療標的を特定することです。"

"もっと詳細なマイクロバイオームシーケンスを完了することは、腸内の微生物が何をしているのか、なぜ腸脳軸の重要な部分なのかをより理解するのに役立つので重要です。"と、新しく設立されたマイクロバイオームによる健康のためのバイオデザインセンターを指揮するクラジュマルニック-ブラウン氏が言いました。クラジュマルニク・ブラウン教授は、ASUのIra A. Fulton Schools of EngineeringにあるSustainable Engineering and the Built Environment学部の教授でもあります。

共同研究者には、ASU School for Engineering of Matter, Transport and EnergyのJames Adams教授、およびニューヨークのレンセラー工科大学の研究者が含まれています。

この研究は、International Journal of Molecular Sciencesの特別号に掲載されています。

研究チームは、ショットガン・メタゲノミクス（全ゲノム配列解析）を用いて、細菌集団を種レベルでより深く理解することに成功した。また、微生物叢移植療法の前後で細菌遺伝子を把握することも目的としていました。

この治療により、有益な細菌の量が増加しただけでなく、特に葉酸の合成、酸化ストレス防御、硫黄代謝に関連する細菌遺伝子のレベルの変化が正常化され、重要なことに、典型的な発育の子供と同様の状態になったのです。

これは、脳と腸の図面です
アリゾナ州立大学の研究者らは、自閉症の子どもに対する新しい治療法である微生物相転移療法後の腸内細菌叢の変化を深く追求しました。具体的には、全ゲノム配列決定法を用いて、細菌種と微生物の代謝に関わる遺伝子の変化を調べました。その結果、自閉症スペクトラム障害の身体的・行動的症状の改善に関連する微生物経路に重要な微生物分類と遺伝子が、微生物群移植療法後に改善することが判明した。出典：Shireen Dooling/アリゾナ州立大学
自閉症は依然として謎の多い疾患で、多くの場合、幼児期に発症し、社会的スキル、コミュニケーション、人間関係、自制心に影響を及ぼす生涯発達障害を引き起こします。今のところ、この病気を治す方法はなく、関連する症状を治療するための治療法も限られている。

微生物叢移植は、7～8週間かけて健康なドナーからASD患者様に腸内細菌叢を移植する方法です。この方法は、まず2週間の抗生物質治療と腸内洗浄を行い、その後、糞便微生物叢の長期移植を行い、初回に高用量を適用し、その後毎日、低用量で7～8週間維持するものである。この治療法は当初、7〜16歳の自閉症児を対象に研究されました。

追跡調査では、同じ18人の参加者を治療終了の2年後に調査した。消化器症状の改善はほとんど維持され、自閉症関連症状は治療終了後も改善が見られ、自閉症の治療法としての微生物叢移植療法の長期安全性と有効性が実証されました。

この治療により、治療終了時には消化器症状の重症度がおよそ80％、ASD症状がおよそ24％軽減されました。2年後、同じ子どもたちは、治療前に設定したベースラインレベルと比較して、消化器症状が約59％、ASD症状が約47％減少したことが確認されました。

Krajmalnik-BrownとAdamsは現在、自閉症の子どもと成人を対象としたマイクロバイオータ移殖療法の第2相二重盲検プラセボ対照試験に取り組んでおり、これらの知見がその2つの試験で当てはまるかどうかを検証する予定である。

今後の研究では、特定の微生物種の役割、機能的な遺伝子発現、微生物叢移植療法前後のさまざまなASD関連代謝産物の産生について、さらに詳しく調べていく予定です。

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著者 プレスオフィス
出典 アリゾナ大学
連絡先 アリゾナ大学プレスオフィス
画像 画像は Shireen Dooling/Arizona State University のクレジットを受けています。

オリジナル研究。オープンアクセス
Khemlal Nirmalkarらによる「Shotgun Metagenomics Study Suggests Alteration in Sulfur Metabolism and Oxidative Stress in Children with Autism and Improvement after Microbiota Transfer Therapy」 International Journal of Molecular Sciences.

要旨

ショットガン・メタゲノミクス研究により、自閉症児の硫黄代謝および酸化ストレスの変化と、微生物叢移植療法後の改善が示唆される

腸内細菌叢と自閉症スペクトラム障害（ASD）の関連は、16S rRNA遺伝子アンプリコンやショットガンシーケンスを用いた多くの研究で検討されています。これらの関連性に基づき、ASD患者の消化管（GI）およびASD症状を改善するためのマイクロバイオーム療法が提案されている。

以前、私たちが行ったオープンラベルのマイクロバイオータ移植療法（MTT）研究では、MTT後のASD児の腸内細菌群集の変化について洞察を深め、ASDおよびGI症状の有意かつ長期的な改善を示しました。同試験のサンプルを用いて、ショットガンメタゲノムシーケンスを適用したより深い分類学的および機能的解析を行うことが本研究の目的であった。

分類学的解析の結果、ASD Baselineは相対量が少ない細菌が多く、MTT後にその量が増加することがわかった。ASD児ではMTT-10wks後に食物繊維を消費する有益な微生物であるPrevotella (P. dentalis, P. enoeca, P. oris, P. meloninogenica), Bifidobacterium bifidum, and a sulfur reducer Desulfovibrio pigerの相対量がBaselineと比較して増加しました（以前の16S rRNA遺伝子研究と属レベルで一致していました）。

Baselineの代謝パスウェイ解析では、典型的な発達（TD）児と比較して、多くの機能性遺伝子の存在量が変化していたが、MTT後はTDまたはドナーと同程度になることが判明した。変化した重要な機能遺伝子は、葉酸生合成、硫黄代謝、酸化ストレスに関与する酵素をコードする遺伝子であった。

これらの結果は、MTT処理によって代謝経路に関与する重要な遺伝子の相対的な存在量が変化しただけでなく、TD対照と同程度のレベルになったようであることを示している。しかし、2年間の追跡調査では、微生物叢と微生物遺伝子は、ベースライン時のレベルとは異なる、TD群とは異なる新たな状態に移行していた。

今回の結果は、MTTからの微生物がASD児の代謝プロファイルの初期改善につながり、治療後2年でさらに大きな変化をもたらすことを示唆するものであった。今後、これらの特定の微生物の役割、機能的な遺伝子発現、ASDに関連する代謝物をより理解するために、より大規模なコホート研究、機構的なin vitro実験、メタトランススクリプトミクス研究が推奨される。