Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: July 23, 2024

2024年7月23日 22:51

A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、リソソーム酵素の活性が失われるか大幅に減少するリソソーム貯蔵病の一例として、遠隔位置の酵素スキャフォールド上での突然変異が酵素触媒にどのように影響を与えるかという問題を解決することでした。具体的には、ヒトリソソームα-マンノシダーゼに報告された43のミスセンス突然変異の分子的特徴を明らかにし、それらが酵素の機能にどのように影響を与えるかを解析することが目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、分子動力学シミュレーションによる構造アンサンブルを用いました。これにより、各ミスセンス突然変異の分子動力学的記述子、活性部位との結合、およびタンパク質の安定性への影響を評価し、それぞれの突然変異が持つ寄与を三つのカテゴリーに割り当てました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ミスセンス突然変異が分子レベルでどのように機能するかをより深く理解することができました。また、リソソーム貯蔵病における報告されたミスセンス突然変異を再評価し、これらの病気の治療に役立つ情報を提供することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では多くの進展が見られましたが、全てのミスセンス突然変異に対する詳細な機能的影響の完全な解明や、これらの知見を基にした具体的な治療法の開発は今後の課題として残っています。さらに、他のリソソーム酵素や異なるタイプの遺伝的疾患における同様のアプローチの適用可能性についても検討する必要があります。
title:
A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
author:
Pedro Alejandro, Sánchez-Murcia, Bruno, Di Geronimo, Santiago, Alonso-Gil, Spela , Mandl, Gibu, George, Ulrika , Ferstl, Sereina Annik , Herzog, Bojan , Zagrovic, Christoph, Nusshold
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n085z?rft_dat=source%3Ddrss

In the quest of chemical probes for MBD2: nucleoside and dimer analogues of 5-methylcytosine interact with hMBD2
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、MBD2（メチル-CpG結合ドメイン2）とそのDNAとの相互作用を妨げる化合物を開発することでした。MBD2はメチル化DNAに強い親和性を示し、腫瘍の形成や維持に関与しているため、MBD2との相互作用を阻害することで、遺伝子の発現調節に関与する病気の治療に寄与する可能性があります。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、化学的に修正された5-メチルシトシンを持つデオキシヌクレオシドとCpGダイマーを合成し、60種類の化合物を用いてMBD2との相互作用およびDNA-MBD2複合体の破壊能力を評価するための2つの最適化されたスクリーニングアッセイを行いました。また、修正ヌクレオシドの配置（D/L）が活性に与える影響を調査し、NMR実験を通じてこれらの化合物がDNA結合に関与するアミノ酸と相互作用することを確認しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、MBD2のMBDドメインとDNAとの相互作用を妨げる初めての化合物が同定されました。これにより、MBD2を標的とした治療薬の開発に向けた重要なステップが踏み出されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらの化合物の生体内での安全性と効果を評価すること、さらにはMBD2との相互作用をより効果的に阻害するための化合物の改良が挙げられます。また、これらの化合物が実際に臨床応用可能かどうかを確認するためのさらなる研究が必要です。
title:
In the quest of chemical probes for MBD2: nucleoside and dimer analogues of 5-methylcytosine interact with hMBD2
author:
Paola Barbara, Arimondo, Jean, Contreras, Sophie, Vichier-Guerre, Laurence, Dugué, Fréderic, Bonhomme, Corinne, Jallet, Minh-Ha , Nguyen, Bruno, Vitorge, J. Iñaki , Guijarro
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mtmjn?rft_dat=source%3Ddrss

Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、HR+/HER2- 乳がんに対するCDK4/6阻害剤の限られた治療適応と獲得耐性の出現に対処することでした。また、CDK4/6二重阻害剤に関連する血液毒性がCDK6の強い阻害による可能性が示唆されているため、異なるCDKサブファミリーメンバーを標的とする小分子の開発が、特定の患者サブグループに臨床的な利点を提供し、乳がん以外の適応症へのCDK阻害剤の使用を拡大する可能性があります。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、複数のCDKの重要な結合ポケットの微妙な変異を分析するために、深いin silicoモデリングと構造生物学的分析、および共結晶データが使用されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究では、CDK4とCDK6の間のαD-ヘリックスモチーフの逐次差が結合選択性に影響を与える理想的な「スイートスポット」を表していることが明らかにされました。特定のαD-ヘリックスモチーフとの相互作用を促進する1,4-トランス-シクロヘキサンジアミン側鎖を持つ小分子を設計することで、CDK4に対する選択性を達成しました。さらに、CDK9における同じαD-ヘリックスモチーフがCDK4/9阻害剤の開発の機会を提供し、CDK4/6阻害剤に対する獲得耐性を改善する可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、CDK4, CDK6, およびCDK9間で明確なin vitro選択性を示すアナログのシリーズが同定されましたが、これらの小分子のin vivo薬物動態をさらに評価する必要があります。また、新しいCDK阻害剤が乳がん以外の他のがんタイプにどのように適用できるかを探るための追加研究が必要です。
title:
Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors
author:
Chenran , Jiang, Yuxin, Ye, Wei, Kang, Jinglei, Yang, Zhipeng, He, Qixiong, Cao, Chenshan, Lian, Yajie, Xing, Qianqian, Yang, Juan, Zhao, Shuqiong, Pan, Meixi, Feng, Chunli, Song, Zhihong, Liu, Rui, Wang, Feng, Yin, Yun-Dong, Wu, Jiean, Chen, Yong, Huang
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-28hnn?rft_dat=source%3Ddrss

Filling the gap in LogP and pK_a evaluation for saturated fluorine-containing derivatives with machine learning
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、脂溶性（LogP）と酸性・塩基性（pKa）の予測において、特にフルオロ化された飽和誘導体に関する実験データの限られた可用性と、標準的なLogPおよびpKa評価方法の精度の低さという問題に対処することでした。これらの物理的性質は薬物の薬理活性、生物学的利用可能性、代謝、および毒性に深く影響を与えるため、薬物発見の初期段階での成功には非常に重要です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
研究者たちは、フルオロ化された飽和誘導体とそれに対応する非フルオロ化誘導体を含むユニークなデータセットを編成しました。このデータセットには、LogPとpKaの実験値が含まれています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、フルオロ化誘導体の脂溶性と酸性・塩基性の予測における課題に対処することができました。40以上の機械学習モデルを評価、ゼロからのトレーニング、またはファインチューニングを行い、フルオロ化置換基がこれらの物理化学的性質に及ぼす影響の重要性を確認するサブストラクチャーマスク説明（SME）も行われました。開発されたモデルの一貫性が証明され、結果はGitHubリポジトリ、pip、condaパッケージ、およびKNIMEノードとして公開されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では多くの進展が見られましたが、フルオロ化誘導体のさらなる複雑な構造に対する予測モデルの精度向上や、他の種類の化合物に対するモデルの適用性拡大など、さらなる研究が必要です。また、新たに開発されたモデルの実際の薬物設計への応用とその効果の検証も重要な次のステップです。
title:
Filling the gap in LogP and pK_a evaluation for saturated fluorine-containing derivatives with machine learning
author:
Oleksandr, Gurbych, Petro, Pavliuk, Dmytro, Krasnienkov, Oleksandr, Liashuk, Kostiantyn, Melnykov, Oleksandr, Grygorenko
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9qbd?rft_dat=source%3Ddrss

Theoretical Insight into the Fluorescence Spectral Tuning Mechanism: A Case Study of Flavin-dependent Bacterial Luciferase
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、細菌のルシフェラーゼの蛍光スペクトル調整機構を理解することでした。特に、電気的効果に焦点を当てて、自然界で観察される色の多様性を説明し、実用的な応用のために新しい色のバリアントを生物工学的に設計する原理を提供することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、時間依存密度汎関数理論（TD-DFT）と量子力学・分子力学（QM/MM）計算を使用して、細菌のルシフェラーゼの蛍光スペクトル調整機構を理解するためのデータが用いられました。これにより、均一な誘電環境や方向性のある外部電場（OEEFs）によってスペクトルが調整可能であることが示されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究では、溶媒の極性が増すと蛍光放射の最大波長λFが赤方偏移し、密度が増加すること、また、異なる方向のOEEFを適用することでλFが顕著な赤または青方偏移を示すことが解明されました。これにより、細菌のルシフェラーゼの電気的効果が内部電場（IEF）と一致していることが明らかになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、このIEFに寄与する重要な残基を特定し、サイト指向の点突然変異を通じてスペクトルを調整する戦略をさらに探求することが挙げられます。これにより、より詳細なメカニズムの解明と実用的な応用への道が拓けるでしょう。
title:
Theoretical Insight into the Fluorescence Spectral Tuning Mechanism: A Case Study of Flavin-dependent Bacterial Luciferase
author:
Zhanfeng, Wang, Xiaodi, Fu, WENWEN, DIAO, Yanling , Luo, Yajun, Liu
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dfv2d?rft_dat=source%3Ddrss

A Genetically Encoded Thiophenol Recruits Noble Metals for Designer Enzymes
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、貴金属触媒と酵素を組み合わせる際の課題、特に適切なリガンドが不足していることによる貴金属複合体の結合が困難である問題を解決することでした。従来の貴金属人工メタロ酵素の設計は、システイン残基の共有結合変更や超分子集合体を介した方法に依存しており、これに新たな方法を提案することが目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、遺伝的に組み込まれたチオフェノール型金属結合リガンドを持つ4dおよび5d遷移金属複合体をアンカーするための戦略を示し、4-メルカプトフェニルアラニンをタンパク質骨格に効率的に組み込む方法を開発しました。また、この非天然アミノ酸が多様な貴金属複合体と結合できること、そして金イオンを含むタンパク質による人工ハイドロアミナーゼの開発などのデータが用いられています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、貴金属複合体を効果的に結合させる新しい戦略が確立され、貴金属触媒と酵素の組み合わせにおけるリガンドの不足という問題が解決されました。特に、遺伝的に非天然アミノ酸を組み込むことで、タンパク質内の特定の位置にリガンドを配置し、その周囲の残基を変異させることによって金属サイトの微環境を調整できるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、この方法論を用いてさらに多様な貴金属複合体との結合可能性を拡大し、異なる種類の触媒反応に適用することが挙げられます。また、リガンドの位置や周囲の残基の変異が触媒活性にどのように影響を与えるかの詳細な解析も必要です。これにより、より効率的かつ選択的な触媒を設計するための基盤が整います。
title:
A Genetically Encoded Thiophenol Recruits Noble Metals for Designer Enzymes
author:
Mathijs J., Veen, Friso S., Aalbers, Henriëtte J., Rozeboom, Andy-Mark W. H., Thunnissen, Daniel F., Sauer, Gerard, Roelfes
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hgp3j?rft_dat=source%3Ddrss

Strategic Fluorination to Achieve a Potent, Selective, Metabolically-Stable, and Orally-Bioavailable Inhibitor of CSNK2.
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、β-コロナウイルス感染に対する抗ウイルスターゲットとして提案されている宿主キナーゼのケースインキナーゼ2（CSNK2）を薬剤標的として薬理学的に検証することでした。そのためには、CSNK2に対して強力で選択的な阻害作用を持ち、良好な薬物動態特性を有するCSNK2阻害剤が必要でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、以前に特徴づけられた阻害剤1のフェニル環にフルオロ原子を戦略的に導入することにより、改良された代謝安定性を持つ有望なリード化合物2を発見しました。化合物2は、CSNK2に対して優れた細胞内効力を維持し、サブミクロモルの抗ウイルス効力、好適な溶解性を示し、192のキナーゼに対するスクリーニングでCSNK2に対して顕著な選択性を示しました。また、ターゲットとの結合モードを支持する共結晶構造も提示されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、フルオロ原子の導入によって改善された代謝安定性を持つCSNK2阻害剤の開発が可能であることが示されました。また、化合物2はCSNK2に対して高い選択性を持っていることが確認され、CSNK2を標的とする新たな抗ウイルス薬の開発に向けた重要な進歩となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
化合物2は、口内での生物利用可能性は確認されましたが、抗ウイルス活性は観察されませんでした。これは、CSNK2の長期にわたる阻害が不足していることに起因する可能性があります。したがって、長時間にわたるCSNK2の効果的な阻害を達成し、それによって抗ウイルス効果を実現するための改良されたCSNK2阻害剤の開発が今後の課題として残されています。
title:
Strategic Fluorination to Achieve a Potent, Selective, Metabolically-Stable, and Orally-Bioavailable Inhibitor of CSNK2.
author:
Han Wee, Ong, Xuan , Yang, Jeffery , Smith, Sharon , Taft-Benz, Stefanie , Howell, Rebekah , Dickmander, Tammy , Havener, Marcia , Sanders, Jason , Brown, Rafael , Couñago, Edcon , Chang, Andreas , Krämer, Nathaniel , Moorman, Mark , Heise, Alison , Axtman, David , Drewry, Timothy , Willson
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7cqhw?rft_dat=source%3Ddrss

Synthesis of 3,3-Disubstituted Thietane Dioxides
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、農業や医薬品産業での応用可能性を持つが、十分に研究されていないティエタンジオキシドの誘導体を効率的に合成する新しい方法を開発することでした。特に、4員環構造にカルボカチオンを形成し、ティエタンジオキシドのベンジル位の三級アルコールとアレン、チオール、アルコールと直接結合させる反応の開発が目指されていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、触媒としてのルイス酸やブレンステッド酸を用いてティエタンジオキシドの3,3-位に二置換基を導入する方法を開発し、その反応条件や生成物の構造を詳細に分析したデータが用いられています。具体的には、異なる触媒や反応条件下での生成物の収率や純度、構造解析の結果が示されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ティエタンジオキシドの3,3-位に二置換基を導入する新しい合成法が開発され、それによって多様な官能基を持つティエタンジオキシド誘導体を効率的に合成することが可能となりました。これにより、ティエタンジオキシド誘導体の研究が進み、その応用範囲が広がる可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、この新しい合成法を用いてさらに多様なティエタンジオキシド誘導体を合成し、それらの物理化学的性質や生物学的活性を詳細に調べることが挙げられます。また、この合成法のさらなる最適化や、他の4員環ヘテロサイクルに対する応用の可能性も探求されるべきです。
title:
Synthesis of 3,3-Disubstituted Thietane Dioxides
author:
James A, Bull, Peerawat, Saejong, Jianing, Zhong, Juan J., Rojas, Andrew J. P., White, Chulho, Choi
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6c9kc?rft_dat=source%3Ddrss

DLP printing of non-modified protein-only compositions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究は、生体インプラント用途において、天然ゼラチンを唯一の構造成分として使用し、複雑な構造を製造するためのデジタルライトプロセシング（DLP）印刷の利用を探求することを目的としています。従来の合成材料や化学的に修正された生体高分子に依存する手法とは異なり、ゼラチンの固有の特性を活用して生体適合性の構造を作成します。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、ゼラチンを含む配合物が最大30 wt.%の濃度で印刷可能であること、さらには圧縮弾性率が柔らかい組織に似ていることを示すデータを使用しました。また、印刷されたスカフォールドへの細胞の播種や細胞を含む印刷組成物（細胞負荷）による細胞の接着と成長の評価を行い、軟骨細胞の3D培養が可能であることを示す初期の生物学的実験のデータも用いられました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、合成材料や化学的に修正された生体高分子を使用せずに、天然ゼラチンのみを用いて複雑な3Dオブジェクトを高精度で製造することができる点が示されました。また、ゼラチンベースの3D構造物内での細胞の成長と接着が可能であることも確認され、生体適合性のある構造物の作成における新たな可能性が開かれました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な細胞タイプや複雑な生体組織に対応できるようなバイオインクの開発、長期にわたる生体内での機能と安全性の評価、そしてゼラチンベースの構造物の機能性と耐久性を向上させるための技術の洗練が挙げられます。これらの問題に取り組むことで、再生医療や組織工学におけるさらなる進展が期待されます。
title:
DLP printing of non-modified protein-only compositions
author:
Ayelet, Bunin, Orit, Harari-Steinberg, Doron, Kam, Tatyana , Kuperman, Moran , Friedman-Gohas, Bruria , Shalmon, Shay Ithak, Duvdevani, Shlomo, Magdassi, Liraz, Larush
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n59fn-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Nitrous Oxide Production via Nitroxyl by a Multicopper Oxidase from a Nitrifying Archaeon
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、アンモニア酸化古細菌（AOA）由来の海洋の一酸化二窒素（N2O）排出の生化学的起源が未知であるという問題を解決することでした。また、AOAの窒素代謝に関する酵素学的な詳細が広く利用できないという点も解決することを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、AOA「Nitrosopumilus maritimus」からの多銅酸化酵素（MCO）、Nmar_1354の遺伝子をクローニングし、そのレコンビナントタンパク質を発現、精製し、特性評価を行いました。特に、Nmar_1354が水酸アミン（NH2OH）の酸化と酸素（O2）の還元を結びつけてニトロキシル（HNO）を選択的に生成することを示しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、AOA由来のN2Oの可能な酵素起源が明らかにされました。Nmar_1354が生成するHNOがいくつかの下流反応を経て、その一部が迅速に二量化してN2Oを生成することが示され、AOAがどのようにしてN2Oを生成するかのメカニズムが解明されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、Nmar_1354以外のAOA由来酵素がN2O生成にどのように関与しているかを明らかにすること、また、HNOからN2Oへの変換の詳細な機構やその他の可能な代謝経路を解明することが挙げられます。これにより、AOAの窒素代謝の全体像をより深く理解することが可能になるでしょう。
title:
Nitrous Oxide Production via Nitroxyl by a Multicopper Oxidase from a Nitrifying Archaeon
author:
Kyle, Lancaster, Robert, Voland, Hector, Abruña, Hongsen, Wang
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s3hx8?rft_dat=source%3Ddrss

Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、薬物送達および特にクリッククレイバブルADC（抗体薬物複合体）において広く使用される可能性があるが、クリック反応性とペイロード放出収率との間に逆相関があるために臨床応用が妨げられている、トランス-シクロオクテン(TCO)にリンクされたペイロードの生物直交的なテトラジン誘発クレイヴァージ（切断）の問題を解決することでした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、高反応性のビス-(2-ピリジニル)-テトラジンを使用した場合の低放出の主な原因が、最初に形成された4,5-ジヒドロピリダジン製品の安定性にあることを示すデータを用いています。また、ヒドロキシルまたはアミド基でオルト置換したビス-ピリジニル-テトラジンによって効率的なタウトメリゼーションとペイロード除去が達成できることも示されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、高反応性テトラジンを用いた場合のペイロード放出の低さという問題を解決しました。オルト置換テトラジンを用いることで、ペイロード放出収率を96%まで向上させることができました。また、マウスでの腫瘍活性化において、以前必要だった量の約10分の1から20分の1の低用量でほぼ定量的なADC変換が可能になり、強力な治療反応が得られました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多くの種類のテトラジンおよびTCOリンクされたペイロードに対するこの方法の適用性を検証する必要があります。また、人間での臨床試験に向けての安全性および効果のさらなる確認も必要です。
title:
Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
author:
Marc, Robillard, Ron , Versteegen, Raffaella, Rossin, Freek, Hoeben, Ivo, Filot, Arthur, van Onzen, Henk, Janssen
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvjn1-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、拡張されたπ共役を持つフラビン類似配位子（L-1およびL-2）を合成し、それらを用いて金属イオンに結合する能力と酸化還元活性を保持するルテニウム(II)錯体（M-1およびM-2）を設計することでした。さらに、これらの錯体の電子特性を調査し、特に光触媒酸化反応やDNA構造との相互作用における役割を明らかにすることが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、合成した配位子と錯体の吸収および発光スペクトロスコピー、計算化学分析（DFTおよびTD-DFT）、およびサイクリックボルタンメトリー（CV）によるデータを用いました。これにより、錯体の電子特性を詳細に調査しました。また、光触媒酸化反応の効率を評価するための実験データや、DNA構造との相互作用を調べるための生物学的データも使用されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、新しいフラビン類似配位子を用いたルテニウム(II)錯体が、NADHの光触媒酸化反応において効果的であること、特に緑色および赤色の波長下での活性が示されました。また、錯体M-1とM-2がそれぞれB-DNAおよびG-四重鎖構造との相互作用において異なる挙動を示し、特にM-2はKit1およびh-Teloオリゴヌクレオチドの安定化に高い効果を持つことが明らかになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、錯体のDNAとの相互作用メカニズムや、特定のDNA構造に対する選択性の向上についての詳細な解析が必要です。また、錯体の光触媒活性のさらなる向上や、他の生物学的および医学的応用への展開も重要な未解決問題として残されています。これらの問題に対処することで、より効果的かつ選択的な光触媒システムや、新たな治療薬の開発につながる可能性があります。
title:
Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
author:
Luca, Salassa, Alessio , Terenzi, Virginia , Martinez-Martinez, Giampaolo, Barone, Elixabete , Rezabal, Romina , Carballo, German Eduardo , Pieslinger, Lander , Gaztelumendi, Laura, Marretta, Maria Jesus , Móran Plata
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-08dkm-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Reconciling predicted and measured viscosity parameters in high concentration antibody solutions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、治療用抗体の開発中におけるモノクローナル抗体（mAb）溶液の粘度予測の正確さを向上させることでした。特に、高濃度での粘度が治療薬の開発や患者の安全性に重要な影響を与えるため、早期の薬物開発段階で大量の分析試料を必要とせずに粘度を予測する方法を見つけることが重要でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、9種類の抗IL-8 IgG1分子と内部プロジェクト資産を用いて、異なるmAb試験濃度領域での粘度予測とフィッティングモデルの能力を実証しました。これにより、mAbの粘度-濃度プロファイルを測定するためのデータが得られました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、修正されたRoss-Minton方程式と指数成長方程式を用いて、高い適合度を示す粘度プロファイルのフィッティングが可能であることを明らかにしました。これにより、低濃度での測定からの外挿に警告を発するとともに、超高濃度での粘度予測において低濃度測定や記述子が一般化や予測に適さないことが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、特定の抗原を標的とする抗体シリーズに対して、解析濃度範囲の選択と特定の粘度モデル予測の重要性をさらに探求することが挙げられます。また、超高濃度での粘度予測に対する一般化可能で正確な方法の開発も重要な課題です。
title:
Reconciling predicted and measured viscosity parameters in high concentration antibody solutions
author:
Georgina Bethany, Armstrong, Aisling, Roche, William, Lewis, Zahra, Rattray
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vk935?rft_dat=source%3Ddrss

Serinophospholipids: A third type of natural phospholipid discovered in a thermophilic bacterium
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、生物が生成するリン脂質の多様性についての理解を深めることでした。従来、生物が生成するリン脂質はグリセロリン脂質またはスフィンゴリン脂質のいずれかであると考えられていましたが、この研究では、それ以外に第三のタイプのリン脂質（セリノリン脂質）が存在することを示すことを目的としていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、熱好きな細菌Limisphaera ngatamarikiensis NGM72.4Tから得られたセリノリン脂質の代謝物を分析するためのデータを使用しました。主要なセリノリン脂質代謝物としてN,O-ジアシルセリンホスホ-N-メチルエタノールアミンとN,O-ジアシルセリンホスホエタノールアミンが同定され、これらはリン脂質の総質量の最大38%を構成していることが示されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、リン脂質の多様性がこれまで考えられていた2つのバックボーンパラダイムを超えることが示され、新たにセリノリン脂質という第三のタイプが存在することが明らかになりました。また、これらのセリノリン脂質は、従来のバクテリアのグリセロリン脂質とは異なるバックボーン立体化学を持っていることも示され、リン脂質の進化に関する理解を新たな方向へ導きました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
セリノリン脂質がどのような生物学的機能を持つのか、また他の生物種での存在や多様性についての研究が必要です。さらに、セリノリン脂質の生合成経路や調節機構についての詳細な解析が求められます。これにより、リン脂質の進化や機能についてのより深い理解が進むことが期待されます。
title:
Serinophospholipids: A third type of natural phospholipid discovered in a thermophilic bacterium
author:
Benji, Compton, Mikhail, Vyssotski, Kirill, Lagutin, Andrew, MacKenzie, Kevin, Mitchell, Arran, Stewart, Dawn, Scott, Matthew, Stott
date:
2024-07-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6mr3t?rft_dat=source%3Ddrss

Long Oligos: Direct Chemical Synthesis of Genes with up to 1,728 Nucleotides
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、従来の化学合成法では最大200塩基までとされていたオリゴヌクレオチドの合成限界を超え、より長いオリゴヌクレオチドを合成する方法を開発することでした。特に、800塩基のグリーンフルオレセントプロテイン(GFP)遺伝子と1,728塩基のΦ29 DNAポリメラーゼ遺伝子の合成が可能になることを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、ガラスウールやガラスビーズといった滑らかな表面での合成を行い、新たなキャッチング・バイ・ポリマライゼーション(CBP)法を用いて粗製混合物から全長のオリゴヌクレオチドを分離する手法を用いました。合成された長いオリゴヌクレオチドは、クローニングとサンガー配列決定によって特性評価が行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、従来の合成法では達成が困難だった800塩基以上の長いオリゴヌクレオチドの合成が可能となりました。これにより、合成生物学や遺伝子編集、タンパク質工学などの分野での応用が期待されます。また、滑らかな表面での合成が立体障害を減少させ、合成エラーも大幅に削減するという新たな発見もありました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この新しい合成法によって長いオリゴヌクレオチドの合成は可能となりましたが、合成効率やコストの面での最適化、さらに長いオリゴヌクレオチドへの拡張、具体的な応用分野での実用化など、解決すべき課題はまだ多く残されています。これらの課題に対処することで、さらに広範な応用が可能となるでしょう。
title:
Long Oligos: Direct Chemical Synthesis of Genes with up to 1,728 Nucleotides
author:
Shiyue, Fang, Yipeng, Yin, Reed, Arneson, Yinan, Yuan
date:
2024-07-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zb7vk?rft_dat=source%3Ddrss

Therapeutic synthetic anion transporters
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、生物学的に有用なアニオントランスポーターの例を報告し、特に抗生物質や抗菌活性、抗がん活性、またはチャネロパシー（例えば、嚢胞性線維症）の治療可能性を持つアニオンフォアなどの活性を持つアニオントランスポーターを紹介することでした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、最近報告されたアニオントランスポーターの例を文献から集め、それらが持つ生物学的活性に焦点を当てたデータを使用しています。具体的な実験データや詳細な分子構造のデータが使用されたかどうかの詳細は記載されていませんが、選択的でターゲット指向のアニオントランスポーターに関する議論も含まれていることが示されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文は、アニオントランスポーターが持つ様々な生物学的活性についての理解を深めることに貢献しました。特に、抗生物質や抗菌活性、抗がん活性を持つアニオンフォアの例を通じて、これらの分子がどのようにして生物学的プロセスに影響を与える可能性があるかを示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、これらのアニオントランスポーターのメカニズムをより詳細に理解し、特に病気の治療においてどのように応用できるかを明らかにする必要があります。また、より選択的で効果的なアニオントランスポーターの開発も重要な課題です。さらに、これらのトランスポーターが人体や環境に与える影響についての安全性の評価も必要とされます。
title:
Therapeutic synthetic anion transporters
author:
Philip Alan, Gale, Elba, Feo
date:
2024-07-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4ps0k?rft_dat=source%3Ddrss

The origin of pressure resistance in deep-sea
lactate dehydrogenase
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、深海生物のタンパク質が高圧環境でどのようにして変性から保護されているかという生化学的なメカニズムを解明することでした。具体的には、アミノ酸置換がどのようにして圧力抵抗性を引き起こすのか、その物理化学的なメカニズムを明らかにすることが目標でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、分子動力学シミュレーションを用いて、深海のアビサルグレナディア（C. armatus）から得られた圧力適応型乳酸脱水素酵素と、浅瀬の大西洋タラ（G. morhua）から得られたものとを比較しました。さらに、アルケミカル熱力学統合とアルキメディアン変位法を使用して、タンパク質の圧力抵抗がそのネイティブ状態の熱力学的安定化によるものか、または変性状態の体積の増加によるものかを決定しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、アミノ酸置換が折りたたまれたタンパク質を不安定化するものの、圧力適応型タンパク質の圧縮性の増加を通じて圧力抵抗が達成されることが明らかにされました。これにより、深海生物のタンパク質が高圧下でどのように機能するかの一端を理解することができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
アミノ酸置換が具体的にどのような物理化学的変化を引き起こし、それがどのように圧力抵抗性に寄与しているのかの詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。さらに、他の深海生物のタンパク質においても同様の現象が観察されるかどうか、またその進化的適応がどのように進んでいるのかについても、今後の研究課題として残されています。
title:
The origin of pressure resistance in deep-sea
lactate dehydrogenase
author:
Heather, Wiebe, Simon, Maguire, Savannah, Mercer
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3g44k?rft_dat=source%3Ddrss

Molecular modeling of luciferyl adenylate deprotonation in the active site of Photinus pyralis luciferase
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ホタルの発光生物発光の分子メカニズム、特にルシフェリルアデニレート分子のC4炭素原子の脱プロトン化の分子メカニズムを明らかにすることでした。これは、ホタルの発光に関与するルシフェラーゼタンパク質の活性部位でのルシフェリンクロモフォアの酸化反応に関連しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、古典的な分子動力学シミュレーションと量子力学/分子力学（QM/MM）計算を用いてデータを生成しました。これにより、タンパク質内の酸素結合空洞の存在や、His245残基との直接的な相互作用が欠如している変異体形態におけるプロトン伝達の機構などが明らかになりました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、ホタルのルシフェラーゼの野生型において、His245残基が適切なプロトン受容体であることをQM/MM計算で確認しました。また、変異体形態においては、水分子から成るプロトンワイヤーが新たなプロトン伝達メカニズムとして機能することを示しました。これにより、アミノ酸プロトン受容体が欠如している場合の生物発光の可能性についての理解が深まりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、他のルシフェラーゼタンパク質や異なる生物種における発光メカニズムの解明が必要です。また、プロトンワイヤーを介したプロトン伝達メカニズムのさらなる詳細な解析や、これが生物発光に与える影響の具体的な理解も重要な課題です。
title:
Molecular modeling of luciferyl adenylate deprotonation in the active site of Photinus pyralis luciferase
author:
Maria, Khrenova, Igor, Polyakov
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8nj9k?rft_dat=source%3Ddrss

Incubation of Amyloidogenic Peptides in Reverse Micelles Allow Active Control of Oligomer Size and Study of Protein–Protein Interactions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、アミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体の構造と動態を研究する際に直面する問題、特にそれらの集合体の一時的な性質による課題を解決することでした。また、クラシカルな核生成理論を参照しながら、さまざまな核生成メカニズムについての概観を提供し、アミロイド性ペプチドを逆ミセル（RMs）でインキュベートする利点を示すことも目的としています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文の具体的なデータの詳細は記載されていませんが、一般的にはアミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体のサイズ調節を容易にするための逆ミセル（RMs）の使用に関連するデータや、これらの集合体間のタンパク質間相互作用を探るためのデータが使用されている可能性があります。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、アミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体のサイズを調節する手法として逆ミセル（RMs）の使用が有効であることが示されました。また、RMsを使用することで、これらの集合体間のタンパク質間相互作用を探る新たな方法が提供され、アミロイド性ペプチドの研究における新たな視点が開かれました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、逆ミセル（RMs）を用いて脳組織由来のオリゴマー集合体を準備する可能性の検討や、これらの病理種に対して増強された効力を持つモノクローナル抗体の開発が進められるべきです。また、逆ミセルを使用した研究方法が実際の病理状態にどのように応用されるか、その効果や安全性の評価も重要な課題となります。
title:
Incubation of Amyloidogenic Peptides in Reverse Micelles Allow Active Control of Oligomer Size and Study of Protein–Protein Interactions
author:
Han-Wen, Chang, Chien-I, Yang, Jerry Chun Chung, Chan
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l6hs1-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、疾患関連タンパク質の標的分解を促進する新しい治療法であるプロテオリシス標的キメラ（PROTAC）を用いて、クラスIIbヒストンデアセチラーゼ（HDACs）6および10の選択的分解剤を設計、合成、および生物学的評価を行うことでした。これらのHDACsは、特定の病気の進行に関与していると考えられていますが、これまで選択的に分解する手法が確立されていませんでした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、HDAC6およびHDAC10の両方を阻害する既知の化合物であるTubastatin Aとそのリングオープンアナログを出発点として使用しました。これらの化合物を、PROTACリンカーを用いてセレブロンリクルーターであるポマリドマイドおよびフェニルグルタリミドと結合させ、新しい分解剤AP1を合成しました。AP1のHDAC6およびHDAC10に対する分解能力（DC50値）や選択性、細胞毒性などのデータが評価されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、クラスIIb HDACsであるHDAC6およびHDAC10を選択的に分解する新しい化合物AP1が発見されました。AP1は、クラスIのHDAC1/8やクラスIIaのHDAC4を分解することなく、クラスIIb HDACsに対して高い選択性を示しました。これにより、特定のHDACsを標的とする新たな治療戦略の可能性が開かれました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
AP1の低細胞毒性は有望な結果を示していますが、実際の治療応用に向けては、さらに詳細な安全性評価や効果の検証が必要です。また、AP1の作用機序や分解産物の生物学的影響についての理解を深めること、他のHDACクラスや他の疾患モデルでの有効性の検証も重要な課題です。さらに、治療効果を高めるためのAP1の改良や、他のタンパク質分解剤との併用療法の開発も考えられます。
title:
Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
author:
Finn Kristian, Hansen, Shiyang, Zhai, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl, Lukas, Jacobi, Dominika Ewa , Pieńkowska, Jan, Gerhartz, Rabea, Voget, Michael, Gütschow, Felix, Meissner, Radosław P. , Nowak, Christian, Steinebach
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ngppg?rft_dat=source%3Ddrss

Coiled Coil Peptide Tiles (CCPTs): Multivalent Peptide Macrocycles for Expanding the Coiled Coil Assembly Toolkit
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、新しい多価ペプチドマクロサイクル（96メール）を設計し合成することによって、コイルドコイルアセンブリの「ツールキット」を拡張することでした。これらのペプチドは複数の直交コイルドコイルペプチドドメインを含んでおり、これによりモジュラーで応答性のあるバイオナノマテリアルを設計する可能性が広がります。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、円偏光二色性（CD）研究、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、分析用高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）、および蛍光消光試験を用いて、さまざまなCCPT複合体の包括的な生物物理学的特性評価を行いました。さらに、分子動力学（MD）シミュレーションを用いて、CCPTとその複合体の構造ダイナミクスについて分子レベルの洞察を提供しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、合成戦略を用いて新しい多価ペプチドマクロサイクルを設計・合成することに成功し、コイルドコイルドメイン間の直交共局在を確認することで、コイルドコイルベースの建築ブロックのレパートリーを拡大しました。これにより、新しいトポロジーと設計可能な分子間インターフェースを通じて、コイルドコイルアセンブリの風景を広げる可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、CCPTの設計をさらに改善し、その構造と安定性を最適化するための原子レベルの相互作用に関するより深い理解が必要です。また、新しいCCPT世代の設計指針を提供するために、さらなる分子動力学シミュレーションと実験的検証が求められています。
title:
Coiled Coil Peptide Tiles (CCPTs): Multivalent Peptide Macrocycles for Expanding the Coiled Coil Assembly Toolkit
author:
Andrea, Merg, Anthony, Perez, Adekunle, Adewole, Daphney, Sihwa, Michael, Colvin
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-70rz1?rft_dat=source%3Ddrss

Herbal-based nanosystems: A novel drug-delivery treatment procedure against neurodegenerative disorders
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、神経障害（NDs）の治療における主要な障壁である血液脳関門（BBB）を越える方法を見つけることでした。特に、ナノテクノロジーとフィトメディシンを組み合わせて、薬剤の有効性を高め、細胞摂取を改善し、脳への選択的配送と分布を最適化することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、ナノテクノロジーを用いた様々なナノマテリアル（リポソーム、ナノミセル、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子など）と、天然物質（クルクミン、ケルセチン、ギンコビロバ、ニゲラ・サティバなど）から派生したナノ粒子の効果に関するデータを用いています。これらのデータを基に、神経障害の治療におけるナノテクノロジーの利用可能性と進歩を議論しています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、ナノテクノロジーとフィトメディシンの組み合わせが、神経障害の治療において薬剤の脳への配送を改善し、有効性を高めることができることを示しました。これにより、薬剤の安定性が向上し、副作用のリスクが減少するとともに、薬物動態が強化される可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、ナノテクノロジーとフィトメディシンを用いた治療法の臨床試験を行い、その安全性と効果をさらに検証する必要があります。また、さまざまな神経障害に対する特定のナノ粒子の選択性や配送メカニズムの最適化も重要な課題です。
title:
Herbal-based nanosystems: A novel drug-delivery treatment procedure against neurodegenerative disorders
author:
Ashok, Aspatwar, Ranajit , Nath, Ratul , Bhowmik, Rajesh , Jesudasan
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hh95h-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring the applications of formulation-based drug development strategies in neurological disorders using artificial intelligence and machine learning approaches
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、中枢神経系（CNS）の疾患における治療法の開発における困難、特に血液脳関門や高い薬剤リスク評価の障壁を乗り越えることでした。さらに、AI技術を用いて、これらの神経学的疾患の診断、管理、および予後予測を革新することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、大規模なデータセットを活用しています。これらのデータセットには、生物活性、毒性、物理的・化学的特性、製剤品質、および薬物-標的相互作用の予測に関するデータが含まれていると考えられます。これにより、AIアルゴリズムが効率的にデータを分析し、解釈し、未知の事実を予測することが可能になります。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文は、AI、特に機械学習（ML）と深層学習（DL）を活用することで、CNS疾患の複雑な問題に対処し、薬物開発のプロセスを加速する方法を提供しました。具体的には、新薬設計、構造ベースの薬物設計、リガンドベースの薬物設計、ADMET予測、薬物リパーパシングなどの分野でのMLアルゴリズムの役割を明らかにしました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
AIの実用的な応用を強化するための重要な課題が依然として存在します。これらの課題を克服するためには、より広範なデータの収集と解釈可能なAIシステムの開発が必要です。これにより、CNS薬物開発における画期的な進歩への道が開かれるでしょう。
title:
Exploring the applications of formulation-based drug development strategies in neurological disorders using artificial intelligence and machine learning approaches
author:
Ashok, Aspatwar, Ranajit , Nath, Ratul , Bhowmik, Rajesh , Jesudasan
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-21hd2?rft_dat=source%3Ddrss

A multidimensional network-based approach to elucidate the molecular mechanism underlying tuberculosis and HIV coinfection
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、結核（TB）とヒト免疫不全ウイルス（HIV）の共感染という重大なグローバルヘルスの課題に対して、新しいバイオインフォマティクスのアプローチを用いて包括的な理解を深めることでした。具体的には、感染症や自己免疫疾患、免疫・炎症反応、心血管障害、代謝プロセスに関連する重要な経路を特定し、効果的な薬剤候補を特定するためのロバストな機械学習ベースの定量的構造活性関係（ML-QSAR）モデルを開発することでした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、多次元グラフベースのクラスタリング方法論を用いて、感染症や自己免疫疾患、免疫・炎症反応、心血管機能障害、代謝プロセスに関連するデータを分析しました。さらに、環境因子としてのヒ素、大気汚染物質、一酸化炭素の影響を分析するために、これらの因子がTB/HIV共感染の進行と発生に与える影響に関するデータも利用しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究では、TB/HIV共感染に関連する重要な病理経路を特定し、S5105プロアントシアニジンが炎症バイオマーカーTNF、IL1B、IFNGの有望な調節剤として機能することを明らかにしました。また、大気汚染物質が心血管健康や神経合併症に与える影響を評価し、これらの環境因子が免疫機能の低下や疾病進行にどのように寄与するかについての理解を深めることができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、特定された薬剤候補の臨床試験を行い、その安全性と有効性をさらに検証する必要があります。また、環境因子とTB/HIV共感染の関連をさらに詳しく調査し、具体的な予防策や治療法の開発につなげることが求められます。さらに、新たなバイオマーカーや治療標的の同定に向けた研究も重要です。
title:
A multidimensional network-based approach to elucidate the molecular mechanism underlying tuberculosis and HIV coinfection
author:
Ashok, Aspatwar, Ratul, Bhowmik, Sagar Singh , Shyamal, Rajarshi , Ray, Fabrizio , Carta, Claudiu T. , Supuran, Seppo , Parkkila
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-smh4c?rft_dat=source%3Ddrss

Transmembrane DNA Sequence Signaling via Hybridization
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、リポソーム膜を越えて分子通信を可能にする新しいトランスメンブレンシグナリングメカニズムを探求することでした。具体的には、DNAハイブリダイゼーションを利用して、脂質膜を通じて分子レベルでの通信を実現するシステムの開発が目指されていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、コレステロール基を持つ単一鎖DNA（ssDNA）を「Driver」として設計し、これを巨大一層リポソーム（GUVs）にアンカーさせました。Driverは、シグナル配列を運ぶ補完的なssDNA「Packet」とハイブリダイズし、このハイブリダイゼーションによりDNAシーケンスが脂質膜を越えて輸送されることで内部の蛍光シグナルが引き起こされるシステムを使用しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、DNAハイブリダイゼーションを利用して脂質膜を越えて分子通信を行う新しいメカニズムが確立されました。このシステム「Chabashira」と名付けられたものは、GUVs内でのDNAシーケンスの転送と情報処理を効果的に促進することを実証しました。これにより、複雑で区画化された分子通信の可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、このシステムの効率性や応用範囲をさらに拡大することが挙げられます。また、実際の生物学的システムや医療応用においてどのように利用できるかの検討も必要です。さらに、他の分子やシグナル伝達パスウェイとの統合や相互作用に関する研究も重要です。
title:
Transmembrane DNA Sequence Signaling via Hybridization
author:
Shin-ichiro, Nomura, Kai, Yoshida, Keita, Abe, Yusuke, Sato, Ibuki, Kawamata, Richard James, Archer, Hideaki T., Matsubayashi, Shogo, Hamada, Satoshi, Murata
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-571kp?rft_dat=source%3Ddrss

Sphingosine pathway as a possible druggable target for pain management
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、神経痛の治療における新たな薬剤の発見に向けて、S1P受容体を標的とする戦略がどのように有効であるかを探求することでした。特に、リウマチ性関節炎患者の血漿中や炎症部位で高濃度に見られるS1Pとその関連受容体の役割を詳細に解析することが目標でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、リウマチ性関節炎患者の血漿サンプルを用いてS1Pの濃度を測定し、また、S1P受容体の発現パターンを調べるために遺伝子発現分析を行いました。さらに、動物モデルを使用してS1P受容体を標的とした治療薬の効果を評価する実験も行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、S1P受容体が神経痛の発症において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。特に、S1P受容体を標的とする薬剤が神経痛の治療に有効である可能性が示され、新たな治療法の開発に向けた基礎データが提供されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、S1P受容体を標的とする薬剤の安全性と有効性をさらに詳細に調べること、また、様々なタイプの神経痛に対する効果の違いを解明するための臨床試験が必要です。さらに、S1P受容体のサブタイプに特異的な薬剤の開発も重要な研究テーマとなります。
title:
Sphingosine pathway as a possible druggable target for pain management
author:
Sharada Prasanna, Swain
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dp7gz?rft_dat=source%3Ddrss

A Nano size COVID-19: Human death and Asymptomatic mechanism
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、COVID-19ウイルスのスパイクタンパク質がどのようにしてヒトのヘモグロビンと相互作用し、その結果として酸素輸送機能を失わせるかを解明することでした。また、非毒性の金属イオンを用いてスパイクタンパク質との複合体を形成し、ウイルスの感染力を阻害する可能性についても検討することが目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、スパイクタンパク質の構造とその長さ、ヘモグロビンとの相互作用、および金属イオンとの複合体形成能力に関するデータを用いました。具体的には、スパイクタンパク質の長さが20nmであること、ヘモグロビン内のFe3+/Fe2+との相互作用、さらには非毒性の金属イオン（具体的な金属種は記載されていませんが）とスパイクタンパク質との複合体形成の可能性についてのデータが用いられています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、COVID-19ウイルスのスパイクタンパク質がヘモグロビンの鉄イオンと複合体を形成し、その結果ヘモグロビンの酸素輸送機能が損なわれる可能性があることが明らかにされました。さらに、非毒性の金属イオンを用いてスパイクタンパク質と複合体を形成し、ウイルスの感染能力を阻害する可能性が示唆されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、どの非毒性の金属イオンがスパイクタンパク質と最も効果的に複合体を形成できるかを特定する必要があります。また、この複合体形成が実際にウイルスの感染力をどの程度阻害するかの効果を評価するための詳細な生物学的および臨床的研究が必要です。さらに、他のコロナウイルスとの比較研究も行うことで、スパイクタンパク質の構造と機能の違いを明らかにし、より効果的な治療法や予防策の開発につなげることができます。
title:
A Nano size COVID-19: Human death and Asymptomatic mechanism
author:
Kannan, Chellapandian, G., Vidhyalakshmi, K. Karthika, devi, S. Senthur, selvi, M. , Krishnaveni
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vzssl?rft_dat=source%3Ddrss

Facile Access to Hindered Ethers via Photoinduced O-H Bond Insertions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、妨げられた（tertiary）アルコールとポリフルオロ化されたアルコールからなるジアルキルエーテルの合成において直面する課題を解決することでした。これらのアルコールの体積が大きいため、またポリフルオロ化されたアルコールの求核性が低いために、合成が困難であり、競合する副反応も多く発生し、反応性が低下するという問題がありました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、多様な妨げられたアルコールやポリフルオロ化アルコールをそれぞれの対応するエーテルに変換する方法を開発し、実際にこれらのアルコールを用いた反応の例を示しています。また、フェノール、H2O、チオール、シラノール、トリブチルスズヒドライドなど他の求核剤が反応に耐えうることも示されています。さらに、市販薬のグラムスケール合成や複雑な分子の修飾の例も示されており、実用性が検証されています。詳細な機構研究によって、重要な中間体や反応機構が明らかにされています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、光誘導された手法を用いて、シングレットカルベンの場での形成とO-H挿入反応を経て、妨げられたエーテルおよびポリフルオロ化エーテルへのアクセスが可能になりました。これにより、従来の方法では困難であった多様な妨げられたアルコールやポリフルオロ化アルコールからのエーテル合成が実現でき、新しい合成経路が開拓されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この論文では多くの進歩が達成されましたが、さらに反応条件の最適化、反応の選択性の向上、さらには他の難易度の高い構造への応用など、研究の余地が残されています。また、環境への影響を考慮した持続可能な方法の開発も重要な課題です。
title:
Facile Access to Hindered Ethers via Photoinduced O-H Bond Insertions
author:
Xinyu, Han, Yu, Zhang, Dong, Li, Dinggang, Wang, Jinxin, Wang, Shao-Fei, Ni, Shoubhik, Das, Wei-Dong, Zhang, Xin, Luan
date:
2024-07-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hbsbj?rft_dat=source%3Ddrss

Discovery of VEGFR-2 Inhibitors employing Junction
Tree Variational Encoder with Local Latent Space
Bayesian Optimization and Gradient Ascent Exploration
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、VEGFR-2活動を確実に制限するための新しい分子構造を発見することでした。VEGFR-2はタンパク質チロシンキナーゼファミリーに属しており、新しい治療薬の対象として非常に重要です。FDAによる新薬の承認が進む中、VEGFR-2を標的とする小分子の化学空間を探索することが急務とされています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、初期データセットに対するローカルベイズ最適化と、VEGFR-2を標的とする9つのFDA承認済み薬に対する勾配上昇法を組み合わせた潜在空間の最適化を利用しました。これにより、493個の未知の小分子が得られました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、VEGFR-2の活動を抑制する可能性のある新しい小分子の生成に成功しました。生成された分子の抑制能力は、予測されたpIC50値と結合親和性を用いて評価され、QSARモデルと分子ドッキングによってその有効性が確認されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、新たに生成された小分子の臨床試験に向けたさらなる評価や、これらの小分子の安全性や副作用に関する詳細な研究が必要です。また、他のタンパク質チロシンキナーゼに対する抑制効果や、疾患治療への応用可能性についても検討する必要があります。
title:
Discovery of VEGFR-2 Inhibitors employing Junction
Tree Variational Encoder with Local Latent Space
Bayesian Optimization and Gradient Ascent Exploration
author:
Tuyen Ngoc, Truong, Thanh-An, Pham, Van-Thinh, To, Hoang-Son Lai, Le, Phuoc-Chung Van, Nguyen, The-Chuong, Trinh, Tieu-Long, Phan, Gia-Bao, Truong
date:
2024-07-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-18mqh?rft_dat=source%3Ddrss

Rational exploration of 2,4-diaminopyrimidines as DHFR inhibitors active against Mycobacterium abscessus and Mycobacterium avium, two emerging human pathogens
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、非結核性抗酸菌症（NTM）に関連する重篤な肺疾患に対して、効果的な治療法が乏しいという問題を解決することでした。具体的には、現在の治療法が複数の薬剤を長期間使用する必要があり、しばしば効果が不十分であるため、新たな薬剤候補の開発が求められていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、マラリアのDHFR阻害剤であるP218に基づいて設計された新しい化合物「8」と呼ばれる2,4-ジアミノピリミジンの薬理学的特性と活性を評価するためのデータを使用しました。この化合物は、精製されたDHFR酵素および主要なNTM種であるミコバクテリウム・アビウムとミコバクテリウム・アブセススの全細胞培養に対する活性を示しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、新しいDHFR阻害剤「8」がNTMに対して有効であることを示し、これまでのグラム陰性細菌用のDHFR阻害剤がマイコバクテリアのDHFRに対して効果がなかった問題を解決しました。これにより、NTM感染症に対する新たな治療薬候補として「8」の可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、化合物「8」のin vitro（試験管内の実験）での有効性は確認されましたが、in vivo（生体内での実験）での有効性と安全性を検証する必要が残されています。また、長期間の使用における耐性発達の可能性や、他のNTM種に対する効果の範囲も今後の研究で明らかにする必要があります。
title:
Rational exploration of 2,4-diaminopyrimidines as DHFR inhibitors active against Mycobacterium abscessus and Mycobacterium avium, two emerging human pathogens
author:
Rafael, Couñago, Matheus, Meirelles, Vitor , Almeida, Jaryd , Sullivan, Ian , de Toledo, Caio, dos Reis, Micael , Cunha, Rachael , Zigweid, Abraham, Shim, Banumathi, Sankaran, Elijah, Woodward, Steve, Seibold, Lijun, Liu, Mohammad, Mian, Kevin, Battaile, Jennifer, Riley, Christina, Duncan, Frederick , Simeons, Liam , Ferguson, Kevin , Read, Scott , Lovell, Bart , Staker, Marcel , Behr, Ronaldo , Pilli
date:
2024-07-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6rn7j?rft_dat=source%3Ddrss

Anti-Schistosomal Activity and ADMET Properties of 1,2,5-Oxadiazinane-Containing Compound Synthesized by Visible-Light Photoredox Catalysis
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、生物系内での未探索の振る舞いと合成プロトコルが不完全である飽和窒素含有複素環体1,2,5-oxadiazinaneを小分子に組み込むことで、新しい抗住血吸虫症薬のクラスを発見することでした。特に、既存の抗住血吸虫症薬であるプラジカンテル（PZQ）は、溶解性が悪く、苦味があり、代謝安定性が低いという重大な欠点を持っているため、これらの問題を解決する新しい化合物の開発が必要でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、1,2,5-oxadiazinane誘導体の合成法を開発し、その化合物の生物活性を評価するために、光レドックス経路を利用した[3+3]光環化付加反応の機構的研究を行いました。また、新しい化合物がPZQに匹敵する生物活性を持ちながら、より優れた溶解性を示すことを確認するための生物学的データも使用されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、1,2,5-oxadiazinaneを核とする新しい抗住血吸虫症化合物が開発され、PZQの持つ問題点である溶解性の悪さと代謝安定性の低さを改善することができました。また、新しい合成方法が提案され、それによって様々な1,2,5-oxadiazinane誘導体が効率的に合成される道が開かれました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、新しく開発された1,2,5-oxadiazinane誘導体のさらなる生物学的評価や、他の生物学的ターゲットに対する応用可能性の探求が挙げられます。また、合成プロセスのさらなる最適化や、より広範な基質範囲に対応するための研究も必要とされています。
title:
Anti-Schistosomal Activity and ADMET Properties of 1,2,5-Oxadiazinane-Containing Compound Synthesized by Visible-Light Photoredox Catalysis
author:
Kennosuke, Itoh, Hiroki, Nakahara, Atsushi, Takashino, Aya, Hara, Akiho, Katsuno, Yuriko, Abe, Takaaki, Mizuguchi, Fumika, Karaki, Shigeto, Hirayama, Kenichiro, Nagai, Reiko, Seki, Noriko, Sato, Kazuki, Okuyama, Masashi, Hashimoto, Ken, Tokunaga, Hitoshi, Ishida, Fusako, Mikami, Kofi Dadzie, Kwofie, Hayato, Kawada, Bangzhong, Lin, Kazuto, Nunomura, Toshio, Kanai, Takeshi, Hatta, Naotoshi, Tsuji, Junichi, Haruta, Hideaki, Fujii
date:
2024-07-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rh4m7?rft_dat=source%3Ddrss

Biosynthesis of Brevinic Acid from Lawsone
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、メナキノン経路（men）におけるブレビン酸の直接的な生合成前駆体が不確かであるという問題を解決することでした。ブレビン酸は提案されていた製品の一つですが、その生合成経路における直接的な前駆体が明確でなかったのです。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、E. coliからブレビン酸を分離し、法ソンとホモシステインから非酵素的に生成されることを確認しました。さらに、中間段階でのアセチル化またはリン酸化が関与していることを示しました。また、以前に仮説されていた前駆体DHNAと比較して、活性化された法ソン誘導体との反応がより速く、選択的で、完全なターンオーバーを示すことを非酵素的アッセイで比較しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ブレビン酸の生合成が法ソンから始まるという新しい提案が支持されました。これにより、ブレビン酸の直接的な生合成前駆体が不確かであった問題が解決され、ブレビン酸のコスト効率の良い大規模合成が可能になります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究ではブレビン酸の非酵素的形成が確認されたものの、具体的な酵素的経路がまだ確認されていません。今後は、ブレビン酸の生合成に関与する酵素の同定やその機能の解明に取り組む必要があります。これにより、生合成経路のより詳細な理解が進み、効率的な生産技術の開発につながる可能性があります。
title:
Biosynthesis of Brevinic Acid from Lawsone
author:
Tobias, Gulder, Maximilian, Hohmann
date:
2024-07-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hz7qm?rft_dat=source%3Ddrss

Photochemical synthesis of natural membrane lipids in artificial and living cells
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、自然界に存在する多様なリピッドを、穏やかで非酵素的な方法で合成できるかどうかという未解決の問題を解決することでした。特に、生命に似た人工細胞の開発や、生細胞内でのリピッド機能の新たな探求方法を開拓することが期待されています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、可視光駆動の光レドックス化学を利用して水中での非生物的リピッド形成を実証するデータを用いました。具体的には、ラジカル媒介による炭化水素の尾部と極性のある単鎖前駆体の結合により、酵素的に形成されたリピッドと同一のリピッドを生成するデータが示されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、非酵素的かつ穏やかな条件下で自然界のリピッドを合成することが可能であることが示されました。これにより、リピッドの多様性を模倣し、人工細胞の発展や生細胞のリピッド機能の探求が可能になるという問題が解決されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、この方法を用いて、より複雑な生物活性リピッドの合成や、特定の生物学的プロセスにおけるリピッドの役割を解明するための研究が必要です。また、リピッド合成における光レドックス触媒の効率や選択性の向上、さらには実際の生体系でのリピッド合成の応用可能性についても検討する必要があります。
title:
Photochemical synthesis of natural membrane lipids in artificial and living cells
author:
Peng, Ji, Alexander, Harjung, Caroline, Knittel, Alessandro, Fracassi, Jiyue, Chen, Neal, Devaraj
date:
2024-07-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pv90m?rft_dat=source%3Ddrss

Targeting the NOT9 subunit of the CCR4-NOT complex inhibits mRNA deadenylation
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、mRNAの安定性と翻訳活性を低下させるポリ(A)尾の除去（デアデニル化）を阻害することにより、mRNAの安定性を向上させる方法を開発することでした。具体的には、デアデニル化過程を主に制御するCCR4-NOT複合体に対する強力な化学的阻害剤が稀であるため、この複合体の活動を阻害する新たな阻害剤の同定と最適化を行うことが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、NOT9と結合するRNA結合タンパク質（RBPs）がCCR4-NOT複合体を介してmRNAのデアデニル化を促進する機構を利用しました。また、NOT9と結合する進化的に保存された(C)NOT9結合モチーフ（CBM）を出発点として、NIP-2と呼ばれる高親和性のステープルペプチドを同定しました。さらに、NIP-2とNOT9の共結晶構造を取得し、点突然変異によるペプチドの最適化を行いました。最適化されたペプチドは細胞内での高い細胞透過性を示しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、CCR4-NOT複合体のデアデニル化活動を阻害することに成功し、対象mRNAのポリ(A)尾の長さを増加させることが可能となりました。これにより、mRNAの安定性を増加させる新たな方法として、デアデニル化阻害剤の利用が実証されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くのmRNA種に対するデアデニル化阻害剤の効果を検証し、細胞内での安全性や効率的なデリバリーシステムの開発が挙げられます。また、長期的な影響や副作用に関する詳細な研究も必要です。これにより、デアデニル化阻害剤を用いた治療法の臨床応用に向けた基盤が整えられるでしょう。
title:
Targeting the NOT9 subunit of the CCR4-NOT complex inhibits mRNA deadenylation
author:
Peter, 't Hart, Sunit, Pal, Ilja, Gordijenko, Stefan, Schmeing, Somarghya, Biswas, Yasemin, Akbulut, Raphael, Gasper
date:
2024-07-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g3vzg?rft_dat=source%3Ddrss

Para-hydrogen induced polarization NMR and NAD(P)H-fluorescence lifetime imaging synergistically reveal enzymatic and thus metabolic changes in human tumor cells upon NAMPT inhibition: a proof-of-principle.
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、細胞内の代謝経路を生きた細胞で研究するために、NAD(P)H-FLIMとMRスペクトロスコピーの相乗効果を利用することでした。細胞が増殖する際には、NAD(P)+/NAD(P)Hという電子受容体の再生が持続的に高い需要がありますが、これを生きた細胞で分析することは依然として困難であったため、これを解決する手法を提案することが目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、RAMOS細胞を用いて、NAD+「サルベージ経路」の律速酵素であるNicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)をFK866で阻害し、その結果としてNAD+の減少と細胞増殖の低下を観察しました。また、NAD(P)H-FLIM分析を通じて、NAMPT阻害によるNAD(P)H依存的な代謝活動の増加やNADPH oxidase活性の増加、乳酸脱水素酵素（LDH）活性の減少を示すデータを収集しました。さらに、MRを用いて実時間でピルビン酸から乳酸への変換のシグナル強化フラックスの減少を測定しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、生きた細胞内での代謝経路を時空間的に理解するための新しい手法が提案され、実際にそれを用いてNAD+代謝経路の変化と細胞増殖の関係を明らかにすることができました。NAD(P)H-FLIMとMRスペクトロスコピーの相乗効果により、細胞内の代謝活動の変化を詳細に観察することが可能となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、特定の代謝経路の変化を詳細に追跡する手法を確立しましたが、他の多くの代謝経路や異なる細胞タイプでの応用、さらにはこれらの代謝変化が細胞の機能や疾患状態にどのように影響するかについての理解は依然として未解決の問題として残されています。将来的には、これらの技術を用いてさらに多様な生物学的問題に対処することが求められます。
title:
Para-hydrogen induced polarization NMR and NAD(P)H-fluorescence lifetime imaging synergistically reveal enzymatic and thus metabolic changes in human tumor cells upon NAMPT inhibition: a proof-of-principle.
author:
Dieter, Kube, Lea Marie, Jeude, Ruth, Leben, Yonghong, Ding, Gabriele, Stevanato, Stefan, Glöggler, Raluca, Niesner
date:
2024-07-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l9f24?rft_dat=source%3Ddrss

Automated Analysis of Interfaces, Interactions and Self-Assembly in Soft Matter Simulations
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ソフトマターと生物大分子の研究において必要とされる分子動力学シミュレーションから得られる大量の高次元データを効果的に解析し、複雑な材料や分子プロセスにおける原子レベルのメカニズムを明らかにすることでした。具体的には、シミュレーションデータの解析に適用される複雑なアルゴリズムを用いて、意味のある分子スケールの理解を抽出するための高品質で自動化された計算ワークフローの必要性に対処することです。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、ソフトマターと生物大分子の分子動力学シミュレーションから生成される高次元のデータを用いました。これには、界面、分子間相互作用（リングリングスタッキングを含む）、自己組織化の調査を行うためのデータが含まれています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、分子動力学シミュレーションの解析を自動化し、再現可能な方法で行うための新しいシミュレーション解析ツールを導入することで、複雑なアルゴリズムを用いた解析の難しさを克服しました。PySoftKソフトウェアパッケージに含まれるこれらのツールにより、ユーザーが簡単にこれらのアルゴリズムを適用できるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多様な分子プロセスや材料に対応できるように、分析ツールを拡張・改善する必要があります。また、シミュレーションデータのさらなる高速処理や、より詳細な分子メカニズムの解明を目指すための新しいアルゴリズムの開発が求められています。これにより、ナノテクノロジーやバイオテクノロジーにおける新たな予測理解を実現することができるでしょう。
title:
Automated Analysis of Interfaces, Interactions and Self-Assembly in Soft Matter Simulations
author:
Christian D., Lorenz, Alejandro, Santana-Bonilla, Robert M., Ziolek, Raquel, Lopez-Rios de Castro
date:
2024-07-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1lbpg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Quantitative photoacoustic spectral transformations in theranostic Solid Lipid Nanoparticles labelled with increasing concentrations of a Photoacoustic NIR BODIPY
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、固体脂質ナノ粒子（SLNs）に特別に設計された近赤外線吸収BODIPY染料（BY-aniline-Palm）を封入することにより、光音響（PA）イメージング用にラベル付けされた最初のSLNsを作成することでした。この研究は、薬物デリバリーシステムとしてのSLNsの機能を拡張し、イメージング対照剤としての使用可能性を探ることを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、光吸収とPAスペクトルの変化を追跡するために、BY-aniline-Palmの濃度を変化させたSLNsのサンプルを用いました。また、PA信号生成効率（PGE）を定量的に評価するために、包括的かつ定量的なPA分光研究が行われました。さらに、異なる環境温度での測定を含む新しい定量的PA分光法が使用されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、SLNsがPAイメージング用の有望なエージェントであることを示し、染料が集合体を形成する傾向があるナノシステムで発生可能な複雑な変化を明らかにしました。また、PGEが顕著な値を示すことが、吸収帯に依存しないSLNの熱弾性膨張によるものであることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
染料の集合体形成がSLNsの性能に与える影響についてのさらなる理解が必要です。また、異なるタイプの薬物や染料との組み合わせによるSLNsの設計とその光音響イメージング性能の最適化に関する研究も重要です。これにより、SLNsを用いた治療診断のさらなる進展が期待されます。
title:
Quantitative photoacoustic spectral transformations in theranostic Solid Lipid Nanoparticles labelled with increasing concentrations of a Photoacoustic NIR BODIPY
author:
Jérôme, Gateau, Clément, Linger, Giulia, Maccini, Rachel, Méallet, Gilles, Clavier, Nicolas, Tsapis
date:
2024-07-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-7c75d-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Seeing Double: Experimental Insights into the Formation, Reactivity, and Crosstalk of Thionitrite (SNO–) and Perthionitrite (SSNO–)
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、生物学的シグナル分子である硫化水素(H2S)と一酸化窒素(NO)の複雑な細胞内経路における役割と相互作用、特にこれらのガスがどのようにしてSNO–（チオニトリート）やSSNO–（パーチオニトリート）などのS/Nハイブリッド種を形成し、その後どのように反応するのか、その基本的な反応化学を理解することにありました。これらのハイブリッド種の性質や特性、形成経路や反応性が十分に理解されていなかったため、これを解明することが主な目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、SNO–とSSNO–の形成経路を探るための実験的洞察を報告しています。具体的には、これらの化合物の生成メカニズムやプロトンを介した相互変換のメカニズムに関する新しいデータが提供されています。また、他の硫黄含有潜在的クロストーク種（例えばカルボニル硫化物(COS)）との新しい反応性モードについてもデータが示されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、SNO–とSSNO–の基本的な反応化学の理解が進みました。特に、これらの化合物の形成経路とプロトンを介した相互変換のメカニズムが明らかにされ、他の硫黄含有化合物との反応性に関する新たな知見が得られました。これにより、H2SとNOの生物学的な相互作用とその複雑な細胞内シグナリング経路における役割のより詳細な理解が可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、SNO–やSSNO–などのS/Nハイブリッド種のさらなる性質や反応性の詳細な解析が必要です。また、これらの化合物が実際の生物学的システムでどのように機能するのか、その生理的プロセスへの具体的な寄与を解明するための研究が求められます。さらに、これらの知見を基にした新たな治療法や診断法の開発も重要な未来の課題となります。
title:
Seeing Double: Experimental Insights into the Formation, Reactivity, and Crosstalk of Thionitrite (SNO–) and Perthionitrite (SSNO–)
author:
Michael, Pluth, Amanda, Davis
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pv3xc?rft_dat=source%3Ddrss

Vibrational Electron Energy Loss Spectroscopy for Zero-Size Labeling of Amino Acids
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、高空間分解能を持つ分子の結合環境を測定する手法として、振動電子エネルギー損失分光法（vibEELS）を用いることで、非天然アミノ酸に選択的にラベルされた機能基のサイト特異的な振動シグネチャを同定することでした。具体的には、メチオニンのトリフルオロ化（炭素-水素（C-H）結合を炭素-フッ素（C-F）結合に変換することによって得られる）の有用性を検討しました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、トリフルオロメチオニン（Tfm）のvibEELスペクトルを用いて、トリフルオロメチル（CF3）機能基の特徴であるC-F伸縮モードを直接記録しました。これを同じサンプルから収集された赤外線スペクトルと比較しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、vibEELSを用いて、非侵襲的な化学的変更を伴うタンパク質のラベルをナノメーターレベルで局所化された振動応答を通じて、高空間分解能で追跡する可能性が示されました。これにより、生物学的経路やタンパク質構造のダイナミクスを電子顕微鏡で研究する新たな方法が提供されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、他の非天然アミノ酸や異なる機能基に対しても同様のアプローチを適用し、その効果や限界をさらに詳細に検討する必要があります。また、vibEELS技術のさらなる改善や精度の向上を図ることで、より広範囲な生物学的サンプルに対する応用可能性を拡大することも重要です。
title:
Vibrational Electron Energy Loss Spectroscopy for Zero-Size Labeling of Amino Acids
author:
Judy, Kim, Emanuela, Liberti, Quentin , Ramasse, Chi-Hang, Fan, Satoshi, Kishigami, Demie, Kepaptsoglou, Ajay, Jha, Adrián, Pedrazo-Tardajos, Alexander, Reifsnyder, Andrew, Baldwin, Benjamin, Davis, Angus, Kirkland, David, McComb
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-09q97?rft_dat=source%3Ddrss

Fuzz testing molecular representation using deep variational anomaly generation
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、分子表現の堅牢性を評価し改善する手法を開発することでした。具体的には、SELFIES（自己参照埋め込み文字列）という分子文字列形式の有効性とその他の文字列表現への変換時の正確性に疑問を投げかけ、その堅牢性を検証することに焦点を当てています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、Variational Auto-Encoder（VAE）という教師なし深層学習モデルを用いて、SELFIESの異常なサンプルを生成しました。これは、SELFIESが別の文字列表現、SMILESに変換される際に常に有効であるという基本的な仮定に疑問を投げかけるためのデータとして使用されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、VAEの潜在空間の特定の領域がSELFIESの仮定に反するサンプルを効果的に生成することを発見しました。これにより、分子表現の信頼性に影響を与える要因をよりよく理解する手助けとなり、分子表現の堅牢性を評価する有効なツールとしてVAEと異常生成アプローチを提案することができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
SELFIES文字列のバージョン2.1.1が無効になる可能性がある理由をさらに探求し、それを改善するための変更を提案することが挙げられます。これは、分子文字列表現に関するさらなる議論を促すことを目指しています。また、潜在空間の組織化とその連続的および放射状の進行がどのように分子表現の信頼性に影響を与えるかをさらに詳細に理解することも重要な未解決の問題です。
title:
Fuzz testing molecular representation using deep variational anomaly generation
author:
Michael J., Keiser, Victor H. R., Nogueira, Rishabh, Sharma, Rafael V. C., Guido
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ffcrs?rft_dat=source%3Ddrss

Enzyme enhancement through computational stability design targeting NMR-determined catalytic hotspots
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、酵素の生物分子特性を改善することで、そのバイオテクノロジーでのポテンシャルを最大限に引き出すことでした。具体的には、触媒活性の向上と安定性の低下という、酵素最適化における活性と安定性の間の相互作用を効率的に対処する方法を示すことです。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、遷移状態類似体結合によって誘導される化学シフトの摂動から触媒ホットスポットを特定し、その後、これらのホットスポットのセットで安定化する突然変異の組み合わせを予測するために計算/系統発生デザイン(FuncLib)を使用しました。さらに、分子シミュレーションを用いて、触媒活性の向上の起源を特定しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、活性と安定性の両方で既に高度に最適化された新規設計のKemp eliminaseに対して、触媒活性を50倍に調整することができました。また、ほとんどのバリアントが著しく高い変性温度と精製収率を示しました。最も効率的なエンジニアリングされたバリアントは、自然界に存在する酵素と同等の触媒効率を持っており、これまでに設計された中で最も優れたプロトン抽象Kemp eliminaseです。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では触媒活性の向上と安定性の向上が達成されましたが、エンジニアリングされた酵素の領域選択性や立体選択性をさらに改善することが今後の課題です。また、人工反応への応用を拡大するための新たなバイオカタリストの設計原理としての動的ガイド付き酵素エンジニアリングの可能性をさらに探求することも重要です。
title:
Enzyme enhancement through computational stability design targeting NMR-determined catalytic hotspots
author:
Shina Caroline Lynn, Kamerlin, Luis I., Gutierrez-Rus, Eva, Vos, David, Pantoja-Uceda, Gyula, Hoffka, Jose, Gutierrez-Cardenas, Mariano, Ortega-Muñoz, Valeria A., Risso, Maria, Angeles Jimenez, Jose M., Sanchez Ruiz
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7xxzg?rft_dat=source%3Ddrss

FeatureDock: Protein-Ligand Docking Guided by Physicochemical Feature-Based Local Environment Learning using Transformer
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、構造ベースの薬物発見において、タンパク質と小分子リガンド間の結合構造を予測する分子ドッキングの課題に取り組むことでした。具体的には、ディープラーニングベースのドッキング手法が結合ポーズを予測する際に高い性能を示しているものの、強力なスコアリング機能を欠いているため、強いインヒビターと弱いインヒビターを効果的に区別することが困難であった問題を解決することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、特定のタンパク質構造から化学的特徴を抽出し、それを用いてリガンドがタンパク質ポケット内で最も結合しやすい位置を示す確率密度包絡線を予測するためにデータを使用しています。具体的には、サイクリン依存性キナーゼ2（CDK2、非活性形）およびアンジオテンシン変換酵素（ACE）に関するデータを使用して、バーチャルスクリーニングにおける性能評価を行っています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、ディープラーニングベースのドッキング手法におけるスコアリング機能の欠如という問題が解決されました。FeatureDockは、Transformerベースのフレームワークを使用してタンパク質-リガンド結合ポーズを正確に予測し、バーチャルスクリーニングのための強力なスコアリング能力を実現しました。さらに、FeatureDockはDiffDock、Smina、AutoDock Vinaと比較して、強いインヒビターと弱いインヒビターを区別する能力が優れていることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
FeatureDockが提供するスコアリング機能と結合ポーズの予測能力にもかかわらず、さらに多様なタンパク質とリガンドの組み合わせに対する適用性を拡大し、より広範な化学的および生物学的多様性をカバーすることが今後の課題です。また、モデルの一般化能力をさらに向上させるための研究も必要です。
title:
FeatureDock: Protein-Ligand Docking Guided by Physicochemical Feature-Based Local Environment Learning using Transformer
author:
Mingyi, Xue, Bojun, Liu, Siqin, Cao, Xuhui, Huang
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dh2rw?rft_dat=source%3Ddrss

Equilibrium and Non-equilibrium Ensemble Methods for Accurate, Precise and Reproducible Absolute Binding Free Energy Calculations
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、薬物発見において絶対結合自由エネルギー（ABFE）の予測が困難であるという問題を解決することでした。ABFEの予測は、アルケミカルな方法を用いても正確に行うことが難しく、そのルーチン的な適用が困難であったため、これを克服することが研究の目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、219のリガンド-プロテイン複合体を含む大規模なデータセットを用いました。これにより、統計的に堅牢な結果を得ることが可能となり、高い精度でABFEの予測を行うことができました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、ABFEの予測においてアンサンブルアルケミカルABFE方法を適用することで、高精度（< 1 kcal/mol）での予測が可能となり、結合自由エネルギーの予測の精度と再現性を大幅に向上させることができました。また、平衡法と非平衡法の比較を行い、平衡法がより正確で迅速で、計算コストが低く、プロトコルが簡単であることを示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この論文では、計算された自由エネルギーの分布が非正規であることが示されており、この結果の意味するところとその影響についてさらに議論する必要があります。また、数千のABFE計算を数時間で実行できるプロトコルを提案していますが、このプロトコルのさらなる最適化や、さまざまなタイプの複合体に対する適用性の検証も今後の課題です。
title:
Equilibrium and Non-equilibrium Ensemble Methods for Accurate, Precise and Reproducible Absolute Binding Free Energy Calculations
author:
Agastya Prakash, Bhati, Shunzhou, Wan, Peter V., Coveney
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sslzp?rft_dat=source%3Ddrss

Choline Oxidase and Choline Ionic Liquids in Biocatalytic Heme Peroxidase Cascades
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、過酸化水素を現場で生成し、ペルオキシダーゼ媒介のバイオカタリシスを燃料とする一方で、ヘム依存酵素の酸化劣化を軽減する方法を開発することでした。特に、コリンベースのイオン液体（IL）を使用して、さまざまな合成シナリオで重要な酸素および窒素含有複素環を生成する新しい方法を提供することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、コリンオキシダーゼ（ChOx）と西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）、カルダリオミセス・フマゴ由来のクロロペルオキシダーゼ（CPO）を組み合わせた酵素カスケードを評価し、異なるコリン添加剤の高濃度に耐える生体触媒システムの能力を調査しました。また、コリンILを基質溶解成分および過酸化水素の源として二重目的で使用することで、重要な酸素および窒素含有複素環を生成するさまざまな合成シナリオを適用しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、コリンオキシダーゼから過酸化水素を生成し、それを利用してペルオキシダーゼ媒介のバイオカタリシスを行うシステムが開発され、ヘム依存酵素の酸化劣化を軽減しながら効率的な酵素反応を実現できることが示されました。また、コリンILを基質溶解成分として利用することで、反応媒体の改善とともに、重要な複素環の合成が可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様なタイプのコリンILを用いたバイオカタリシスの適用範囲を広げること、また、このシステムを用いた他の種類の化学反応や複雑な合成パスウェイへの応用可能性を探ることが挙げられます。これにより、より広範な化学合成への応用が期待されます。
title:
Choline Oxidase and Choline Ionic Liquids in Biocatalytic Heme Peroxidase Cascades
author:
Jan, Deska, Marleen, Hallamaa, Janne M., Naapuri, Rafaela A. L., Silva, Andreia A., Rosatella
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hs1fg?rft_dat=source%3Ddrss

Re-engineering lysozyme solubility and activity through surfactant complexation
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、タンパク質の溶解度、活性、および構造を再工程化するための界面活性剤の化学と制御されたイオンペアリングの使用に関連するタンパク質活性の調節のメカニズムを理解することでした。特に、リゾチームのリポフィリシティを増加させることにより、薬剤送達システムへのエンカプセル化を容易にし、その生物活性を保持または向上させる方法を探求することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、リゾチームと二種類の界面活性剤（SDSとDOSS）との複合体形成に関するデータを使用しました。具体的には、異なる電荷比（4:1、2:1、1:1、1:2、1:4）での複合体形成の効率を評価するためのタンパク質定量試験やゼータ電位測定、リゾチームのリポフィリシティの変化を評価するためのlog D n-octanol/PBS値、生物活性を評価するためのバイオアクティビティ試験、および二次構造解析のためのフーリエ変換赤外分光法と分子動力学シミュレーションを用いました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、リゾチームの溶解度、活性、および構造を調節するための界面活性剤の選択とイオンペアリングの条件の重要性が明らかになりました。SDSはリゾチームの活性部位の二次構造を変化させ、基質へのアクセス性を高めることで、リゾチームの触媒能力を向上させることが示されました。一方、DOSSはリゾチームの本来の機能と構造を保持しつつ、タンパク質のリポフィリック特性を増加させることができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、他のタンパク質や異なる界面活性剤を用いた場合の複合体形成の効果やメカニズムをさらに詳細に調査することが挙げられます。また、複合体が実際の生体内でどのように振る舞うか、そしてそれがタンパク質の機能や安定性にどのように影響するかを理解するためのin vivo研究も重要です。これにより、口腔内バイオセラピューティクスのための新たな製剤戦略の開発につながる可能性があります。
title:
Re-engineering lysozyme solubility and activity through surfactant complexation
author:
Sheiliza, Carmali, Jiaming , Mu, Leran , Mao, Gavin, Andrews
date:
2024-07-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b76v4-v2?rft_dat=source%3Ddrss

A roadmap towards the synthesis of Life
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文は、生命の基本原理を解明し、その独特な特徴である回復力、持続可能性、進化能力を活用することを目的としています。また、合成生物学、システム化学、生物物理学の進歩を通じて、非生物質からの生命の合成に近づくことが目標です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
具体的なデータの詳細は記載されていませんが、研究者たちは細胞成分の組み立てや合成細胞のためのバイオミメティックハードウェアの合成に成功しており、化学反応ネットワークがダーウィン進化の可能性を示しています。これらの実験から得られたデータが用いられている可能性が高いです。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、合成生物学、システム化学、生物物理学の分野での進歩により、合成細胞のためのバイオミメティックハードウェアの合成や化学反応ネットワークを用いた進化の実証が進んでいます。これにより、非生物質から生命を合成する目標に向けた重要なステップが踏み出されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
残されている未解決問題としては、用語や目標の定義、異分野間の協力、倫理的側面や公衆の懸念への対応などがあります。これらの課題への取り組みが、合成生命を実現するための道をさらに開くことになるでしょう。
title:
A roadmap towards the synthesis of Life
author:
Job, Boekhoven, Christine, Kriebisch, Olga, Bantysh, Lorena, Baranda, Andrea , Belluati, Eva , Bertosin, Kun , Dai, Maria , de Roy, Hailin , Fu, Nicola, Galvanetto, Julianne , Gibbs, Samuel , Santhosh Gomez, Gaetano , Granatelli, Alessandra , Griffo, Maria , Guix, Cenk , Onur Gurdap, Johannes , Harth-Kitzerow, Ivar, Haugerud, Gregor, Häfner, Pranay, Jaiswal, Sadaf, Javed, Ashkan, Karimi, Shuzo , Kato, Brigitte, Kriebisch, Sudarshana, Laha, Pao-Wan, Lee, Wojciech, Lipinski, Thomas, Matreux, Thomas, Michaels, Erik , Poppleton, Alexander, Ruf, Annemiek , Slootbeek, Iris , Smokers, Héctor , Soria-Carrera, Alessandro , Sorrenti, Michele, Stasi, Alisdair , Stevenson, Advait , Thatte, Mai , Tran, Merlijn , van Haren, Hidde, Vuijk, Shelley , Wickham, Pablo , Zambrano, Katarzyna, Adamala, Karen, Alim, Ebbe Sloth , Andersen, Claudia, Bonfio, Dieter, Braun, Erwin, Frey, Ulrich, Gerland, Wilhelm, Huck, Frank, Jülicher, Nadanai, Laohakunakorn, Sijbren, Otto, James, Saenz, Petra, Schwille, Kerstin, Göpfrich, Christoph, Weber, L., Mahadevan
date:
2024-07-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tnx83?rft_dat=source%3Ddrss

Affinity-Based Covalent Sialyltransferase Probes Enabled by Ligand-Directed Chemistry
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、シアリルトランスフェラーゼ（ST）という酵素を研究するための化学的ツールが限られていた問題を解決することでした。従来の非共有結合性の阻害剤やプローブでは、これらの重要な酵素の分離やプロファイリングができなかったため、新たな共有結合性プローブの開発が求められていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、新しく開発された共有結合性プローブを用いて、再組成されたシアリルトランスフェラーゼおよびヒト病原体である淋菌（Neisseria gonorrhoeae）由来のネイティブリポオリゴ糖シアリルトランスフェラーゼ（Lst）に対するラベリングの特異性を実証するためのデータが用いられました。これには、ターンオン蛍光特性を持つO-ニトロベンゾキサジアゾール（O-NBD）戦闘部を備えたプローブが使用されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、シアリルトランスフェラーゼを特異的に標識し、その活性をプロファイリングするための新しいクラスの共有結合性プローブが開発されました。これにより、これまでにない詳細なシアリルトランスフェラーゼの研究が可能になり、その生体内での働きをより深く理解することができるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、この新しいプローブ技術をさらに改良し、さまざまなシアリルトランスフェラーゼタイプや他の生物種におけるシアリルトランスフェラーゼの活性と機能を包括的に研究するためのアプローチが必要です。また、これらの酵素の病理学的な役割や機能的な重要性をさらに詳細に解明するための研究も求められています。
title:
Affinity-Based Covalent Sialyltransferase Probes Enabled by Ligand-Directed Chemistry
author:
Tom, Wennekes, Jun Yang, Ong, Erianna I., Alvarado-Melendez
date:
2024-07-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rzqm6?rft_dat=source%3Ddrss

Anticancer activity of 4-aryl-1,4-dihydropyridines
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、環境に優しい方法であるマイクロ波を利用した一鍋式多成分ハンチ合成法により、新しい4-アリール-1,4-ジヒドロピリジン（1,4-DHPs）を合成し、これらが人間のがん細胞株に対してどのような細胞毒性を示すかを評価することでした。特に、これらの化合物ががん細胞に対して選択的に毒性を示すかどうかを検証することが主な焦点でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、合成された22種類の対称および非対称の4-アリール-1,4-ジヒドロピリジン（1,4-DHPs）の細胞毒性を評価するために、3種類の人間のがん細胞株（U-251MG：ヒト膠芽腫、HeLa 229：ヒト子宮頸癌、MCF-7：ヒト乳癌）を用いたデータを使用しました。これに加えて、これらの化合物の細胞毒性が正常なヒト線維芽細胞（GM07492）に対してどの程度影響するかも評価されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、特定の1,4-DHPs（18, 19, 20）がHeLa細胞およびMCF-7細胞に対して有意な細胞毒性を示し、これらの細胞株に対して選択的に作用する可能性があることが明らかになりました。これは、がん治療薬としての新たなリード化合物の発見につながる可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、これらの1,4-DHPsの抗がん効果と選択性をさらに向上させるための化学修飾が必要です。また、他のがん細胞株に対する効果や、実際の動物モデルや臨床試験での効果を評価することも重要です。さらに、これらの化合物の作用機序を詳細に解明することも、効果的ながん治療薬開発には不可欠です。
title:
Anticancer activity of 4-aryl-1,4-dihydropyridines
author:
Antônio, Crotti, Thaís, Oliveira, Jackson, Silva, Tábata, Esperandim, Nathália, Acésio, Denise, Tavares
date:
2024-07-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xdq4m?rft_dat=source%3Ddrss

PySSA: end-user protein structure prediction and visual analysis with ColabFold and PyMOL
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、アミノ酸配列に基づいたタンパク質の折り畳み予測を正確に行う計算手法を進化させることでした。特に、実験室で働く科学者が容易に使用できるように、タンパク質の構造予測とそれに関連する解析機能を組み合わせたユーザーフレンドリーなソフトウェアツールの開発に焦点を当てています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、ColabFoldを用いたタンパク質配列からの構造予測の機能と、PyMOLのオープンソースバージョンを組み合わせたソフトウェアツールPySSAを使用しています。具体的なデータとしては、タンパク質薬であるBone Morphogenetic Protein 2（BMP2）の変異体に関する研究で、BMP2-2Hep-7M変異体の構造予測が行われています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、タンパク質の構造予測を容易に行うためのアクセスしやすいソフトウェアツール、PySSAを開発することで、非専門家でも簡単にタンパク質の構造予測とその解析を行えるようになるという問題を解決しました。また、BMP2-2Hep-7M変異体が受容体と相互作用するアミノ酸残基の空間的な再配置が顕著でないことを示すことにより、その変異体の構造的特性を明らかにしました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多くのタンパク質や変異体に対しての構造予測の精度を向上させること、また予測された構造の生物学的な意義や機能についての解析を深めることが挙げられます。さらに、PySSAのようなツールの普及と教育的な利用を進めることで、より多くの研究者がこれらの先進的なツールを使いこなせるようになることも重要です。
title:
PySSA: end-user protein structure prediction and visual analysis with ColabFold and PyMOL
author:
Achim, Zielesny, Hannah, Kullik, Martin, Urban, Jonas, Schaub, Angelika, Loidl-Stahlhofen
date:
2024-07-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-srx5d?rft_dat=source%3Ddrss

Microbially derived P=S and P=Se bond formation
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、微生物の代謝を利用して化学合成に直接利用する方法を開発することであり、特にP=S結合（Ph3PからPh3PSへの変換）とP=Se結合（Ph3PSeへの変換）の形成に焦点を当てていました。これまで微生物の代謝産物を化学合成に直接利用する例は少なく、その可能性を探ることが狙いです。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、さまざまなバクテリアが中心硫黄代謝と非酵素化学反応を利用して生体内でP=S結合を形成することを示すデータを使用しています。また、これらのバクテリアが微生物によるP=Se結合の形成にも応用可能であることを示す実験結果が含まれています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、微生物の代謝産物が化学合成、特にP=SおよびP=Se結合の形成に直接利用可能であることが初めて示されました。これは、微生物細胞内でのP=S結合形成の生化学的および遺伝学的研究としては初の事例であり、化学合成における微生物代謝産物の利用の新たな可能性を開きました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な化学結合や反応のための微生物代謝の利用方法を開発すること、また、この技術を実際の産業プロセスに適用するための効率化や最適化が挙げられます。さらに、他の微生物種や代謝経路を探索し、より広範な化学合成への応用を目指すことも重要です。
title:
Microbially derived P=S and P=Se bond formation
author:
Stephen , Wallace, Connor, Trotter, Rory, Gordon, Samantha, Law
date:
2024-07-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9nbm?rft_dat=source%3Ddrss

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