オルメサルタン関連腸症（Case Report全訳）

■はじめに
　オルメサルタンは、高血圧の治療によく用いられる経口アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）であり、2005年より医薬品行政庁（TGA）で使用が承認されています[1-3]。アンジオテンシンII受容体を遮断し、めまい、インフルエンザ様症状、頭痛などの軽度の副作用を除き、通常、忍容性があります[1, 4]。
　オルメサルタン誘発性腸症（OIE）は、典型的には、グルテンフリー食に反応しない慢性の重症非血性下痢および著しい体重減少を含む一連の徴候および症状を呈します[1-2, 5-6]。オルメサルタンに曝露してから症状が発現するまでの期間は、通常、数ヶ月から5年程度である[1]。
　正確なメカニズムはまだ不明であるが、臨床所見および組織学的所見は、細胞媒介性免疫反応を示唆している [1]。
　臨床検査では、貧血、電解質異常（低カリウム血症、低カルシウム血症）、低アルブミン血症などの重度の吸収過程と一致する所見が一般的に認められる[1]。
　一般に、セリアックの血清検査（抗トランスグルタミナーゼ、抗グリアジン、抗エンドミシアル抗体を含む）は常に陰性であり、抗核抗体が陽性の場合もあり、患者の大部分はHLA-DQ2またはDQ8ハプロタイプのいずれかを有すると考えられる [1, 4-5]．
　病理組織学的所見としては、全体的あるいは部分的な十二指腸絨毛の萎縮、粘膜顆粒球浸潤、上皮下コラーゲン層の肥厚などがある [1, 6]。我々は、オルメサルタン治療を中止することによってのみ解決した、非セリアックのスプルー様腸症を有する76歳の患者の事例を報告する。この症例報告は、オルメサルタンによる腸症に対する医師の認識を高めることを目的としている。

■症例紹介
　76歳女性，既往歴は高血圧（オルメサルタンで2年治療），不安障害，緑内障。12ヶ月にわたる非血液性の激しい下痢（腹痛や発熱はなく1日5～6回の水様便）と過去6ヶ月間の意図しない20kg程度の体重減少により救急部に紹介された。
　1年前に大腸内視鏡検査（脾弯曲部まで）を受け、非特異的大腸炎を指摘され（生検あり）、食道・胃・十二指腸内視鏡検査（生検なし）で病理所見なしと報告された。大腸内視鏡の生検は特定の疾患を示唆するものではなかった。数日間，抗生物質（シプロフロキサシン，500 mg b.i.d.，メトロニダゾール，500 mg t.i.d. ）と低繊維食で経験的治療を行い，症状の一部を寛解させた。
　来院時、薬物検査で降圧療法としてオルメサルタンが処方されていたため、直ちに中止が指示された。身体所見では脱水の兆候があり，腹部は膨満し左下腹部の圧痛は軽度で，リバウンドやガードはなく，腸音は正常であった．
　臨床検査では，ヘマトクリット30.20％，ヘモグロビン10.20g/dL，平均体積87.30fL，平均体積ヘモグロビン27.70pgの正常細胞性，正常色調の貧血であった． 70 pg，平均体積ヘモグロビン濃度（MCHC）31.80 g/dL，血清蛋白4.9 g/dL，アルブミン2.2 g/dL，血清カルシウム（Ca）7.6 mg/dL，マグネシウム（Mg）1.2 mg/dL）であった．白血球数，凝固，赤血球沈降速度，CRP，肝機能検査，血清甲状腺刺激ホルモンは正常範囲内であった．その他の検査項目は，便検査（培養，寄生虫検査，Clostridium difficile toxins）陰性，ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清検査陰性，血清蛋白電気泳動正常，24時間尿蛋白正常，抗核抗体価1: 320、抗平滑筋抗体陰性、抗ミトコンドリア抗体陰性、抗頭頂細胞抗体陰性、免疫グロブリンG（IgG）、免疫グロブリンA（IgA）、免疫グロブリンM（IgM）値正常、セリアックの血清検査陰性（抗エンドミシアル抗体、抗組織トランスグルタミナーゼIgG、IgA）である。
　上部および下部内視鏡検査が繰り返し行われ、生検が行われた。上部内視鏡検査（図1）では、胃の粘膜の腫脹と発赤（図1a-b）、絨毛の扁平化、十二指腸のスカロッピング（図1c-d）が認められた。

図1

　十二指腸の生検では、重度の絨毛萎縮（図2）、固有層の慢性炎症性浸潤（図3）、軽度の上皮内リンパ球増殖（図4）が認められた。

図2

図3

図4

胃粘膜生検では、ヘリコバクター・ピロリ菌は検出されず、慢性活動性リンパ球性胃炎が認められた。大腸内視鏡検査（図5）では下行結腸とS状結腸の憩室症（図5e-f）を認め、炎症性、腫瘍性変化は認められなかった。

図5

　大腸粘膜生検では，局所的な上皮内リンパ球増殖と固有層への慢性炎症性リンパ球形質細胞浸潤を伴う顕微鏡的大腸炎を認めた．
　入院中，低残渣食の実施とオルメサルタンの中止により，症状は急速に改善した．オルメサルタンを含む降圧剤を避けるように指示し，代替降圧剤としてカルシウム拮抗薬を使用したが，同等の効果が得られた．数日の入院で症状は著しく改善し，血中電解質・蛋白濃度も回復し，自宅退院となった．2ヵ月後、再発はなく、体重もかなり回復し、上部消化管内視鏡検査で絨毛の萎縮が回復していることが確認された。

■考察
　オルメサルタンは、高血圧の治療薬として広く使用されている薬剤である[3]。
　OIEは、2012年にRubio-Tapiaらによって初めて報告された[1-2, 6-8]。それ以来、いくつかの症例報告や小規模なケースシリーズが記録されています[3, 6]。その希少性から、本疾患の認知度が低いため、一般的に診断が遅れています[9]。腸疾患の症状は患者にとって障害となりうるため、医師は下痢や体重減少の病因を診断するために大規模な検査に頼ることもある [4]。その結果、患者は通常、様々な検査や経験的治療を受けることになりますが、反応はありません [9]。
　OIEは他の疾患を模倣することがあり、不必要な調査や診断の遅れを避けるために、医師はこの状態を知っておく必要があります [1]。下痢、重度の体重減少、原因不明の十二指腸粘膜の絨毛萎縮を呈する患者の潜在的な診断として、薬剤誘発性のスプルー様腸症を考慮する必要があります [3]。
　鑑別診断には、薬剤関連腸症、セリアック病、小腸細菌の過繁殖、寄生虫感染、低ガンマグロブリン血症スプルー、ジアルジア症、自己免疫性腸症、熱帯スプルー、膠原病スプルー、腸リンパ腫、HIV関連腸症、ウィップル病、分類不明スプルーも含める必要がある[1, 3-4, 6, 8]．
　本症の病因は未だ不明である[3]。提案されているメカニズムの1つは、小腸のブラシボーダーを損傷する細胞媒介性の免疫反応である [2-3]。また、ARBクラスの薬剤は、1型アンジオテンシンII受容体（AT1）の遮断後に2型アンジオテンシンII受容体（AT2）の不均衡な活性化により腸管細胞のアポトーシスに重要なトランスフォーミング成長因子β（TGF-β）の抑制作用を持つと考えられている[2、4〜6、8]。
　オルメサルタン服用者では、服用を中止するだけで、速やかに症状が消失する [4]。オルメサルタンを中止すると、数日から数週間で症状が急速に改善し、数ヶ月で組織学的な回復が認められる[9]。
　診断の確定には、オルメサルタン中止後の臨床的な症状の消失と、示唆的な消化管組織学的所見が必要である [1]。十二指腸生検では絨毛の萎縮（全体または部分）がほとんどで、胃と大腸の生検ではそれぞれリンパ球性胃炎と顕微鏡的大腸炎が認められることがある[9]。
　私たちは、オルメサルタンを含む降圧治療を受けている患者が重度の慢性下痢を訴えて救急外来に紹介されたとき、腸疾患とオルメサルタンの関係の可能性を初めて疑いました。患者はセリアック病を示唆する臨床的特徴を有していたが，最初の評価では血清検査は陰性であった．その後，上部消化管内視鏡検査を行い，著明な絨毛萎縮を認めた．オルメサルタンは当初から中止され，症状は徐々に改善した．オルメサルタンの再投与は、患者の症状が非常に苦痛であったため、行われなかった。
　慢性下痢の既知の条件をすべて精査しても陰性であったこと、オルメサルタン中止後に症状が改善したことから、本症例はOIEであると判断しました。重症スプルー様腸疾患とオルメサルタンとの新たな関連性を支持するとともに、このスプルー様腸疾患の原因を適時に認識することの重要性を医師に喚起する症例として報告する。

Olmesartan-Induced Enteropathy: A Report of an Unusual Cause of Chronic Diarrhea.　Sotiropoulos C, Sakka E, Diamantopoulou G, Theocharis GJ, Thomopoulos KC 　Cureus. 2021;13(8):e17004. Epub 2021 Aug 8.

【個人的感想】オルメサルタンはARBの中でもかなりメジャーな薬剤で，透析期含むCKD患者にはよく処方されている．keypointとしては「薬剤暴露から数か月～5年は発症するまで間が空く可能性がある」という点であり，新規開始薬でなくとも除外してはいけない．
　比較的重症な慢性下痢(3～4週間以上持続)の患者で，NSAIDやPPIの服用のないのに大腸粘膜生検でcollagenous colitisの所見をみたら，かなり疑って良いだろう．
　しかし，負担のかかるCSを施行する前にARBをCCBなどに置換してみて症状が軽快するかどうか試してみる診断的治療は，患者にとっても医療経済的にも有用なアプローチであろう．