74) スペルミジンとプテロスチルベンの抗老化・寿命延長作用

体がみるみる若返るミトコンドリア活性化術74

ミトコンドリアを活性化して体を若返らせる医薬品やサプリメントを解説しています。

【スペルミジンとレスベラトロールはオートファジーを誘導して寿命を延ばす】

　以下のような論文があります。

Autophagy mediates pharmacological lifespan extension by spermidine and resveratrol.（オートファジーは、スペルミジンとレスベラトロールによる薬理学的寿命延長を仲介する）Aging (Albany NY). 2009 Dec 23;1(12):961-70.

スペルミジンは酵母、線虫、ハエの実験系で寿命を延ばすことが示されており、そのメカニズムとしてオートファジーの誘導が指摘されています。
同様にレスベラトロールも、様々な生物の細胞でオートファジーを誘導し、寿命を延ばす効果が報告されています。

スペルミジンとレスベラトロールの寿命延長効果がオートファジー誘導と関連することは、遺伝子操作や薬物によってオートファジーを起こらなくした細胞ではスペルミジンとレスベラトロールの寿命延長効果が認められなくなることから証明されています。
つまり、この論文はスペルミジンとレスベラトロールによる細胞保護作用と抗老化作用はオートファジーの誘導を介して発揮されるということを報告しています。

この論文はフランスの国立衛生医学研究所（INSERM）からの報告で、グイド・クレーマー
（Guido Kroemer）の研究室からの報告です。グイド・クレーマーは、細胞死におけるミトコンドリアの役割の理解に貢献してきた細胞生物学者で、ヨーロッパの複数の科学アカデミーのメンバーであり、細胞生物学で最も高く引用されている著者の一人です。

最近は、オートファジーやスペルミジンの研究も行なっています。
したがって、スペルミジンとレスベラトロールの抗老化作用と寿命延長効果にオートファジーの誘導が重要であるというこの論文の結論は信頼性が高いと思います。

【スペルミジン補充は老化を抑制し、寿命を延ばす】

　ポリアミンは２つ以上のアミノ基（-NH2）を持つ物質で体内でアミノ酸から合成されます。体内には20種類以上のポリアミンが存在しますが、代表的なポリアミンとして スペルミジン，スペルミン，プトレシンが挙げられます（下図）。

図：ポリアミンは２つ以上のアミノ基（-NH2）を持つ。

ポリアミンはすべての動物やヒトの細胞内で，成長期に盛んに合成されます。核酸やタンパク質の合成を促進する作用があります。ポリアミンがないと細胞は増殖ができません。ポリアミンはアミノ基によるプラスの電荷で核酸類と強く結合しており、核酸の立体構造の維持に関与すると考えられています。生体内では前立腺、膵臓、唾液腺など、精子や酵素を作る組織に多く含まれます。

さらに、スペルミジンは発毛促進作用、抗炎症作用に基く動脈硬化抑制作用など様々な機能を合わせ持っています。髪の毛や爪の成長を促進し、艶を促進するので、美容やアンチエイジング（抗老化）のサプリメント素材としても注目されています。

スペルミジンの外来性の補給は、酵母、線虫、ハエ、マウスなどの多くの種において寿命と健康寿命を延ばします。人間でも、スペルミジンレベルは加齢とともに低下し、内因性スペルミジン濃度の低下と加齢に伴う生体機能低下との関連の可能性が示唆されています。食事からのスペルミジンの摂取が多いと寿命が延びることが複数の疫学研究で明らかになっています。以下のような報告があります。

Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study.（スペルミジン摂取量の増加は死亡率の低下に関連している：人口ベースの前向き研究）Am J Clin Nutr. 2018 Aug 1;108(2):371-380.

【要旨の抜粋】
背景： いくつかの動物モデルにおいて、スペルミジンの投与が生存率を増加することが示されている。

目的： 食事中のスペルミジン含有量とヒトの死亡率との間の潜在的な関連性を検討した。
方法： この住民参加の前向きコホート研究には、45〜84歳の829人の参加者が含まれ、その49.9％が男性であった。食事は、1995年、2000年、2005年、および2010年に栄養士が実施した食物摂取頻度アンケート（2540項目の評価）を繰り返して評価された。1995年から2015年までの追跡調査中に、341人が死亡した。

結果： すべての原因による死亡率（1000人年あたりの死亡数）は、スペルミジン摂取量が少ない下位3分の１の群が40.5（95％信頼区間：36.1〜44.7）、中央の3分の１の群が23.7（95％信頼区間：20.0〜27.0）、摂取量の多い上位3分の１の群が15.1（95％区間：12.6〜17.8）であった。年齢、性別、およびカロリー摂取量を調整した20年間の累積死亡率はスペルミジン摂取量が少ない下位3分の１の群が0.48（95％信頼区間：0.45〜0.51）、中間の群が0.41（95％信頼区間：0.38〜0.45）、摂取量の多い上位3分の１の群が0.38（95％信頼区間：0.34〜0.41）であった。
スペルミジン摂取量が平均から１-SD（標準偏差）の増加当たりの、年齢、性別、カロリー比を調整した全死因死亡のハザード比は0.74（95％信頼区間：0.66〜0.83; P <0.001）であった。
スペルミジン摂取量の上位3分の1と下位3分の1の群の間の死亡リスクの差は、5.7歳（95％信頼区間：3.6〜8.1歳）の年齢差に相当するものであった。

結論： 私たちの調査結果は、スペルミジンが豊富な食事が人間の生存率の増加に関連しているという概念に疫学的な支持を与えている。

スペルミジンの摂取量が多いと、45歳以上の集団で、20年間の死亡率が半分以下になることを示唆しています。スペルミジンを多く摂取すると、５歳以上も延命する可能性を示唆しています。

【スペルミジンはオートファジーを促進して組織・臓器を若返らせる】

　オートファジーはタンパク質を分解して細胞内で再利用するリサイクル・システムとして重要です。一般に、加齢に伴いオートファジー反応が低下します。老化した組織や臓器においてオートファジー反応が低下すると、機能不全ミトコンドリアが効率的に除去されなくなります。機能不全のミトコンドリアは活性酸素の産生を増やすことで組織の酸化傷害が亢進します。
スペルミジンはオートファジーを促進することが明らかになっています。

細胞内のタンパク質は絶えず分解して新しいタンパク質と入れ替わっています。このタンパク質の若返りに重要な役割を担っているのがオートファジーという現象です。 　

オートファジー（Autophagy）という用語はギリシャ語の「自分」（オート；auto）と「食べる」（ファジー：phagy）を組み合わせた用語で、文字通り「自分を食べる」という意味を持ちます。日本語では「自食作用」と訳されています。オートファジーは細胞内の一部を少しづつ分解する細胞内のリサイクルのようなものです。

定期的な断食（絶食）や継続的なカロリー制限を行うと体が若返ります。その理由は断食やカロリー制限をするとオートファジーが亢進して、細胞が若返るからです。

オートファジー (Autophagy) は細胞内タンパクや小器官を二重の脂質膜で包み込み、これをリソソームに輸送して分解する仕組みです。

細胞が飢餓条件下におかれると、細胞質に隔離膜と呼ばれる扁平な小胞が現れます。その後、膜は細胞質内の異常タンパク質や細胞内小器官を取り込みながら伸長し、先端どうしが融合して、オートファゴソームが形成されます。 オートファゴソームがリソソームと融合して内包物は分解されます。自己消化で得られたアミノ酸や脂肪酸などは栄養源として再利用されます（下図）。

図：小胞体から分離した隔離膜と呼ばれる扁平な小胞が現れ（①）、異常なタンパク質や細胞内小器官を取り込む（②）。その後、膜は細胞質を取り込みながら伸長し、先端どうしが融合して、オートファゴソームが形成される（③）。 オートファゴソーム内にはミトコンドリアなどの大きな細部内器官も含まれる。オートファゴソームがリソソームと融合すると（④）、内包物は分解される（⑤）。自己消化で得られたアミノ酸、脂肪酸、核酸は栄養源として再利用される（⑥）。

細胞は栄養飢餓に陥るとオートファジーにより細胞質内のタンパク質や小器官（ミトコンドリアや小胞体など）の一部を分解および再利用し、細胞の生存に必要なエネルギーやアミノ酸を得ています。

さらに、オートファジーを使い老廃物や損傷したミトコンドリア、病原体、異常タンパク質を除去しており、それにより神経変性疾患、がん、糖尿病、心不全、各種の炎症や感染症など、さまざまな疾患の発症を抑制していることが明らかになっています。つまり、オートファジーは細胞内の老化した成分を除去して細胞を若返らせる作用があります。断食が細胞を若返らせるメカニズムもオートファジーの亢進が重要です。

オートファジーが抑制されると腫瘍が発生しやすくなります。これは、細胞内に異常タンパク質や不良ミトコンドリアが蓄積することが引き金になると考えられています。

スペルミジンの外来性補給は、マウスを含むさまざまなモデル生物の加齢および加齢性疾患にさまざまな有益な効果を発揮します。たとえば、スペルミジンの摂食は寿命を延ばし、心臓と神経を保護し、抗腫瘍性免疫応答を刺激し、メモリーT細胞形成を刺激することで免疫老化を回避する効果があります。

これらの老化防止効果の多くは、オートファジーの活性化を通じてタンパク質恒常性を確保するスペルミジンの能力と関連があると考えられています。スペルミジンは、オートファジーの主要な負の調節因子の1つであるEP300を含むいくつかのアセチルトランスフェラーゼの阻害を通じてオートファジーを誘発します。

オートファジーを起こしにくくする遺伝子改変は、寿命に対するスペルミジンの有益な効果を無効にします。これはスペルミジンの寿命延長効果がオートファジーの活性化が関与していることを意味します。
以下のような報告があります。

Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine.（天然ポリアミンスペルミジンによる心臓保護と寿命延長）Nat Med. 2016 Dec; 22(12): 1428–1438.

マウスを使った実験で、スペルミジンの投与は、心臓のオートファジー、マイトファジー、およびミトコンドリアの呼吸を強化し、心筋細胞の機械的弾性特性を改善することを報告しています。心臓機能の改善効果はオートファジーが起こらないように遺伝子改変したマウスでは認められなかったので、オートファジーの活性化がスペルミジンによる心臓機能の活性化に必須であることを明らかにしています。

【レスベラトロールは長寿遺伝子サーチュインを活性化する】

　植物は、外敵（病原菌など）や過酷な外的環境（紫外線や熱や重金属など）に打ち勝つために、様々な生体防御物質を合成しています。植物体に病原菌や寄生菌が侵入したときに植物細胞が合成する抗菌性物質をファイトアレキシン（phytoalexin）と言います。

アンチエイジング（抗老化）の領域で注目されているレスベラトロール（Resveratrol）もファイトアレキシンの一つです。レスベラトロール（Resveratrol）はスチルベン合成酵素（stilbene synthase）によって合成されるスチルベノイド（スチルベン誘導体）の一種です。

気候変動やオゾン、日光、重金属、病原菌による感染などによる環境ストレスに反応して合成されます。赤ぶどうの果皮や赤ワインに多く含まれています。その他、ラズベリー、ブルーベリー、マルベリー（桑の実）、イタドリなどにも含まれます。

図：レスベラトロールは気候変動やオゾン、日光、重金属、病原菌による感染などによる環境ストレスに反応して合成されるポリフェノールの一種。赤ぶどうの果皮や赤ワインに多く含まれている。その他、ラズベリー、ブルーベリー、マルベリー（桑の実）、イタドリなどにも含まれている。

レスベラトロールは1939年に発見されていますが、その健康作用が報告されるようになったのは1990年代に入ってからです。

フランス人はチーズやバターや肉類やフォアグラなど動物性脂肪を多く摂取しているのに、他の西欧諸国と比べて心臓病の死亡率が低いことが知られており、これは「フレンチパラドックス」と呼ばれています。
その理由として、赤ワインに豊富に含まれるポリフェノール類による抗酸化作用が指摘され、特にレスベラトロールの効果が注目されました。

レスベラトロールの抗酸化作用や心臓保護作用や動脈硬化予防効果などの観点からの研究は1993年頃から報告されるようになり、赤ワインに含まれるレスベラトロールの抗酸化作用や血小板凝集抑制作用がフレンチパラドックスの原因であると考えられるようになりました。
その後の研究でレスベラトロールのユニークな作用機序が次々と明らかになり、その一つが長寿遺伝子「サーチュイン」を活性化するという作用です。
寿命を延ばす確実な方法としてカロリー制限があります。カロリー制限は、栄養不良を伴わない低カロリー食事療法で、霊長類を含む多岐にわたる生物種において老化を遅延させ、寿命を延長させることが知られています。

このカロリー制限のときに活性化されて寿命延長と抗老化作用に関与するのがサーチュイン遺伝子です。このサーチュイン遺伝子を活性化する作用がレスベラトロールにあることが2003年のNatureに報告されました。（Nature. 2003 Sep 11;425(6954):191-6.）

マウスに高脂肪・高カロリー食を与えると寿命が短くなりますが、このときレスベラトロールを摂取させると寿命の短縮が防げるという報告が2006年のNatureにハーバード大学の研究グループから発表されています。(Nature. 2006 Nov 16;444(7117):337-42.)

2006年にはレスベラトロールがサーチュイン１（SIRT1）とPGC-1αを活性化することによってミトコンドリア機能を活性化し、代謝性疾患を予防することがフランスの研究グループから報告されています。（Cell. 2006 Dec 15;127(6):1109-22.）

図：レスベラトロールは、カロリー制限や運動と同様にサーチュイン遺伝子（SIRT1）を活性化する（①）。サーチュイン1の活性化はストレス抵抗性を亢進し（②）、PGC-1αを脱アセチル化して活性化し（③）、ミトコンドリア新生を促進し（④）、ミトコンドリア機能を高める（⑤）。このような作用は、抗老化・寿命延長やがん予防の効果を発揮する。

【レスベラトロールの臨床効果は極めて限定的】

　レスベラトロールは老化予防や寿命延長に効果が期待できるように思われます。しかし実際は、人間がレスベラトロールをサプリメントで摂取しても、ほとんど有効性は期待できません。その理由は、生体利用率（バイオアベイラビリティ）が極めて低いからです。

薬物の体内利用率をバイオアベイラビリティ（bioavailability）と言います。薬を服用しても、消化管からの吸収が悪かったり、分解が早くて血中から早く消失するような場合は、バイオアベイラビリティが低いと言います。経口によるバイオアベイラビリティの低い薬は、その薬を内服しても、ほとんど効果が期待できないことになります。
レスベラトロールは小腸と肝臓で、フェースII解毒酵素によってグルクロン酸抱合や硫酸抱合による代謝を受けるので、活性型は全身循環には極めて少量しか移行しないためです。

そのため、レスベラトロールには抗酸化作用、抗炎症作用、抗老化作用、抗がん作用など様々な薬効が基礎実験で示されていましたが、臨床的効果は疑問視されていました。

リポソーム封入やナノカプセル化など、レスベラトロールの分解や代謝を阻止して生体利用率を高める方法が開発されていますが、人体でのレスベラトロールの有効性を保証できる製剤はまだ利用できる段階ではありません。

そのような状況で、バイオアベイラビリティ（生体利用率）が極めて高く、レスベラトロール以上に生理活性を有するプテロスチルベンが注目されています。

【レスベラトロールより生体利用率と臨床効果が高いプテロスチルベン】

　レスベラトロールより体内での安定性とバイオアベイラビリティの高い天然のレスベラトロール誘導体としてプテロスチルベンがあります。プテロスチルベンもレスベラトロールと同様に、植物が合成する抗菌物質（ファイトアレキシン）の一つです。

プテロスチルベン（Pterostilbene）はレスベラトロールの類縁体で、レスベラトロールの２つの水酸基（OH）がメトキシ基（CH3O-）に置換した構造です。

プテロスチルベンはレスベラトロールと同様にブドウやブルーベリーなどに含まれます。

図：プテロスチルベンはレスベラトロールの２個の水酸基（OH）がメトキシ基（CH3O-）に置換している。

レスベラトロールは腸管からの吸収が悪く、体内で急速に代謝され、半減期が非常に短いという欠点が指摘されています。
一方、プテロスチルベンは80%程度のバイオアベイラビリティを示すことが報告されています。

プテロスチルベン構造に2つのメトキシ基が存在することで、プテロスチルベンはより親油性になり、したがってより生物学的に利用可能になります。

プテロスチルベンは、グルクロン酸抱合または硫酸化に利用できる遊離ヒドロキシル基が1つしかないため、代謝的にも安定しています。 実際、ヒト肝ミクロソームで行われた酵素動態グルクロン酸抱合アッセイは、レスベラトロールがプテロスチルベンと比較してグルクロン酸抱合によってより効率的に代謝されることが示されています。

つまり、プテロスチルベンはレスベラトロールより消化管からの吸収がよく、グルクロン酸抱合や硫酸抱合による不活性化を受けにくいので、生物学的利用能が高いことを意味します。

プテロスチルベンもレスベラトロールと同様にAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）とサーチュインを活性化して、PGC-1α（Peroxisome Proliferator- activated receptor gamma coactivator-1α:ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１α）やFOXOファミリーなどの転写因子を活性化します。活性化したPGC-1αやFOXOはミトコンドリア機能を高め、細胞老化を抑制し、発がん抑制や寿命を延長する効果を発揮します。（下図）。

図：ブドウやブルーベリーに含まれるスチルベン誘導体のレスベラトロール（①）やプテロスチルベン（②）は細胞内のAMP/ATP比を上昇し（③）、AMP依存性プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化する（④）。AMPK活性化はNAD+/NADH比を高め（⑤）、サーチュイン1（SIRT1）を活性化する（⑥）。AMPKはPGC-1α（Peroxisome Proliferator- activated receptor gamma coactivator-1α:ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１α）をリン酸化し（⑦）、さらにSIRT1で脱アセチル化されて活性化する（⑧）。サーチュイン１はFOXOファミリーなどの転写因子を脱アセチル化して活性化する（⑨）。活性化したPGC-1αやFOXOはミトコンドリア機能を高め、細胞老化を抑制し、発がん抑制や寿命を延長する効果を発揮する。

スペルミジンはヒストンアセチル化酵素を阻害し、レスベラトロールはヒストン脱アセチル化酵素のサーチュイン1を活性化します。つまり、スペルミジンとレスベラトロールあるいはプテロスチルベンはヒストンや細胞質タンパク質を低アセチル化する作用があります。この作用がオートファジーの制御に関連している可能性が指摘されています。

いずれにしろ、スペルミジンとプテロスチルベンの併用は寿命を延長する効果が期待できます。

体がみるみる若返るミトコンドリア活性化術 記事まとめ