31）なぜ高齢者は免疫力が低下しているのか：免疫老化とテロメラーゼ
体がみるみる若返るミトコンドリア活性化術31
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【正常細胞は分裂できる回数に限界がある】
ヒトの正常細胞の分裂回数は50回程度が限界と言われています。1960年代にアメリカの生物学者レオナルド・ヘイフリック（Leonard Hayflick）は、培養した正常細胞の分裂回数には限界があることを発見しました。
人間の胎児から取り出した線維芽細胞を培養すると次第に分裂の速度が落ちて、約50回の分裂回数が限界で、いくら栄養物質や増殖を促進する物質を加えても分裂することはできずに最後は死んでしまいます。
一方、成人の人間から取り出した線維芽細胞の分裂できる回数はその年齢に応じて減少していることも明らかになっています。すなわち、細胞の中には細胞の分裂した回数をきちんと数える装置があって、ある回数を過ぎると細胞は死を向かえるプログラムが働き出すのです。
このように、正常な細胞が分裂できる回数には限界があることを「ヘイフリックの限界（Hayflick Limit）」と言います。ヒトの正常細胞の分裂回数は約50回が限界ということで、それ以上は分裂できないので、寿命があるということになります。
図：ヘイフリックの実験。赤ん坊や成人や老人の皮膚から線維芽細胞を採取してシャーレで培養すると、年齢が若い個体から採取した細胞ほど多く分裂できる。赤ん坊の細胞の方が老人より多く分裂できるが、赤ん坊の細胞もやがて細胞分裂を停止して死滅する。細胞の分裂回数はヒトの場合は約50回が限界で、これ以上は分裂できない。これをヘイフリック限界という。
【細胞分裂するたびにDNAのテロメアが短くなる】
細胞の分裂回数に限界を設けているのが遺伝子の末端のテロメアの存在です。染色体DNAの末端部分にはTTAGGGという配列が多数繰り返された構造がみつかりテロメアと名付けられました。この6塩基のリピート部分には遺伝情報が入っていないので、無くなっても遺伝子の発現には問題ない部分です。しかし、テロメアが無くなると細胞はDNAの複製ができなくなります。
DNAは２本の鎖状で、それぞれの鎖を鋳型にして新しいDNA鎖を合成します。新しい鎖を作るとき、DNAポリメラーゼという酵素が鋳型のDNA上を移動しながら、新生DNAを作ります。この酵素が鋳型のDNAに結合するためには、まずプライマーとよばれるRNAが鋳型のDNAの末端に結合する必要があります。
DNAポリメラーゼはRNAプライマーに結合し、そこから新生DNAの合成を開始します。その際、プライマーが結合した鋳型DNAの末端部は複製されません。そのため、細胞分裂でDNAを複製するたびに、染色体のDNA末端は少しづつ切れて短くなっていきます。
短くなっても問題ないように、最初から遺伝情報とは関係なく必要のないDNA配列（TTAGGGの繰り返し配列）がテロメアとして存在しているのです。しかし、テロメアの長さに限界があるので、いずれはテロメアが無くなると、もはや細胞分裂ができなくなります。
図：染色体の末端にはテロメアという構造があり（①）、この部分のDNAはTTAGGGという配列が多数繰り返されている（②）。細胞分裂するたびに、このテロメア部分のDNAは短くなり（③）、テロメアが無くなった時点で、細胞はそれ以上に分裂することができなくなる（④）。
生殖細胞や幹細胞（骨髄の造血細胞や消化管粘膜上皮細胞のように細胞回転が早い細胞を供給している細胞）やがん細胞のように無限に分裂できる細胞もありますが、これはテロメアを延ばすことができるテロメラーゼという酵素が働いて、テロメアの長さを維持しているからです。普通の細胞にはテロメラーゼ活性はほとんどありません。
高齢者ほど感染症に罹りやすく、重症化率や死亡率が高くなることが知られています。最近の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）でも高齢者が重症化のリスクが高いのは免疫力が低下しているからです。
免疫系の老化性の機能低下の原因として、高齢者では細胞のテロメアが短縮しており、リンパ球などの免疫細胞の増殖が制限されることが主な原因になっています。
【テロメア短縮が免疫老化を引き起こす】
免疫システムは病原体やがん細胞から生体を守る働きを担っています。この免疫システムは自然免疫と獲得免疫に分けられます。
自然免疫は先天的に備わった免疫で、微生物などに特有の分子パターンを認識して異物を攻撃します。マクロファージや好中球には細菌などの病原体に共通した情報を認識できる受容体を細胞表面に持っていて病原体を認識して貪食します。さらにマクロファージはナチュラルキラー細胞を活性化します。
一方、獲得免疫は，後天的に外来異物の刺激に応じて形成される免疫です。高度な抗原特異性と免疫記憶を特徴とします。（下図）。
図：細菌やウイルスなどの病原菌に対して好中球やマクロファージやナチュラルキラー（NK）細胞が排除する。抗原による感作の必要のない第一次防衛機構が「自然免疫」となる（①）。病原菌の抗原が樹状細胞に取り込まれ（②）、抗原を貪食した樹状細胞はリンパ節に移動して抗原の情報をT細胞やB細胞に渡して活性化し（③）、病原菌に対する抗原特異的な免疫応答によって病原菌を排除する（④）。この抗原特異的な免疫応答が「獲得免疫」となる（⑤）。
病原微生物が侵入したり、何らかの原因で炎症が起こると、血管から顆粒球や単球などが遊走して来ます。このように炎症反応によって集まってきたり、あるいは組織に常在していた樹状細胞やマクロファージは、侵入した細菌やウイルス粒子、あるいは死滅した細胞の死骸や断片などを取り込み、リンパ液の流れに沿って所属リンパ節に移動します。
樹状細胞やマクロファージは取り込んだタンパク質を分解し、その結果産生されたペプチド（アミノ酸が数個から数十個つながったもの）をMHC（major histocompatibility complex：主要組織適合抗原複合体）分子の上に提示します。
活性化した樹状細胞はリンパ節で手当たりしだいにナイーブT細胞（まだ一度も活性化されたことのないT細胞）とくっつきあって、何かを確かめます。ナイーブT細胞はその表面にT細胞抗原認識受容体（TCR）を持っています。樹状細胞の表面に提示されたMHC＋抗原ペプチドとピタッとくっつく受容体（TCR）をもったナイーブT細胞と出会うと、そのT細胞を活性化します。
抗原を提示して活性化している樹状細胞にはCD80/86という補助刺激因子が発現しており、T細胞のCD28と結合し、刺激を送ります。さらに、活性化した樹状細胞はサイトカインを放出しており、ナイーブT細胞はそれを浴びることになります。
このようにTCRを介するシグナルとCD28を介する補助刺激とサイトカインによる刺激を同時に受けたTリンパ球は初めて活性化し、TCRの特異性を保ったままで分裂・増殖して自らのクローンを増やします。
CD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）は、Th1またはTh2のパターンを示すサイトカイン産生細胞へと分化します。CD8陽性T細胞（キラーT細胞）は成熟し、細胞質内にパーフォリンやグランザイムなどを含んだ細胞傷害顆粒を持つエフェクター細胞になります。
エフェクター細胞はリンパ節を離れ、胸管を経て循環血液中へと流れ込み、血流に従って全身を巡ります。炎症の起こっている組織から産生されるサイトカインやケモカインなどの作用でエフェクターT細胞は炎症部位に集まり、病原菌やがん細胞の攻撃に参加します。
図：病原菌（細菌やウイルスなど）に由来する抗原（①を未熟樹状細胞（②）が取り込んで成熟して抗原を提示するとき（③）、MCH（major histocompatibility complex：主要組織適合抗原複合体）分子にペプチド抗原を載せて細胞傷害性T細胞やヘルパーT細胞に提示する（④）。このとき、MCH+ペプチド抗原にぴったり結合するTCR（T細胞受容体）を持つT細胞は、補助刺激因子（CD28とCD80/86など）や樹状細胞から放出されるサイトカインの働きで活性化され、がん抗原を認識するT細胞がクローン性に増殖し（⑤）、病原菌を抗原特異的に攻撃する（⑥）。
この様に病原菌に対してリンパ球が抗原特異的に攻撃する場合、T細胞やB細胞などのリンパ球がクローン性に増殖する必要があります。「リンパ球のクローン性増殖」とは、ターゲットとなる病原菌に特異的に反応するリンパ球が細胞分裂を繰り返して同じ細胞を増やすことです。
リンパ球のテロメアが短く、例えば10回しか分裂できないと2の10乗（210）の細胞数は1024個です。1000個程度のリンパ球では病原菌やがん細胞に十分な抗原特異的な攻撃はできません。
20回の細胞分裂（220）で約100万個です。30回の細胞分裂（230）で約10億個です。
リンパ球がクローン性に増殖する場合、テロメラーゼ活性が亢進して、細胞分裂が継続できるように働いていますが、高齢になるとリンパ球のテロメラーゼ活性は低下しています。テロメラーゼ活性が低下していると、抗原に特異的なリンパ球のクローン増殖に限界があります。これが、高齢者が感染症やがんの発症が多いことの理由の一つです。病原菌やがん細胞を排除する免疫細胞のクローン性の増殖が十分にできないためです。
人間の個人間では白血球のテロメア長（LTL）に顕著な違いがあります。この違いは通常、性別、人種/民族、受胎時の父方の年齢、および環境暴露の特異な影響に起因します。
あるコホート研究では白血球のテロメア長が短いと、肺炎による入院のリスクが高く、感染に関連する死亡のリスクが高いことが報告されています。インフルエンザワクチン接種後の免疫反応に関する別の研究では、Bリンパ球のテロメア長が長い人は、Bリンパ球テロメアが短い人と比較して、より強力な抗体反応を示しました。
つまり、COVID-19のワクチン接種を受けても、白血球のテロメア長が短い体質の人や高齢者は、抗体が十分にできない可能性があることを示唆しています。
白血球テロメア長に関する疫学データでは、加齢、肥満、男性、白人、アルコール依存症、アテローム性動脈硬化、糖尿病、感染症、心血管疾患が白血球テロメア長の短縮と関連することが報告されています。
このようにテロメアの長さが様々な要因で影響を受け、寿命に影響することが指摘されています。高齢者になってもこの免疫機能が良好に保持されている人は、90歳代や100歳代の超高齢が達成できます。逆にいうと、90歳代以上に長生きしたければ、免疫機能を良好な状態に維持することが必要条件になるということです。
【テロメラーゼ活性とミトコンドリア活性を亢進すると免疫老化を改善できる】
通常、１回の細胞分裂で、テロメアから50から100塩基分が失われてテロメアが短縮していきます。テロメアの短縮が限界に達すると、細胞はもはや分裂することが出来なくなります。
テロメラーゼ（telomerase）はテロメアの末端にTTAGGGのリピート配列を付加することで染色体DNAの末端を維持する酵素です。テロメラーゼは逆転写酵素活性を持つヒト・テロメラーゼ逆転写酵素（human telomerase reverse transcriptase ：TERT）と、テロメアリピートの鋳型として機能するRNA要素（テロメラーゼRNA要素：TERC）から構成されます。
テロメラーゼRNA要素（telomerase RNA component: TERC）はテロメラーゼによるテロメアの複製（逆転写）の際の鋳型として機能します。脊椎動物型TERC配列の50位付近に存在するCCCUAA配列が鋳型として機能します。
図：ヒト・テロメラーゼ複合体はヒト・テロメラーゼ逆転写酵素（human telomerase reverse transcriptase ：TERT）とテロメラーゼRNA要素（telomerase RNA component ：TERC）、dyskerin、リボヌクレオプロテイン（GAR1, NHP2, NOP10）から構成される。テロメラーゼRNA要素（TERC）がRNAテンプレートとなってテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）がテロメアの末端にDNAヌクレオチドを追加してテロメアを伸長する。シェルテリン複合体（Shelterin complex）はテロメアを保護し、テロメラーゼ活性を制御する。
テロメラーゼ活性が低い細胞は、細胞分裂ごとにテロメアの短縮が進み、やがてヘイフリック限界と呼ばれる細胞分裂の停止が起きます。テロメラーゼは、ヒトでは生殖細胞・幹細胞・がん細胞などでの活性が認められ、それらの細胞が分裂を継続できる性質に関与しています。
このことから、テロメラーゼ活性を高めることは細胞の分裂寿命の延長による抗老化療法となり、免疫老化を防げます。
【黄蓍（オウギ）はテロメラーゼを活性化して細胞を若返らせる】
黄耆はマメ科のキバナオウギおよびナイモウオウギの根で、病気全般に対する抵抗力を高める効果があります。体表の新陳代謝や血液循環を促進し、皮膚の栄養状態を改善する効果や、細胞の代謝機能を増強し、再生肝におけるDNA合成を促進するなどの作用も報告されています。
黄耆に含まれる様々なトリテルペンサポニンはマクロファージやリンパ球を活性化して、細胞性免疫や抗体産生を高める効果があります。
サポニンというのは、本来は、水に混ぜて振ると、石けんのように持続性の泡を生ずる化合物群に付けられた名称です。サポニンの名前は泡を意味する「シャボン（サボン）」に由来します。
サポニンは構造的にはトリテルペンやステロイドに糖が結合した配糖体の一種です。糖の部分は水酸基が多く親水性であるのに対して、非糖部（トリテルペンやステロイド）は疎水性の性質を持ちます。同じ分子内に親水性と疎水性という両極端な性質をもった部分構造が共存していることになり、この構造的特徴が緩和な界面活性様作用をもたらし、体内で様々な薬効を発揮します。
図：マメ科のキバナオウギおよびナイモウオウギの根を乾燥して刻んだ生薬を黄耆という。黄耆には様々な種類のトリテルペン・サポニンや多糖類を含み、多彩な薬理作用を示す。
この黄耆から精製されたTA-65という成分が、テロメラーゼの活性を亢進してテロメアを伸ばす作用が報告されています。TA-65の本体はシクロアストラゲノール（Cycloastragenol）という成分です。このTA-65をマウスの餌に補給すると、がんの発生率を高めることなく、正常細胞のテロラーゼ活性を刺激してテロメアの長さを伸ばすという報告があります。この成分は米国ではサプリメントとして販売されています。
さらに、ミトコンドリア機能も加齢とともに低下します。ミトコンドリアの量を増やしたり、機能を活性化するサプリメントなどを併用すると、免疫老化を抑制し、新型コロナウイルスをはじめ感染症の発症や重症化を予防できます。さらにがんの予防にも有効です（下図）。
図：加齢に伴ってテロメアが短縮し（①）、リンパ球（T細胞やB細胞など）のクローン増殖能が低下して免疫機能が低下する（②）。これを免疫老化（Immunosenescence）と言う（③）。生薬の黄耆はテロメラーゼ活性を亢進し（④）、テロメア短縮を阻止する（⑤）。免疫細胞のミトコンドリアを活性化する薬やサプリメントとしてメトホルミン、ベザフィブラート、メラトニンなど多くのものがある（⑥）。これらを利用すると免疫老化を抑制し、がんや感染症の発症や進展を抑制できる。
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